Oncogénétique Du point de vue du clinicien
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Oncogénétique Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire EPU Pau 19 mai 2011 Dr Emmanuelle BAROUK-SIMONET L’ADN est le support de l’information génétique Si l’on déroule les chromosomes cela donne 2 bandelettes d’ADN de plus 1 m chacune dans le noyau cellulaire Père 23 paires de chromosomes ADN Les gènes sont comme les mots d’un texte … … ou comme les perles d’un collier Mère H. Sobol DU Oncogénétique Les mutations Anomalies touchant les gènes, modifiant le sens du texte 7 jfd,s; a *1233 @ @ yezue # Pour qu’une maladie soit héréditaire une mutation doit être présente dès la conception C’est à dire présente au niveau des gamètes *fow H. Sobol DU Oncogénétique Le cancer est une maladie toujours génétique mais rarement héréditaire (5 à 10% des cas) Car il résulte de l’accumulation dans une cellule de mutations qui touchent des gènes contrôlant la prolifération cellulaire Dans la majorité des cas c’est « l’environnement » qui est responsable … 7 jfd,s; a *1233 @ *fow @ Mais dans le cas des formes héréditaires yezue (prédisposition génétique au cancer) # une mutation est présente dès la conception au niveau d’un ovule ou d’un spermatozoïde anomalie constitutionnelle H. Sobol DU Oncogénétique Le cancer = une maladie génétique • Accumulation d’évènements mutationnels • Phénotype cancéreux transmissible à travers la mitose • Oncogènes et anti-oncogènes • Perte de la stabilité du génome cellulaire Génétique somatique Accumulation d’évènements mutationnels Phénomène multiétapes Carcinogénèse ≠ Génétique constitutionnelle Transmission mendélienne (autosomique récessif ou dominant) Cancer héréditaire (5 à 10 %) Un modèle : le rétinoblastome familial/sporadique • Théorie de Knudson (1971) Double évènement mutationnel Sporadique : 2 mutations acquises (ou somatiques) rétinoblastome unilatéral Familial : 1 mutation germinale + 1 mutation acquise rétinoblastome bilatéral • Modèle de Commings (1973) Les deux évènements sont alléliques Oncogénétique • Discipline récente (≈ 15 ans) • Discipline mixte clinico-biologique • Objectif Identifier les situations de prédisposition héréditaire 1. Récurrence familiale même branche parentale (au moins 3 cas pour K fréquents ou 2 pour K rares) 2. Précocité 3. Tumeurs primitives multiples (ex sein/ovaire) 4. Tumeurs bilatérales • Situations Rares 5 à 10% des K Prise en charge adaptée Oncogénétique • Démarche volontaire • Courrier explicatif préalable à la cs • Recueil des informations médicales personnelles et familiales (CR histologiques et opératoires +++) • Apparentés au 1° et 2° degré (3° degré) • Long (≈ 1 heure) • Arbre généalogique Critères actuels BRCA1 + 2 • K Sein / Ovaire Score d’Eisinger Se = 55 % • 3 KS liées au 1° ou 2d degré Situation • 2 KS < 45 ans ou dont 1 KS homme • 1 KS < 30 ans - 35 ans (grade élevé) • 1 KS médullaire • 1 KS + 1KO • K primitif multiple (KS, KO) KS <30 ans KS 30-40 ans KS 40-50 ans KS 50-70 ans KS masculin K ovaire Score à 5 Poids 4 3 2 1 4 3 Eisinger, Bull Cancer 2004 ; 91 : 219-37 • K ovaire isolé < 70 ans Se 70%. En discussion < 61 ans • K sein < 35 ans : 21% de femmes mutées • En discussion : K sein isolé triple négatif < 51 ans BRCA1 • • • • 17q12 – 22 exons Gène suppresseur de tumeur Transmission autosomique dominante KS : carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade III selon SBR Récepteurs hormonaux négatifs, triple négatif (basal-like) Forte proportion de K médullaire • KO : cystadénocarcinome séreux peu différencié grade III selon Silverberg Point de départ tubaire Tumeur péritonéale primitive Pas de lien avec tumeur borderline avéré BRCA2 • • • • • • • • 13q12 – 27 exons Gène suppresseur de tumeur Transmission autosomique dominante KS : carcinome canalaire infiltrant peu différencié Grade II ou III selon SBR KS masculin KO : idem BRCA1 K pancréas (risque global faible mais + important dans certaines familles) Mélanome et BRCA2 ? Recherche première de mutation • Cas index • Consentement éclairé • Long et difficile ● Consultation de rendu de résultat Mutation délétère identifiée A confirmer obligatoirement sur un 2d prélèvement Prise en charge adaptée Proposer test génétique aux apparentés Variant de signification inconnue 3 classes Probablement délétère : étude de l’épissage, étude de coségrégation (COVAR) Indéterminé (attente de données complémentaires, étude COVAR) Probablement neutre (~ polymorphisme) Absence de mutation : défaut technique, hétérogénéité génétique si forte suspicion Analyse complémentaire : RGT BRCA2, autre gène P53 … Autre gène non encore identifié (Etude GENESIS …) Test génétique • Indication de test génétique chez les apparentés En situation asymptomatique ou symptomatique Prescription encadrée équipe pluridisciplinaire déclarée Double entretien médecin généticien / psychologue Deux prélèvements dont un différé ● Consultation de rendu de résultat Non porteur : risque identique à la population générale fréquence non négligeable des phénocopies Porteur : ▪ Comité pluridisciplinaire oncogénétique ▪ Prise en charge adaptée Mutation identifiée BRCA ● Porteur de mutation identifiée en situation de recherche première ou test génétique Comité pluridisciplinaire oncogénétique Prise en charge adaptée Consultation post analyse avec un spécialiste d’organes couplé à une consultation psychologue Suivi psychologique Patient atteint référé à l’oncologue Patient indemne : consultation de suivi Dr A Floquet en alternance avec gynécologue Mutation identifiée BRCA Prise en charge adaptée (1) • Risque K BRCA1 KS 57% et KO 40% à 70 a BRCA2 KS 49% et KO 18% à 70 (Chen et al, JCO a 2007) • Variabilité du risque intrafamilial (étude GEMO) • IRM Impact sur survie en cours d’évaluation Sensibilité augmentée (Warner et al, JAMA 2004) Améliore le pronostic du K Diminue le risque de K de l’intervalle (de 50 à 10%) (Plevritis et al, JAMA 2006) Mutation identifiée BRCA Prise en charge adaptée (2) • Chirurgie prophylactique : après concertation pluridisciplinaire + cs psy + délai de réflexion Effectifs K même sein (12 ans) K controlatéral (12 ans) Tumeurs sporadiques 105 21 % 9% Tumeurs héréditaires 22 49 % (p = 0.001) 42 % (p = 0,001) Haffty et al,The Lancet, 2002 Mastectomie prophylactique Diminue KS 90% (Rebbeck et al, JCO 2004; Domchek et al, JAMA 2010) Améliore la survie Acceptabilité difficile Annexectomie prophylactique Diminue KO 90% (Domchek et al, Lancet oncol, 2006) Diminue KS 50% (Kauff et al, JCO 2008) Ne pas méconnaître les autres syndromes de prédisposition au KS • Syndrome de Li et Fraumeni : gène TP 53 KS / Sarcomes / Tumeurs cérébrales / Leucémies / Corticosurrénalomes / K poumon … • Prédisposition héréditaire au K estomac et KS (CLI) : gène CDH1 • Prédisposition syndromique avec évolution tumorale +/systématique Maladie de Cowden : gène PTEN Maladie de Peutz-Jeughers : gène STK11 • Prédisposition aux K endomètre et KO : maladie de Lynch ou syndrome HNPCC : gènes MMR (carcinome endométrioïde) Conclusion et perspectives • Diffusion des recommandations meilleur accessibilité aux tests génétiques • Prise en charge adaptée et pluridisciplinaire • Améliore le pronostic au mieux la survie • Emergence de thérapies ciblées en cas de mutations BRCA • Merci de votre attention • L’équipe d’oncogénétique de l’Institut Bergonié Dr Michel LONGY Dr Nicolas SEVENET Dr Virginie BUBIEN Françoise BONNET Eglantine JOLLY Florence GUTH Elisabeth GARBAY Delfine LAFON Bernadette GASTALDELLO Christophe BEPOLDIN Gaëlle GENESTE
