L’ Traitement adjuvant des cancers du pancréas et facteurs prédictifs

DOSSIER THÉMATIQUE
XXIe Journée scientifique
FFCD-PRODIGE
Traitement adjuvant
des cancers du pancréas
et facteurs prédictifs
de réponse à la gemcitabine
Adjuvant treatment for pancreatic adenocarcinoma
and factors predicting response to gemcitabine
L. Dahan*, J.F. Seitz*
L’
adénocarcinome du pancréas est la cinquième
cause de décès par cancer dans le monde,
et l’on recensait en France, en 2002,
5 300 nouveaux cas. L’exérèse chirurgicale est le
seul traitement permettant d’espérer une survie
prolongée. Néanmoins, les résultats de la chirurgie
sont décevants, et 80 % des patients traités par
chirurgie seule décéderont d’une récidive locorégionale ou métastatique. Un petit nombre d’essais
randomisés ont essayé de préciser la place d’un
traitement adjuvant par radiochimiothérapie ou
chimiothérapie.
* Assistance publique, hôpitaux
de Marseille, hôpital de la Timone,
université de la Méditerranée,
Marseille.
La radiochimiothérapie
adjuvante
Les recommandations ont été établies sur la base
de trois essais randomisés (tableau I). L’essai du
Tableau I. Essais randomisés de phase III évaluant la radiochimiothérapie adjuvante.
n
Survie médiane (mois)
p
GITSG (1)
RT-CT puis 5-FU (1 an)
Observation
22
21
20
11
0,035
EORTC (2)
RT-CT
Observation
60
54
17,1
12,6
0,09
ESPAC-1 (3)
RT-CT
Pas de RT-CT
145
144
15,9
17,9
0,05
248 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 4 - avril 2010
GITSG portant sur un petit effectif de 43 patients
comparait la chirurgie seule à une chirurgie suivie
d’une radiochimiothérapie postopératoire (1). Le
traitement adjuvant comportait une radiothérapie
en split-course (deux séries de 20 Gy en 10 fractions
à 2 semaines d’intervalle) associée à une chimiothérapie par 5-fluorouracile (5-FU) bolus (500 mg/m2)
de J1 à J3 suivie d’une chimiothérapie hebdomadaire par 5-FU bolus pendant 1 an. Les résultats
montraient une amélioration significative de la
survie sans rechute (SSR) [11 mois versus 9 mois,
p = 0,01] et de la survie globale (SG) [20 mois versus
11 mois, p = 0,03] en faveur du traitement adjuvant
postopératoire. Ce consensus nord-américain n’a
pas été adopté en Europe, conforté par les résultats
négatifs des études ultérieures. En effet, la phase III
randomisée de l’EORTC – portant sur 218 patients,
dont la moitié d’entre eux étaient atteints d’un
adénocarcinome de la tête et l’autre moitié, d’un
ampullome dégénéré, et comparant la chirurgie seule
à une chirurgie suivie d’une radiochimiothérapie
(40 Gy en split-course associé à du 5-FU continu
aux semaines 1 et 4) – n’a pas mis en évidence de
différence en termes de SG (2). Sur l’ensemble des
patients randomisés, la survie à 5 ans était de 22 %
dans le bras chirurgie seule contre 28 % dans le bras
traitement adjuvant (p = 0,2). Dans le sous-groupe
des 114 patients atteints d’adénocarcinome de la
tête, il existait une tendance en faveur du traitement postopératoire avec une survie à 5 ans de 20 %
contre 10 % (p = 0,09) sans atteindre la significati-
Résumé
La chirurgie est le seul traitement curatif des adénocarcinomes pancréatiques, mais seuls 20 % des patients
peuvent en bénéficier et la plupart rechutent. L’évaluation des traitements adjuvants ces dernières années
a permis d’établir des recommandations en Europe. La radiochimiothérapie n’a pas montré de bénéfice
en termes de survie dans deux des trois essais randomisés disponibles, et une méta-analyse a confirmé ce
résultat. Depuis 2004, la chimiothérapie adjuvante est recommandée chez tous les patients opérés, quel
que soit le statut ganglionnaire, et deux options sont possibles : le 5-FU ou la gemcitabine. De nombreuses
équipes essaient de mettre en évidence des facteurs prédictifs d’efficacité de la gemcitabine, molécule clé
dans la prise en charge des patients métastatiques.
vité, peut-être en raison d’un manque de puissance
de l’étude. Les résultats définitifs de l’essai ESPAC-1
sont venus conforter ces données avec un abandon
définitif en Europe de la radiochimiothérapie postopératoire (3). Cet essai a analysé 289 patients avec
une méthodologie un peu complexe en plan factoriel
2 × 2, et a comparé chez des patients opérés pour un
adénocarcinome du pancréas en résection macroscopiquement complète une radiochimiothérapie
postopératoire (seule ou suivie d’une chimiothérapie par 5-FU-acide folinique) à une absence de
radiochimiothérapie (observation ou chimiothérapie). Les résultats retrouvaient une survie à 5 ans
significativement moins bonne (p = 0,05) chez les
patients ayant reçu une radiochimiothérapie postopératoire (10 %) par rapport à ceux n’en ayant pas
reçu (20 %). Une méta-analyse regroupant ces trois
essais de phase III randomisés a confirmé l’absence
de bénéfice à la réalisation d’un traitement adjuvant
par radiochimiothérapie (4).
Enfin, un essai randomisé intergroupe (RTOG 9704)
portant sur 538 cancers du pancréas réséqués R0 ou
R1, a comparé une radiochimiothérapie à base de
5-FU précédée et suivie d’une chimiothérapie par
5-FU dans le premier bras ou précédée et suivie d’une
chimiothérapie par gemcitabine dans le second bras.
Cette phase III a montré une tendance en faveur de
la gemcitabine en termes de SG dans le sous-groupe
des tumeurs de la tête du pancréas (médiane de SG
de 20,4 mois versus 16,9, p = 0,09) [5].
La chimiothérapie adjuvante
Deux essais randomisés de phase III ont démontré un
bénéfice de la chimiothérapie adjuvante en termes
de SG (tableau II).
L’essai ESPAC-1, qui a comparé chez des patients
opérés d’un adénocarcinome du pancréas en résection macroscopiquement complète une chimiothérapie postopératoire par 5-FU-acide folinique
(schéma en bolus de la Mayo Clinic) pendant 6 mois
(chimiothérapie seule ou radiochimiothérapie suivie
d’une chimiothérapie) à une absence de chimiothérapie (observation ou radiochimiothérapie), montrait
une amélioration significative de la survie à 5 ans
chez les patients ayant reçu une chimiothérapie
postopératoire par rapport à ceux n’ayant pas reçu
ce traitement (21 % versus 8 %, p = 0,009) [3].
La méta-analyse de Stocken et al. a montré une
diminution du risque relatif de décès de 25 % avec
la chimiothérapie, avec une médiane de survie
de 19 mois contre 13 mois sans chimiothérapie
(p = 0,001) [4].
La gemcitabine, qui est actuellement le standard de
première ligne pour les adénocarcinomes pancréatiques métastatiques, a été évaluée en adjuvant dans
une phase III randomisée (CONKO 001) comparant la gemcitabine (1 000 mg/m2, 3 semaines sur 4
pendant 6 mois) à un bras observation chez près de
370 patients (6). Les résultats actualisés présentés
à l’ASCO en 2008 montrent une amélioration
significative de la SSR à 5 ans de 16 % dans le bras
gemcitabine contre 6,5 % dans le bras observation
(p < 0,001), et de la survie globale à 5 ans de 21 %
dans le bras gemcitabine contre 9 % dans le bras
observation (p = 0,005) [7].
Enfin, l’essai ESPAC-3 a comparé en adjuvant sur
plus de 1 000 patients atteints d’un cancer du
pancréas réséqué, le 5-FU-acide folinique en bolus
à la gemcitabine (8). Cet essai, qui n’était pas un
essai d’équivalence, a permis néanmoins de ne pas
mettre en évidence de différence entre les deux bras
de traitement ni en termes de survie sans progression
(SSP) [14,1 mois dans le bras 5-FU contre 14,3 mois
dans le bras gemcitabine, p = 0,95] ni en termes de
SG (23 mois dans le bras 5-FU contre 23,6 mois
dans le bras gemcitabine, p = 0,94). Les profils de
tolérance étaient différents, avec plus de mucites
et de diarrhées dans le bras 5-FU-acide folinique en
bolus, et plus de thrombopénie avec la gemcitabine.
Mots-clés
Cancer du pancréas
Chimiothérapie
Radiochimiothérapie
Traitement adjuvant
Gemcitabine
Highlights
An efficient carcinologic
surgery will not be possible for
80% of patients with pancreatic adenocarcinoma. After
surgical resection we observe
a high rate of locoregional or
metastatic relapses. Numerous
adjuvant therapeutic trials have
been conducted to establish
recommandations in Europe.
Chemoradiotherapy doesn’t
improve survival in two out of
three randomized trials and in
a meta-analysis. Since 2004,
adjuvant chemotherapy either
with 5FU or with gemcitabine,
has been the reference treatment for patients with resected
pancreatic adenocarcinoma
with or without lymph node
involvment. Gemcitabine is
the standard for metastatic
patients and new predictive
factors for efficacity are under
evaluation.
Keywords
Pancreatic cancer
Chemotherapy
Chemoradiotherapy
Adjuvant treatment
Gemcitabine
Tableau II. Essais randomisés de phase III évaluant la chimiothérapie adjuvante.
n
Survie médiane (mois)
p
ESPAC-1 (3)
CT (5-FU-AF*)
Pas de CT
147
142
20,1
15,5
0,009
CONKO 001 (6, 7)
CT (gemcitabine)
Observation
179
175
22,8
20,2
0,005
ESPAC-3 (8)
5-FU-AF*
Gemcitabine
551
537
23
23,6
0,94
* schéma FU-FOL Mayo Clinic
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 4 - avril 2010 | 249
DOSSIER THÉMATIQUE
XXIe Journée scientifique
FFCD-PRODIGE
Traitement adjuvant des cancers du pancréas
et facteurs prédictifs de réponse à la gemcitabine
Facteurs prédictifs de réponse
à la gemcitabine
La pénétration de la gemcitabine dans la cellule
est sous le contrôle de trois principaux transporteurs membranaires : hENT1 (human Equilibrative
Nucleoside Transporter 1), hCNT1 et hCNT3 (human
Concentrative Nucleoside Transporter 1 et 3). Deux
principaux travaux rétrospectifs ont montré l’impact de l’expression en immunohistochimie de
hENT1 et hCNT3 sur l’efficacité de la gemcitabine
(9, 10). Le premier travail est fondé sur un tissue
micro-array portant sur 229 des 538 tumeurs des
patients inclus dans l’essai prospectif RTOG 9704
(107 dans le bras gemcitabine et 91 dans le bras
5-FU) [9]. Les auteurs ont montré une SSR significativement meilleure chez les patients traités
par gemcitabine et exprimant hENT1 sur le plan
tumoral (expression élevée ou faible) par rapport
aux patients ne l’exprimant pas (HR = 0,57, IC 95
[0,32-1, 0] ; p = 0,05). Cette différence n’est pas
retrouvée dans le groupe traité par 5-FU. Le second
travail est une analyse rétrospective de 45 tumeurs
de patients opérés d’un adénocarcinome de la tête
du pancréas et traités par gemcitabine/radiothérapie en postopératoire (10). Les auteurs retrouvent
une amélioration significative de la SSR et de la
SG chez les patients ayant une expression élevée
d’hENT1 comparativement aux patients ayant une
expression faible (respectivement 46 mois contre
8 mois, et 13 mois contre une médiane de survie
non atteinte, p = 0,0001). Ce travail a également
montré une amélioration significative de la SSR
et de la SG chez les patients ayant une expression
élevée d’hCNT3 comparativement aux patients
ayant une expression faible (respectivement 23 mois
contre 8 mois, et 12 mois contre une médiane de
survie non atteinte, p = 0,02).
La gemcitabine est catabolisée dans la cellule par une
enzyme, la cytidine désaminase (CDA), dont l’activité
enzymatique peut varier avec des patients déficitaires
(qui accumulent la gemcitabine) et des patients
extensifs (qui éliminent trop vite la molécule). Une
étude rétrospective portant sur 130 patients traités
par gemcitabine (64 par monothérapie et 66 par
traitements combinés) a permis de montrer que le
déficit en CDA était corrélé à une surtoxicité sévère
(grade 3-4) précoce (activité CDA à 3,9 U/mg en
absence de toxicité contre 1 U/mg en cas de toxicité, p < 0,001) [11]. L’analyse du sous-groupe des
patients traités pour un adénocarcinome pancréatique métastatique montre que le phénotype extensif
est corrélé à une moins bonne réponse (75 % de
progression dans le groupe extensif contre 15 % chez
les patients non extensifs) [12]. Une étude nationale
(FFCD-PRODIGE) est en cours de lancement chez les
patients recevant une chimiothérapie adjuvante par
la gemcitabine pour valider de façon prospective et
multicentrique l’impact de l’activité CDA sur la toxicité sévère précoce et l’efficacité de la gemcitabine.
Conclusion
La chimiothérapie adjuvante est un standard après
résection chirurgicale d’un adénocarcinome pancréatique. Selon le thésaurus national de cancérologie
digestive (13), deux options sont possibles : l’association 5-FU-acide folinique et la gemcitabine
pendant 6 mois. En France, le schéma LV5FU2 est
généralement préféré au FU-FOL Mayo Clinic pour
réduire la toxicité.
■
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