MISE AU POINT Rôle du complément dans la pathogénie de l’arthrose The role of complement in the pathogenesis of osteoarthritis L. Punzi*, A. Scanu* L’ arthrose est une maladie articulaire dans laquelle le cartilage constitue typiquement le tissu cible principal. Toutefois, un nombre croissant d’études ont démontré, au cours de ces dernières années, que, dans la pathogénie de l’arthrose, un rôle important est joué également par l’os sous-chondral et par la membrane synoviale, tous les 2 capables de produire des substances proinflammatoires (1). Arthrose et inflammation * Service de rhumatologie, université de Padoue, Italie. L’arthrose était traditionnellement classée comme une arthropathie non inflammatoire, et l’utilisation fréquente des liquides et des tissus synoviaux arthrosiques comme contrôles dans les études sur la polyarthrite rhumatoïde a probablement renforcé ce point de vue. Toutefois, la démonstration de mieux en mieux établie de la présence d’une synovite chez un pourcentage significatif de patients souffrant d’arthrose primaire (1, 2) et la grande quantité de protéines plasmatiques et de cytokines retrouvée dans les liquides et les tissus synoviaux arthrosiques de ces patients par rapport aux sujets normaux (1, 3) ont contribué à ce que l’implication de l’inflammation des articulations soit considérée comme un phénomène non occasionnel dans la pathogénie de l’arthrose. En particulier, beaucoup d’études soutiennent que l’inflammation de la membrane synoviale constitue la caractéristique principale des premiers stades de la maladie et que plusieurs facteurs solubles comme les cytokines et les chimiokines libérées par la membrane synoviale 14 | La Lettre du Rhumatologue • No 395 - octobre 2013 enflammée sont associés à une augmentation des symptômes de l’arthrose (1, 2). En effet, une inflammation synoviale est souvent présente chez beaucoup de sujets ayant une atteinte radiographique minimale, et une augmentation de l’infiltration de cellules mononucléées ainsi qu’une surexpression de médiateurs inflammatoires ont été observées au début de la maladie par rapport aux stades avancés (4). Les macrophages sont parmi les cellules les plus abondantes dans les infiltrats cellulaires de la membrane synoviale enflammée dans l’arthrose, et les cytokines dérivées des macrophages, comme l’IL-1β et le TNF, sont parmi les facteurs principaux de la dégradation du cartilage dans l’arthrose. En outre, différentes études ont démontré que d’autres cellules de l’articulation, tels les synoviocytes et les chondrocytes, peuvent aussi y contribuer directement (5), et que certaines chimiokines, comme l’IL-8, et d’autres médiateurs de l’inflammation, tels que les métalloprotéinases (MMP) 1 et 3, ainsi que les adipokines et les prostaglandines, peuvent induire le catabolisme du cartilage et favoriser la progression de l’arthrose (1, 6). Bien que différents processus mécaniques et biochimiques aient été identifiés comme des facteurs prédisposant à l’apparition de l’arthrose, les mécanismes par lesquels l’inflammation synoviale est induite restent encore peu connus. L’activation des voies de signalisation de l’immunité innée semble conduire à la production de ces médiateurs inflammatoires solubles par les différents types de cellules impliquées et à l’induction de la réponse inflammatoire. Points forts »» Des études récentes démontrent que l’inflammation articulaire joue un rôle important dans l’arthrose, agissant aussi bien sur le déclenchement que sur les symptômes et la progression de la maladie. »» La réponse inflammatoire dans l’arthrose semble être induite par l’activation de la voie de signalisation de l’immunité innée. »» L’activation du système du complément joue un rôle clé dans la pathogénie de l’arthrose. »» Une augmentation de l’expression et de l’activation du complément a été observée dans le liquide synovial et dans les membranes synoviales de patients atteints d’arthrose par rapport aux sujets témoins normaux. Rôle de l’immunité innée dans l’arthrose Il semble actuellement acquis que le système immunitaire inné joue un rôle essentiel non seulement dans la défense de l’hôte contre les agents infectieux, mais aussi dans la surveillance et la modulation de multiples formes de lésions tissulaires et de réparation. Il implique la reconnaissance de motifs moléculaires distincts associés aux pathogènes (Pathogen-Associated Molecular Patterns [PAMP]) et de motifs moléculaires associés aux dégâts (Damage-Associated Molecular Patterns [DAMP]) par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (Pattern Recognition Receptors [PRR]). De façon schématique, nous pouvons considérer que les cellules du système inné sont organisées pour reconnaître non seulement les dangers extracellulaires, à travers les PAMP, mais aussi la souffrance cellulaire ou intracellulaire, à travers les DAMP. Quand une cellule souffre pour une raison quelconque, aussi bien à la surface qu’à l’intérieur, des senseurs s’activent pour signaler cette souffrance. Une des familles de PRR très bien caractérisée est celle des récepteurs de type Toll (Toll-Like Receptor [TLR]) : ce sont des glycoprotéines transmembranaires de type I qui utilisent les voies de signalisation dépendantes de MyD88 pour activer des facteurs de transcription avec ­NF-­κB en conduisant à la production de médiateurs pro-inflammatoires. Plusieurs membres de la famille TLR, en particulier le TLR2 et le TLR4, ont été détectés dans les macrophages synoviaux (1) et les chondrocytes (7) de patients atteints d’arthrose. Les produits moléculaires endogènes dérivés du stress cellulaire et de la destruction de la matrice extracellulaire (MEC) peuvent fonctionner comme DAMP pour activer les TLR. En effet, les concentrations de certains DAMP sont augmentées dans le liquide ou le tissu synovial en cas de lésions articulaires de l’arthrose. Il s’agit notamment de certaines protéines plasmatiques (2), d’alarmines comme le HMGB1 (High-Mobility Group Box 1) ou la famille de protéines S100 (8, 9) ainsi que de composants de la MEC altérés et dégradés comme l’acide ­hyaluronique de bas poids moléculaire et la ténascine C (8, 10). De plus, les cristaux de pyrophosphate de calcium et de phosphate basique de calcium, qui sont souvent observés dans le liquide ou le tissu synovial arthrosique, pourraient aussi jouer un rôle dans la progression de la maladie. Plusieurs études ont montré que ces cristaux sont capables de favoriser l’inflammation en interagissant avec différents composants du système de l’immunité innée. Les TLR, les récepteurs de type NOD (NLR) et surtout l’inflammasome NLRP3 semblent être les éléments principalement impliqués dans ce type d’inflammation (11, 12). La surrégulation du RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-products) et de la forme soluble du CD14 a également été associée à des événements pathologiques dans l’arthrose (13, 14). Plus important encore, il a été démontré que l’acti­ vation du système du complément représente un autre mécanisme immunitaire inné par lequel l’inflam­mation et les lésions du cartilage peuvent se propager dans l’arthrose. Rôle du complément dans l’arthrose Mots-clés Arthrose Immunité innée Complément Highlights »»Many recent studies show the involvement of joint inflammation in the symptoms and progression of osteoarthritis. »»The inflammatory response in osteoarthritis seems to be induced by activation of signaling pathway of innate immunity. »»Activation of the complement system plays a key role in the pathogenesis of osteoarthritis. »»Increased complement expression and activation was observed in synovial fluid and synovial membranes of patients with osteoarthritis compared to normal controls. Keywords Osteoarthritis Innate immunity Complement Le système du complément est composé de plus de 30 protéines plasmatiques et membranaires qui s’activent les unes les autres en séquence et qui jouent un rôle clé dans l’identification des particules et des macromolécules “étrangères”, favorisant ainsi leur élimination (figure, p. 16). Le complément est aussi impliqué dans l’élimination des composants de l’hôte endommagés. Il peut être activé par 3 voies : la voie classique, la voie alterne et celle des lectines. Ces 3 voies aboutissent à l’activation de la protéine C3 puis à la formation du complexe d’attaque membranaire (Membrane Attack Complex [MAC]). Une activation excessive ou incorrecte du complé­ ment a été associée à certaines maladies dégénératives, dont la maladie d’Alzheimer et la dégénérescence maculaire liée à l’âge (15). L’activation du complément figure aussi parmi les facteurs de l’immunité innée responsables de certaines arthropathies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde (16). La Lettre du Rhumatologue • No 395 - octobre 2013 | 15 MISE AU POINT Rôle du complément dans la pathogénie de l’arthrose Le dépôt des fractions du complément a été observé dans le tissu synovial de patients présentant une dégradation du cartilage (17), et une augmentation du niveau de nombreux composants du complément a été observée dans les liquides synoviaux des patients arthrosiques comparativement à ceux des sujets sains (2). De plus, il a été démontré que les composants moléculaires de la MEC, comme la Voie classique Voie des lectines C1q, r, s Carbohydrates sur la paroi cellulaire microbienne Voie alterne Microbes C4 Complexes Ag-Ac Activateurs non immunitaires protéine de matrice oligomère de cartilage (Cartilage Oligomeric Matrix Protein [COMP]) et la fibromoduline, qui sont en concentrations plus élevées dans les liquides articulaires arthrosiques, sont capables d’activer la cascade du complément (18, 19). Récemment, par des analyses protéomiques et transcriptomiques du liquide synovial et des membranes de patients souffrant d’arthrose, C1qrs C4a C4b C1-INH C4bp C4b2 C3 MBL/ficoline + MASP-1, MASP-2 C4a Facteur D Facteur I B C2 C3bBb C3a Facteur I C5 C5a Properdine DAF CR1 MCP Facteur I C3b C4b2a3b C3b C3 C3a DAF CR1 MCP Facteur I C3a Facteur H Ba C2b C4b2a Particules C3bBb3b C5a C5b C6 C7 C8 C9 CD59 Protéine S Clustérine C5b-9 MAC Les flèches rouges indiquent les activateurs du complément, les flèches bleues, ses inhibiteurs. c : anticorps ; Ag : antigène ; C : composant du complément ; C1-INH : inhibiteur du C1 (C1 inhibitor) ; C4bp : C4-binding protein ; DAF : DecayA Accelerating Factor ; MASP : MBL-Associated Serine Proteinase ; MBL : Mannose-Binding Lectin ; MCP : membrane cofacteur ; Properdine : protéine P ; MAC : complexe d’attaque membranaire (Membrane Attack Complex). Figure. Activation et régulation du système du complément. L’activation du complément est déclenchée par l’une des 3 voies (voie classique, voie des lectines et voie alterne) selon la nature de la molécule étrangère. La voie classique est activée par l’interaction de C1q avec les complexes immuns antigènes-anticorps, mais aussi après l’interaction de C1q avec des molécules non immunes. La voie des lectines partage plusieurs molécules avec la voie classique et est activée par la liaison du MBL aux glucides exprimés sur les agents pathogènes. L’activation de la voie alterne se produit quand les composants de surface cellulaire microbienne coupent de petites quantités de C3. Les 3 voies d’activation convergent vers une voie commune finale quand la C3 convertase coupe C3 en C3a et C3b. Cela se termine par la formation du complexe d’attaque membranaire (MAC = C5b-9), le composant cytotoxique du système du complément. Le MAC provoque la lyse des cellules étrangères. Le système est régulé par des protéines telles que C1-INH, C4bp, le facteur I, le facteur H, la properdine, DAF, CR1, MCP, CD59, la protéine S et la clustérine. 16 | La Lettre du Rhumatologue • No 395 - octobre 2013 MISE AU POINT Q. Wang et al. ont démontré que l’expression et l’activation du complément sont anormalement élevées dans les articulations arthrosiques (20). En particulier, les protéines C3a et C5b-9 étaient surexprimées dans le liquide synovial de patients atteints d’arthrose primitive et, dans la membrane synoviale arthrosique, comparativement aux donneurs sains, les niveaux des transcrits des effecteurs du complément étaient plus élevés tandis que les niveaux des inhibiteurs étaient plus faibles. En outre, l’absence de la protéine C5 ou de la C6, ou l’administration des agents pharmacologiques inhibiteurs du complément, protégeait les souris du développement de l’arthrose à la suite d’une méniscectomie médiale. Inversement, l’absence de la protéine CD59, l’inhibiteur du MAC, provoquait une arthrose plus sévère dans le même modèle animal et facilitait une arthrose spontanée chez la souris vieillissante (20). Identification de nouveaux biomarqueurs prédictifs et diagnostiques L’arthrose est cliniquement silencieuse chez la plupart des patients au cours de ses premières étapes, de sorte qu’une vaste dégradation du cartilage existe déjà au moment du diagnostic. Puisque les tests de diagnostic existant actuellement sont limités, l’identification de nouveaux marqueurs biologiques spécifiques pourrait être très importante pour faciliter le diagnostic précoce de la destruction articulaire et améliorer le pronostic et l’évaluation de la progression de la maladie. Les récentes études sur le rôle du complément dans l’arthrose l’identifient comme l’un des candidats les plus intéressants. En outre, l’identification de ces nouveaux marqueurs pourrait contribuer au développement de nouvelles approches de traitement de l’arthrose. ■ L es auteurs déclarent avoir des liens d’intérêts avec Fidia farmaceutici, Abbott et Menarini. Références bibliographiques 1. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease (osteoarthritis is not osteoarthrosis!). Osteoarthritis Cartilage 2013;21 :16-21. 2. Scanzello CR, Goldring SR. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone 2012;51:249-57. 3. Sohn DH, Sokolove J, Sharpe O et al. Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor 4. Arthritis Res Ther 2012;14:R7. 4. Benito MJ, Veale DJ, Fitzgerald O, Van den Berg WB, Bresnihan B. Synovial tissue inflammation in early and late osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1263-7. 5. Steenvoorden MM, Bank RA, Ronday HK, Toes RE, Huizinga TW, DeGroot J. Fibroblast-like synoviocyte-chondrocyte interaction in cartilage degradation. Clin Exp Rheumatol 2007;25:239-45. 6. Scanzello CR, Umoh E, Pessler F et al. Local cytokine profiles in knee osteoarthritis: elevated synovial fluid interleukin-15 differentiates early from end-stage disease. Osteoarthritis Cartilage 2009;17:1040-8. 7. Kim HA, Cho ML, Choi HY et al. The catabolic pathway mediated by Toll-like receptors in human osteoarthritic chondrocytes. Arthritis Rheum 2006;54:2152-63. 8. Liu-Bryan R, Terkeltaub R. Chondrocyte innate immune myeloid differentiation factor 88-dependent signaling drives procatabolic effects of the endogenous Toll-like receptor 2/ Toll-like receptor 4 ligands low molecular weight hyaluronan and high mobility group box chromosomal protein 1 in mice. Arthritis Rheum 2010;62:2004-12. 9. Van Lent PL, Blom AB, Schelbergen RF et al. Active involvement of alarmins S100A8 and S100A9 in the regulation of synovial activation and joint destruction during mouse and human osteoarthritis. Arthritis Rheum 2012;64:1466-76. 10. Midwood K, Sacre S, Piccinini AM et al. Tenascin-C is an endogenous activator of Toll-like receptor 4 that is essential for maintaining inflammation in arthritic joint disease. Nat Med 2009;15:774-80. 11. Liu-Bryan R, Pritzker K, Firestein GS, Terkeltaub R. TLR2 signaling in chondrocytes drives calcium pyrophosphate dihydrate and monosodium urate crystal-induced nitric oxide generation. J Immunol 2005;174:5016-23. 12. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006;440:237-41. 13. Loeser RF, Yammani RR, Carlson CS et al. Articular chondrocytes express the receptor for advanced glycation end products: Potential role in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2005;52:2376-85. 14. Nair A, Kanda V, Bush-Joseph C et al. Synovial fluid from patients with early osteoarthritis modulates fibroblast- like synoviocyte responses to toll-like receptor 4 and tolllike receptor 2 ligands via soluble CD14. Arthritis Rheum 2012;64:2268-77. 15. Carroll MV, Sim RB. Complement in health and disease. Adv Drug Deliv Rev 2011;63:965-75. 16. Ballanti E, Perricone C, di Muzio G et al. Role of the complement system in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis: relationship with anti-TNF inhibitors. Autoimmun Rev 2011;10:617-23. 17. Konttinen YT, Ceponis A, Meri S et al. Complement in acute and chronic arthritides: assessment of C3c, C9, and protectin (CD59) in synovial membrane. Ann Rheum Dis 1996;55:888-94. 18. Happonen KE, Saxne T, Aspberg A, Mörgelin M, ­Heinegård D, Blom AM. Regulation of complement by cartilage oligomeric matrix protein allows for a novel molecular diagnostic principle in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2010;62:3574-83. 19. Sjöberg A, Onnerfjord P, Mörgelin M, Heinegård D, Blom AM. The extracellular matrix and inflammation: fibromodulin activates the classical pathway of complement by directly binding C1q. J Biol Chem 2005;280:32301-8. 20. Wang Q, Rozelle AL, Lepus CM et al. Identification of a central role for complement in osteoarthritis. Nat Med 2011;17:1674-9. RECTIFICATIF Nous attirons votre attention sur le fait que les informations concernant le tocilizumab étaient incomplètes dans le tableau II (p. 36) de l’article “Les traitements de l’arthrite juvénile idiopathique” publié dans La Lettre du Rhumatologue de septembre 2013. Il fallait lire : Tocilizumab (enfant ≥ 2 ans) AJI systémique AJI polyarticulaire 8 mg/kg toutes les 2 semaines si poids ≥ 30 kg 8 mg/kg toutes les 4 semaines si poids ≥ 30 kg 12 mg/kg toutes les 2 semaines si poids < 30 kg 10 mg/kg toutes les 4 semaines si poids < 30 kg L’auteure, que nous avons avertie, précise que le tocilizumab a obtenu l’AMM européenne dans l’indication AJI polyarticulaire en juin 2013. La Lettre du Rhumatologue • No 395 - octobre 2013 | 17