DOSSIER Cancer du sein : peut-on influer sur son destin ? Hormonothérapie adjuvante des cancers du sein Adjuvant endocrine treatment for breast cancer Marc Espié*, Anne-Sophie Hamy* P endant longtemps, le tamoxifène a été la molécule de référence en matière d’hormonothérapie. Utilisé initialement à des doses de 20 à 40 mg pendant une durée variable de 1 à 2 ans, il a été démontré qu’une durée plus longue, de 4 à 5 ans, était plus efficace. Les méta-analyses de l’EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) [1] ont pu mettre en évidence que, pour 5 ans de traitement, le tamoxifène réduisait la mortalité de 10,9 % à 10 ans pour les patientes dont la tumeur s’accompagnait d’un envahissement ganglionnaire et de 5,6 % en l’absence d’envahissement. Depuis le début des années 2000, le choix du traitement hormonal a été modifié chez la femme ménopausée grâce à la mise en évidence de l’efficacité des inhibiteurs de l’aromatase (IA), initialement en situation métastatique, plus actifs que le tamoxifène (2, 3), puis en situation adjuvante. Différentes modalités d’hormonothérapie Indication L’indication de l’hormonothérapie ne se conçoit qu’en cas de présence de tumeur hormonosensible, définie par la positivité des récepteurs aux estrogènes (RE) et/ou à la progestérone (RP). Elle est ensuite indiquée en fonction de différents facteurs prédictifs/ pronostiques (taille, degré d’hormonosensibilité). En situation adjuvante, seules 4 molécules possèdent l’autorisation de mise sur le marché (AMM) [tamoxifène et 3 IA]. Nous aborderons également la suppression ovarienne et ses modalités. Tamoxifène * Centre des maladies du sein, hôpital Saint-Louis, Paris. Le tamoxifène (Tamoxifène®, Tamofène®, Nolvadex®) appartient à la famille des SERM (Selec- 18 | La Lettre du Gynécologue • n° 376 - novembre 2012 tive Estrogen Receptor Modulator). Il possède une activité à la fois agoniste et antagoniste estrogénique en fonction du tissu cible. Au niveau mammaire, il exerce un effet protecteur. Au niveau osseux, son action estrogen like est responsable d’un effet favorable sur la densité minérale osseuse (DMO), tandis qu’au niveau hépatique et urogénital, cette action se traduit par une augmentation à la fois du risque thromboembolique, du risque d’hyperplasie endométriale et de cancers de l’endomètre. Les patientes sous tamoxifène se plaignent pour l’essentiel de bouffées vasomotrices, de sueurs nocturnes et parfois d’un état dépressif ainsi que de leucorrhées. Les contre-indications au traitement sont les antécédents de thromboembolie ou les thrombophilies, ainsi que les affections hépatiques graves non contrôlées ou les saignements inexpliqués. Une surveillance gynécologique régulière est préconisée sous tamoxifène (examen clinique, frottis cervicovaginal). Un prélèvement à visée histologique doit être réalisé au moindre signe d’appel. La prescription d’une échographie pelvienne n’est pas systématique, sauf à l’initiation du traitement. Inhibiteurs de l’aromatase Deux types d'IA sont définis, en fonction de leur structure et de leur mode d'action : les inhibiteurs stéroïdiens (type I) [exémestane (Aromasine®)] et non stéroïdiens (type II) [anastrozole (Arimidex®) et létrozole (Fémara®)]. Leur mode d'action commun est l'inhibition de la conversion des androgènes en estrogènes. Chez la femme ménopausée, les androgènes sont produits pour l’essentiel par les surrénales, et convertis en estrogènes dans les tissus musculaires, adipeux et au sein de la tumeur ellemême. Les principaux effets indésirables sont les arthralgies et les troubles ostéo-articulaires. On note également davantage de sécheresse vaginale, de dyspareunie et de diminution de la libido sous IA Points forts Mots-clés »» Le traitement hormonal adjuvant de la femme non ménopausée reste le tamoxifène pendant 5 ans. »» Le traitement hormonal adjuvant chez la femme ménopausée comportera un inhibiteur de l’aromatase administré d’emblée pendant 5 ans ou en séquentiel pendant 2 ou 3 ans après tamoxifène pour une durée totale de 5 ans. En cas d’envahissement ganglionnaire, on peut proposer après 5 ans de tamoxifène de prolonger le traitement par 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase. Cancer du sein Tamoxifène Inhibiteurs de l’aromatase Récepteurs hormonaux que sous tamoxifène. Sur le plan osseux, une diminution de la DMO, une augmentation du taux de fractures osseuses et des marqueurs de résorption osseuse ont été observés dans le groupe traité par IA en comparaison avec le groupe traité par tamoxifène. Il est actuellement conseillé d’effectuer une ostéodensitométrie de référence à l’initiation du traitement et de la renouveler 18 à 24 mois après afin d’apprécier d’éventuelles modifications et de commencer des traitements adaptés généralement à base de diphosphonates. Au niveau du profil lipidique, une augmentation du cholestérol total et une diminution du HDL-cholestérol ont été rapportées. Suppression ovarienne Elle peut être chirurgicale (ovariectomie sous cœlioscopie), effectuée par radiothérapie (10 à 20 Gy en 4 à 6 fractions), ou encore médicale avec injection d’analogues du LH-RH (goséréline [Zoladex®]), triptoréline [Décapeptyl®]). Ces derniers traitements se lient aux récepteurs hypothalomiques du LH-RH, avec une affinité supérieure aux molécules endogènes. Leur administration continue va entraîner une absence de down regulation des récepteurs LH-RH entraînant une suppression des sécrétions gonadotropes et l’arrêt de la production des stéroïdes ovariens. En raison de la puissance de leur effet antigonadotrope, les effets indésirables de ces traitements sont majeurs. Ils entraînent fréquemment des troubles climatériques (diminution de la libido, sécheresse vaginale, asthénie, dépression), ainsi qu’une ostéoporose et une hypercholestérolémie. Ces médicaments sont parfois utilisés, mais il paraît opportun de souligner qu’aucun agoniste du LH-RH ne bénéficie de l’AMM en situation adjuvante, ce qui est d’ailleurs clairement stipulé sur la monographie du Zoladex®. Hormonothérapie adjuvante de la femme ménopausée De nombreux essais ont comparé le tamoxifène aux IA. Essais comparant d’emblée un IA au tamoxifène Trois études sur des effectifs importants de patientes ont été menées : ATAC (4) [anastrozole versus tamoxifène ; n = 9 366) ; BIG 1-98 (5, 6) [létrozole versus tamoxifène ; n = 8 010], TEAM (7) [tamoxifène versus exémestane ; 7 000 patientes prévues initialement). Les 2 premières études ont mis en évidence une amélioration de la survie sans rechute, avec un bénéfice en valeur absolue de l’ordre de 4,8 % à 10 ans dans l’étude ATAC. Individuellement, les résultats de ces études ne montraient pas de différence en survie globale. Il existait une tendance non significative à l’amélioration de la survie globale en faveur du létrozole avec une survie à 5 ans de 91,8 % sous létrozole contre 90,9 % sous tamoxifène (HR : 0,87 ; IC95 : 0,75-1,02 ; p = 0,08) malgré 25 % de cross over vers le létrozole lors de la publication des premiers résultats. La troisième étude comparait initialement 5 ans de tamoxifène à 5 ans d’exémestane. Le schéma a cependant été modifié au vu des résultats de l’étude IES (Intergroup Exemestane Study) montrant un bénéfice de la stratégie séquentielle par rapport au tamoxifène. Finalement, 5 ans d’exémestane ont été comparés à 2 ans de tamoxifène suivi de 3 ans d’exémestane. Highlights »» The standard endocrine treatment for premenopausal women remains tamoxifen for five years. »» Post menopausal women may be recommended 5 years of an aromatase inhibitor, or 2 to 3 years of tamoxifen followed by aromatase inhibitors for total of 5 years, in case of nodal involvement it's possible to propose 5 years of tamoxifen with 5 additional years of an aromatase inhibitors. Keywords Breast cancer Tamoxifen Aromatase inhibitors Hormone receptors Essais d’hormonothérapie prolongée L’essai MA17/BIG 1-97 (8) a comparé un groupe de patientes ménopausées RH+ taitées par tamoxifène pendant 5 ans, puis par létrozole pendant 5 autres années à un groupe placebo. Cet essai a été arrêté prématurément après une analyse intermédiaire mettant en évidence un gain thérapeutique en faveur du létrozole. Ce bénéfice obtenu en regroupant les rechutes locorégionales, les rechutes à distance et les métastases était de 3,5 % à un suivi médian de 30 mois, et était plus important dans le groupe de patientes non ménopausées au moment du diagnostic (9). Un bénéfice en survie globale était constaté pour les patientes dont la tumeur s’accompagnait d’un envahissement ganglionnaire. En raison de l’arrêt prématuré de cet essai, nous ne pouvons pas savoir quelle est la durée optimale d’un traitement par létrozole après tamoxifène. La Lettre du Gynécologue • n° 376 - novembre 2012 | 19 DOSSIER Cancer du sein : peut-on influer sur son destin ? Références bibliographiques 1. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451-68. 2. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. 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Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med 2009;361(8):766-76. 7. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004;350(11):1081-92. 8. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003;349(19):1793-802. 9. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. Outcomes of women who were premenopausal at diagnosis of early stage breast cancer in the NCIC CTG MA.17 trial. Cancer Res Treat 2009;69 (suppl. SABCS abstract 13):487s. Essais d’hormonothérapie séquentielle ◆◆ Non programmée Plusieurs essais randomisés ont comparé le tamoxifène pendant 5 ans à une séquence tamoxifène pendant 2 ou 3 ans suivie d’un IA. La randomisation était effectuée après 2 à 3 ans de tamoxifène (hormonothérapie séquentielle “non programmée”). Le premier essai publié utilisait l’exémestane (étude IES) [7, 10]. À 3 ans, un avantage en survie sans récidive de l’ordre de 4,7 % en faveur de l’exémestane a été observé, et l’actualisation à 55,7 mois de médiane de suivi (10) a retrouvé un gain en survie globale pour les patientes dont les RE étaient positifs ou inconnus (RR : 0,83 ; IC95 : 0,69-0,99). Au vu de cet essai, le protocole TEAM a donc été modifié et a finalement comparé 5 ans d’exémestane à un traitement séquentiel de 2 à 3 ans de tamoxifène suivi de l’exémestane. Les résultats présentés à San Antonio en 2009 (11) n’ont pas montré de différence significative en survie globale ni en survie sans récidive. La supériorité de l’hormonothérapie séquentielle avec anastrozole a également été mise en évidence dans des essais numériquement plus petits (étude ITA) [12] et la compilation des essais ABCSG 8 et ARNO (13). ◆◆ Programmée Les premiers résultats des hormonothérapies séquentielles programmées telles que prévues dans le protocole BIG 1-98 ont été récemment rapportés (6). Ce protocole comporte 4 bras permettant une comparaison tamoxifène 5 ans versus létrozole 5 ans versus tamoxifène 2 ans suivi de létrozole 3 ans versus létrozole 2 ans suivi de tamoxifène 3 ans comme nous l’avons déjà mentionné. À 71 mois de médiane de suivi, il n’y a pas de différence entre les traitements séquentiels (létrozole versus tamoxifène suivi de létrozole [HR : 1,05 ; IC95 : 0,84-1,32] ; létrozole seul versus létrozole suivi de tamoxifène [HR : 0,87 ; IC95 : 0,75-1,02 ; p = 0,008]). Les bras séquentiels n’apportent donc pas de bénéfice par rapport au létrozole seul mais ne sont pas moins efficaces. Toutes ces études ont été poolées dans une métaanalyse publiée en 2010 (14). Dans les essais d’hormonothérapie d’emblée, le bénéfice absolu des IA par rapport au tamoxifène, en survie sans récidive à 5 ans, était estimé à 2,9 %. La diminution de la mortalité de 1,1 %, n’atteignait pas le seuil de significativité. Dans les essais d’hormonothérapie séquentielle (après 2 à 3 ans de tamoxifène), le bénéfice 20 | La Lettre du Gynécologue • n° 376 - novembre 2012 des IA par rapport à la poursuite du tamoxifène était évalué respectivement à 3,1 % (survie sans récidive), et 0,7 % (survie globale ; p = 0,02). Quel traitement proposer ? Il existe un consensus pour proposer chez les femmes ménopausées un IA à un moment quelconque de leur traitement adjuvant. Cependant, le meilleur usage et la meilleure molécule restent inconnus. Plusieurs questions restent ouvertes. Faut-il commencer le traitement adjuvant d’emblée par un IA et lequel ? Est-il préférable de commencer par le tamoxifène et de poursuivre par un IA ou l’inverse ? Doit-on utiliser les IA après la chimiothérapie, en même temps ? Leur efficacité diffère-t-elle en fonction de celle-ci ? Les IA représentent une avancée dans le traitement du cancer du sein mais nous ne savons toujours pas quelles sont les patientes qui en bénéficient réellement. Par ailleurs, les modes de résistance au tamoxifène sont de plus en plus étudiés (polymorphismes individuels des cytochromes métabolisant le tamoxifène [15], coprescriptions médicamenteuses ayant pu diminuer son efficacité [16]), et peuvent avoir eu un impact sur les résultats des études précédemment citées. Il paraît important de souligner l’enjeu économique majeur soulevé par ces résultats, un traitement par IA coûtant environ 10 fois plus cher qu’un traitement par tamoxifène. Il est actuellement impossible de conclure sur la meilleure approche thérapeutique parmi les schémas proposés. La tendance est cependant de proposer les IA en première intention. Hormonothérapie de la femme non ménopausée Tamoxifène La méta-analyse de 2005, incluant 10 300 patientes non ménopausées, a montré une diminution du risque d’autant plus importante que les patientes étaient jeunes. Ainsi, avant 40 ans, le tamoxifène administré pendant environ 5 ans réduit le risque relatif de récidive de 44 % et de décès de 39 % (3,2 % et 12,2 % en valeur absolue) contre 29 % et 34 % entre 40 et 50 ans (1,1 % et 3,7 % en valeur absolue). Ce résultat était identique qu’une chimiothérapie soit associée ou non. DOSSIER Suppression ovarienne La suppression ovarienne en situation “adjuvante” reste une problématique débattue. La méta-analyse d‘Oxford montrait un bénéfice de la suppression ovarienne, qui permettait de réduire le risque de récidive et de décès. À 15 ans de suivi, le taux de rechutes était de 47,3 % versus 51,6 %, soit un gain de 4,3 % (p = 0,00001), le taux de mortalité était de 40,3 % versus 43,5 %, soit un gain de 3,2 % (p = 0,004). Cependant, ce bénéfice n’était pas retrouvé lorsque les patientes étaient traitées par chimiothérapie (17). Seuls 2 essais ont comparé l’adjonction d’un agoniste du LH-RH au tamoxifène, et n’ont pas retrouvé de différence (18). Ces données ont été confirmées par la méta-analyse de la Cochrane collaboration (19), invitant à une poursuite des essais intégrant des agonistes aux traitements standard actuels de chimiothérapie et tamoxifène. Par ailleurs, le profil de tolérance sous agoniste est moins bon que sous tamoxifène. Les agonistes entraînent des symptômes de ménopause, avec notamment des troubles vasomoteurs, des bouffées de chaleur et une altération de la vie sexuelle (20, 21). Inhibiteurs de l’aromatase La question de la place des IA en cas d’aménorrhée induite par la chimiothérapie reste également ouverte. L’aménorrhée chimio-induite n’est pas synonyme de ménopause et une récupération de la fonction ovarienne peut être observée jusqu’à 24 mois, voire 36 mois après l’arrêt des règles. La règle sera donc de proposer un traitement par tamoxifène à ces patientes et, éventuellement, de prendre le relai par un IA si leur ménopause est confirmée. Les premières données d’efficacité sur les IA comparées au tamoxifène (en association avec les analogues dans les 2 cas) [22] ne montrent pas de différence significative en survie sans récidive à 47,8 mois de suivi médian (HR = 1,10 ; 0,78-1,53). Avant la ménopause, aucune hormonothérapie n’a montré de supériorité par rapport au tamoxifène seul. Il reste de surcroît le traitement le mieux toléré. En France, en 2010, l’hormonothérapie de référence de la femme non ménopausée reste le tamoxifène pendant une durée de 5 ans. La place de la suppression ovarienne en association avec le tamoxifène reste à définir. L’essai SOFT à 3 bras comparant le tamoxifène (avec ou sans suppression ovarienne complémentaire) et l’exémestane avec suppression ovarienne permettra probablement d’apporter prochainement des éléments de réponse à cette question. Conclusion L’hormonothérapie adjuvante réduit significativement le risque de décès par cancer du sein chez les patientes porteuses de tumeurs RH+, avec une magnitude comparable à celle de la chimiothérapie adjuvante. En 2010, le standard reste un traitement de 5 ans par tamoxifène chez les femmes non ménopausées, et une hormonothérapie comportant un IA chez les femmes ménopausées. La voie de la génomique pourra possiblement aider à la prédiction de la réponse aux différentes modalités d’hormonothérapie, et permettrait de proposer des traitements “sur mesure”. ■ Références bibliographiques (suite) 10. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF et al. 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