DOSSIER THÉMATIQUE L’hormonothérapie dans les cancers du sein Traitement adjuvant : pour quelles indications et pour quelle durée ? Adjuvant treatment: indications and duration J.Y. Pierga* L’ * Institut Curie, Paris ; université ParisDescartes. hormonothérapie adjuvante est un élément essentiel de la prise en charge postopératoire d’un cancer du sein. Son intérêt est démontré depuis longtemps mais de nombreuses questions demeurent sur ses modalités, sa durée et la nature des sous-groupes de patientes auxquelles elle doit être indiquée. La dernière méta-analyse d’Oxford a confirmé que sur plus de 10 000 femmes incluses dans des essais randomisés portant sur l'adjonction ou non du tamoxifène, son bénéfice en situation adjuvante n’était observé que lorsque la tumeur exprime les récepteurs aux estrogènes (RE) [1]. La réduction de la mortalité est d’environ un tiers à 15 ans. Ce bénéfice est indépendant de la présence ou non des récepteurs à la progestérone (RP). En revanche, le gain en survie globale (SG) ou en survie sans récidive est nul ou quasi nul en l’absence d’expression des RE, que les RP soient présents ou non. Le gain en survie était par ailleurs le même dans toutes les classes d’âge (moins de 45 ans ou de 55 à 70 ans). Le tamoxifène est donc efficace avant comme après la ménopause. Il ressort également de cette étude que le bénéfice du tamoxifène existe quel que soit le niveau d’expression ou le dosage du récepteur. De plus, le bénéfice pour un traitement d’une durée de 5 ans est supérieur à celui d'une durée de 2 ans mais il n’y a pas de gain au traitement durant 10 ans par rapport à celui durant 5 ans. Le bénéfice est observé chez les patientes n’ayant pas d’atteinte ganglionnaire (pN0) et chez celles qui ont une atteinte ganglionnaire (pN+). Une utilisation séquentielle de la chimiothérapie est recommandée alors qu’une utilisation concomitante à la radiothérapie est possible (2). La mortalité liée aux effets indésirables du tamoxi- 396 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 8 - octobre 2012 fène (embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, autres pathologies cardiovasculaires) ou dus à d’autres cancers (dont le cancer de l’utérus) n’est pas significativement augmentée (figure 1). La suppression ovarienne a également un impact bénéfique chez les femmes non ménopausées ayant un cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux. Cela faisait partie des conclusions importantes d’une méta-analyse antérieure (3). L’avantage de la castration disparaissait en cas d’association avec la chimiothérapie, comparativement à la chimiothérapie seule. L’aménorrhée définitive induite par la chimiothérapie chez les patientes de plus de 40 ans peut expliquer ce résultat. La castration serait une alternative à la chimiothérapie dans les cas à faible risque (4). La suppression ovarienne renforce-t-elle l’impact du tamoxifène ? C’est la question qui a été posée dans le cadre des essais SOFT, TEXT, PERCHE. L’essai SOFT portait sur 3 000 patientes RH+ et comportait 3 bras : tamoxifène seul, tamoxifène + castration (le plus souvent par agonistes de la LHRH [Luteinizing Hormone Releasing Hormone] en administration mensuelle), castration + inhibiteurs de l’aromatase (IA) sous la forme d’exémestane. Cet essai posait ainsi la question de la combinaison de la castration avec le tamoxifène ou les IA. Les inclusions se sont terminées l’année dernière et les résultats ne sont pas attendus avant 3 à 4 ans. Un essai suédois sur 927 patientes faisant partie du protocole (ZIPP [Zoladex in Premenopausal Patients]) comparait 4 bras : contrôle, tamoxifène seul, gosériline (agoniste LHRH) seul, tamoxifène + gosériline. Cet essai ne montrait pas un bénéfice de l’hormonothérapie par rapport aux bras contrôle mais aucune des 3 modalités n’était supérieure. Résumé L’hormonothérapie a un rôle essentiel dans le traitement adjuvant des cancers du sein qui expriment les récepteurs hormonaux. Elle repose sur le tamoxifène avant la ménopause, et en grande partie sur les inhibiteurs de l’aromatase après la ménopause. Sa durée optimale est de 5 ans. Le rôle de la castration associée au tamoxifène, la prolongation de l’hormonothérapie par inhibiteurs de l’aromatase seuls au-delà de 5 ans, et l’association aux diphosphonates et aux inhibiteurs de mTOR seront précisés par les résultats d’essais thérapeutiques clos, en cours ou à venir. Récepteurs hormonaux Tamoxifène Inhibiteurs de l’aromatase Traitement adjuvant Highlights 50 7 378 femmes RE+ RP+ (ganglions positifs : 45 %, chimiothérapie : 55 %) 2 310 femmes RE+ RP+ (ganglions positifs : 41 %, chimiothérapie : 41 %) Contrôle 43,5 % Contrôle 37,7 % 40 Récidives (%, ± 1 écart type) Mots-clés 34,5 % 30 26,1 % 28,6 % 5 ans de tamoxifène 24,8 % 5 ans de tamoxifène 20 19,2 % 15,4 % 10 RR = 0,60 ; IC95 : 0,52-0,69 ; log-rank 2p < 0,00001 Gain à 10 ans : 15,0 % (écart type – 2,1) RR = 0,63 ; IC95 : 0,58-0,68 ; log-rank 2p < 0,00001 Gain à 10 ans : 12,9 % (écart type – 1,2) 0 0 10 Années Taux de récidives (% femme/année) et test du log rank 5 Années 0-4 3,41 (570/16 701) Tamoxifène Contrôle 6,00 (926/15 432) 0,55 (SE 0,04) RR Observé-estimé/ – 209,5/349,4 variance 50 Années 5-9 2,47 (303/12 248) 3,50 (360/10 295) 0,68 (SE 0,07) – 60,3/157,1 0 Années 10+ 2,10 (219/10 446) 2,19 (188/8 577) 0,93 (SE 0,10) – 6,8/96,4 10 Années Taux de récidives (% femme/année) et test du log rank 5 Années 0-4 4,42 (222/5 018) 8,52 (388/4 556) 0,50 (SE 0,06) – 94,1/137,8 1 236 femmes RE– RP+ (ganglions positifs : 49 %, chimiothérapie : 94 %) Années 5-9 2,58 (94/3 638) 3,02 (90/2 983) 0,84 (SE 0,14) – 7,4/42,5 Années 10+ 1,49 (57/3 837) 1,52 (47/3 092) 0,92 (SE 0,20) – 2,1/23,9 The hormone therapy has a crucial role in the adjuvant treatment of breast cancers that express hormonal receptors. It is based on tamoxifen before menopause, and largely on aromatase inhibitors in postmenopausal women. Its optimal duration is 5 years. The role of castration associated with tamoxifen, the extension of the hormone by aromatase inhibitors alone beyond 5 years, the association with bisphosphonates and mTOR inhibitors will be specified by the results of trials ended in current or future.. Keywords Hormonal receptors Tamoxifen Aromatase inhibitors Adjuvant treatment 4 748 femmes RE– RP+ (ganglions positifs : 33 %, chimiothérapie : 89 %) Récidives (%, ± 1 écart type) 40 Contrôle 32,5 % 30,9 % 5 ans de tamoxifène 30 25,9 % 20 5 ans de tamoxifène 29,0 % 27,4 % Contrôle 22,2 % 22,0 % 20,8 % 10 RR = 0,90 ; IC95 : 0,73-1,12 ; log-rank 2p 0,35 Gain à 10 ans : 1,6 % (écart type – 2,9) RR = 1,03 ; IC95 : 0,92-1,16 ; log-rank 2p 0,60 Perte à 10 ans : 1,6 % (écart type – 1,4) 0 0 10 Années Taux de récidives (% femme/année) et test du log rank Années 0-4 Tamoxifène 4,66 (122/2 616) Contrôle 6,23 (158/2 538) RR 0,78 (SE 0,11) Observé-estimé/ – 15,5/61,4 variance 5 Années 5-9 2,74 (46/1 677) 1,93 (31/1 603) 1,27 (SE 0,28) 3,9/16,2 Années 10+ 1,88 (12/640) 1,04 (7/675) 2,03 (SE 0,69) 3,2/4,5 0 10 Années Taux de récidives (% femme/année) et test du log rank 5 Années 0-4 5,26 (519/9 870) 5,05 (493/9 754) 1,02 (SE 0,07) 3,5/229,4 Années 5-9 1,86 (113/6 081) 1,50 (93/6 183) 1,27 (SE 0,16) 11,8/49,7 Années 10+ 1,09 (29/2 652) 1,45 (43/2 961) 0,70 (SE 0,20) – 6,2/17,0 RE+ : récepteur aux estrogènes positif ; RE– : récepteur aux estrogènes négatif ; RP+ : récepteur à la progestérone positif ; RP– : récepteur à la progestérone négatif. Figure 1. Survie sans récidive en fonction de l’expression des récepteurs hormonaux. La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 8 - octobre 2012 | 397 DOSSIER THÉMATIQUE L’hormonothérapie dans les cancers du sein Traitement adjuvant : pour quelles indications et pour quelle durée ? De puissance limitée, il ne permet cependant pas de tirer de conclusion définitive. La question restant également posée est celle de la durée optimale de la suppression ovarienne : 2, 3 ou 5 ans ? Les recommandations de Saint-Gall 2011 chez la femme non ménopausée (5) sont que le tamoxifène reste le traitement de référence. En cas de contre-indication, la suppression de la fonction ovarienne seule ou associée à un IA sont considérées comme des alternatives. Il n’y a pas de démonstration de l’intérêt de l’évaluation du cytochrome CYP2D6 dans la sélection des patients pour prédire l’efficacité du tamoxifène. Chez la femme ménopausée, l’utilisation des IA est le plus souvent recommandée. Il en existe plusieurs catégories mais seuls les 3 produits de dernière génération sont actuellement utilisés. Ils sont tous génériqués (figure 2). De nombreux essais ont porté sur l’utilisation des IA en comparaison du tamoxifène soit d’emblée, soit de manière séquentielle, soit après 5 ans d’utilisation du tamoxifène. Ces essais sont résumés dans le tableau. L’ensemble de ces essais a montré un bénéfice en survie sans récidive par rapport au tamoxifène (6) en faveur des IA. Cela a été corroboré par les résultats d’une méta-analyse montrant un gain de près de 3 % à 5 ans et de 4 % à 8 ans (7). Cependant, cette méta-analyse ne montrait aucun gain en SG ou en survie spécifique. Certaines études ont montré individuellement un gain en SG. Ainsi, avec un suivi médian de 91 mois et 4 052 patientes incluses, l’étude IES, qui comparait 5 ans de tamoxifène à un relais par exémestane après 2 à 3 ans de tamoxi- Pourcentage de suppression de l’activité aromatase (corps entier) Anastrozole 93 % 4-OHA 92 % Exémestane 98 % Aminoglutéthimide Fadrozole 93 % Première génération (puissance d’inhibition) 1× Létrozole 99 % Deuxième génération (puissance d’inhibition) 10-100 × Stéroïde Liaison covalente irréversible Troisième génération (puissance d’inhibition) 100-2 000 × Non stéroïde, liaison réversible, non covalente Figure 2. Puissance des inhibiteurs de l’aromatase (d’après Goss P et al. ; SABCS 2004 : abstr. Plenary Lecture actualisé). 398 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 8 - octobre 2012 fène, a montré un gain en survie absolu de 2,4 % à 8 ans (p = 0,04) [8]. De même, l’étude BIG 01-98, qui comparait 5 ans de tamoxifène à 5 ans de létrozole, a montré un bénéfice en survie statistiquement significatif de 1,4 % à 5 ans (9). Les effets indésirables des IA sont également à prendre en compte. Ainsi, dans l’essai ATAC, une réduction de la densité osseuse significativement plus élevée avec l’anastrozole qu’avec le tamoxifène a été constatée (p < 0,0001 pour les 2 critères, hanche et étage lombaire). De même, dans l’essai IES, l’exémestane augmentait significativement le risque d’ostéoporose (10). Une revue systématique et une méta-analyse des 7 essais, ayant inclus un total de 30 023 patientes, montrent qu’une utilisation prolongée des IA, comparés au tamoxifène, est associée à une augmentation du risque cardiovasculaire (OR = 1,26 ; IC95 : 1,10-1,43 ; p < 0,001 ; nombre nécessaire pour nuire = 132), de fractures osseuses (OR = 1,47 ; IC95 : 1,34-1,61 ; p < 0,001 ; nombre nécessaire pour nuire = 46), mais à une diminution des thromboses veineuses (OR = 0,55 ; IC 95 : 0,46-0,64 ; p < 0,001 ; nombre nécessaire pour nuire = 79) et des cancers de l’endomètre (OR = 0,34 ; IC95 : 0,22-0,53 ; p < 0,001 ; nombre nécessaire pour nuire = 258). Le traitement “5 ans d’IA” est associé à un risque non significativement augmenté de décès sans récidive de cancer du sein par rapport à 5 ans de tamoxifène ou à 2 ou 3 ans de tamoxifène suivi d’IA (OR = 1,11 ; IC95 : 0,98-1,26 ; p = 0,09) [11]. Ce risque cumulé de décès toxiques lors de l’utilisation d’emblée des IA pourrait être une explication à l’absence de gain en SG. Un schéma de type “switch”, qui consisterait à passer du tamoxifène à un IA, permettrait de mieux équilibrer les bénéfices en termes d’efficacité antitumorale et les effets indésirables. Cependant, l'argument pour utiliser les IA d’emblée consiste à faire valoir qu'il s'agit d'introduire le traitement le plus efficace d’emblée et le plus longtemps possible. Il n’y a pas d’excès de toxicité dans les essais ATAC et BIG 01-98. Il n’y pas d’IA supérieur à un autre, comme le montre les résultats de l’essai MA.27 comparant anastrozole et exémestane pendant 5 ans (12). À Saint-Gall, le jury était également divisé entre les partisans et les non-partisans de l’indication des IA chez toutes les patientes ménopausées en l’absence de contre-indications à un moment ou à un autre du traitement. La recommandation des IA était surtout majoritaire en cas d’atteinte ganglionnaire. Une majorité d’experts considérait que certaines patientes sélectionnées pourraient être traitées par tamoxifène seul et que les patientes peuvent passer DOSSIER THÉMATIQUE Tableau. Synthèse des principaux essais d’hormonothérapie adjuvante par inhibiteurs de l’aromatase. Temps depuis la randomisation Essai –5 –4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4 5 Primary Adjuvant 5 ans frontal ATAC 60-month strategy ; suivi médian : 100 mois Patientes ménopausées, RH (+) TAM ANA TAM + ANA BIG 1-98 60-month strategy Suivi médian : 76 mois (monotx), 71 mois (switching) Patientes ménopausées, RH (+) LET TAM LET (2 ans), TAM (3 ans) ABCSG-12 36-month strategy Suivi médian : 47,8 mois Patientes non ménopausées, RE et/ou RP (+) TAM + GOS ANA + GOS TAM + GOS + ZOL ANA + GOS + ZOL TAM (2 ans), LET (3 ans) Sequencing ABCSG-8 Primary random assignment 60-month stragegy ; suivi médian : 72 mois Patientes ménopausées, RE (+), RP (+), sans chimiothérapie ITA Randomly assigned to 2-3 years tx (5 ans total) Suivi médian : 64 mois Patientes ménopausées, RE (+), ganglion (+) 5 ans séquence TAM TAM (2 ans), ANA (3 ans) TAM (2-3 ans) TAM ANA TEAM Primary random assignment 60-month stragegy ; suivi médian : 61 mois Patientes ménopausées, RE et/ou RP (+) TAM (2,5 ans), EXE (2,5 ans) EXE IES130 Randomly assigned to 2-3 years tx (5 ans total) Suivi médian : 55,7 mois Patientes ménopausées, RE (+) ou inconnu TAM (2-3 ans) NSAS BC-03 Randomly assigned to 1-4 years tx (5 ans total) Suivi médian : 42 mois Patientes ménopausées TAM (1-4 ans) ARNO 95 Randomly assigned to 3 years tx (5 ans total) Suivi médian : 30,1 mois Patientes ménopausées, réponse hormonale TAM EXE TAM ANA TAM (2 ans) TAM ANA Extended Adjuvant MA.17122 5 ans de TAM ; randomly assigned to 60 mos of tx Suivi médian : 64 mois Patientes ménopausées, RH (+) Après 5 ans LET TAM Placebo ABCSG-6A 5 ans de TAM ; randomly assigned to 36 mois of tx Suivi médian : 62,3 mois Patientes ménopausées, réponse endocrine TAM NSABP B-33 5 ans de TAM ; randomly assigned to 60 mos of tx Suivi médian : 30 mois Patientes ménopausées, RE ou RP (+) TAM ANA Placebo ANA Placebo ANA : anastrozole ; EXE : exémestane ; GOS : goséréline ; LET : létrozole ; RE : récepteur aux estrogènes ; RH : récepteur hormonal ; RP : récepteur à la progestérone ; TAM : tamoxifène ; ZOL : zolédronate. La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 8 - octobre 2012 | 399 DOSSIER THÉMATIQUE L’hormonothérapie dans les cancers du sein Traitement adjuvant : pour quelles indications et pour quelle durée ? des IA au tamoxifène en cas de mauvaise tolérance. Il est très important de s’assurer du statut ménopausique des patientes avant de leur prescrire des IA (critères cliniques et/ou biochimiques). Une durée de 5 ans d’IA est considérée comme suffisante et une majorité des experts ne soutenait pas l’extension du traitement au-delà, même en cas d’atteinte ganglionnaire ou chez les patientes les plus jeunes (avant 55 ans) [5]. Des questions restent en suspens. ➤ Quelle est la durée optimale de l’hormonothérapie : 5 ans, 7 ans, ou 10 ans ? En effet, dans les cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux, près de la moitié des récidives surviennent après 5 ans de suivi (13). L’étude SOLE évalue en phase III le rôle du létrozole en continu ou par intermittence après 4 à 6 ans de traitement hormonal adjuvant chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stade précoce avec atteinte des ganglions et des récepteurs hormonaux positifs. ➤ Introduction des inhibiteurs de mTOR dans le traitement adjuvant (14) : essai clinique de phase III à venir ? ➤ Place des biphosphonates dans le traitement adjuvant pour les cancers avec récepteurs hormonaux positifs : les bisphosphonates ont-ils un effet antitumoral ? En plus de la prévention de l’ostéoporose, voire de l’ostéopénie, certaines études ont montré une augmentation de la survie sans récidive avec de l’acide zolédronique (15, 16). Cependant, d’autres études ne confirment pas ce bénéfice, sauf peut-être en particulier chez la femme ménopausée (17). En conclusion, les recommandations de la Société américaine d’oncologie clinique de 2010 étaient les suivantes (18). Chez une femme ménopausées dont la tumeur exprime les récepteurs hormonaux, un traitement adjuvant comportant des IA est recommandé, soit d’emblée soit après 2 à 3 ans de tamoxifène. Une durée de traitement au-delà de 5 ans n’est pas préconisée, sauf dans le cadre d’un essai thérapeutique. De même, pour les patientes commençant les IA après 2 à 3 ans de tamoxifène, il n’y a pas d’intérêt démontré à une prolongation au-delà de 5 ans d’hormonothérapie. En cas d’interruption précoce avant 5 ans d’un traitement par IA, une poursuite avec le tamoxifène pour terminer ces 5 ans est une option. Si le traitement a débuté par du tamoxifène, la période recommandée pour passer aux IA est de 2 ou 3 ans de tamoxifène. Cependant, dans certains cas, tenant compte de l’essai MA.17 (19), on peut proposer après 5 ans de tamoxifène de passer au létrozole pour 5 ans supplémentaires. Il n’a pas été identifié de sous-groupe susceptible de bénéficier plus des IA ou du tamoxifène que les autres. Le traitement adjuvant par tamoxifène reste le standard pour le cancer du sein de l’homme. L’étude du génotype du cytochrome CYP2D6 n’est pas utile en routine. On évitera cependant les interactions médicamenteuses possibles entre le tamoxifène et la paroxétine ou la fluoxétine. Les cliniciens doivent prendre en compte les profils des effets indésirables des traitements et des antécédents des patientes avant de recommander un traitement. Les effets secondaires devront être expliqués aux patientes, et devront être exposées les options thérapeutiques possibles entre lesquelles choisir. En cas de mauvaise tolérance ou de non-observance, un changement de traitement devra être envisagé. Les patientes non ménopausées ou en périménopause doivent recevoir 5 ans de tamoxifène. Il n’y a pas de différence significative entre les 3 IA disponibles ; une patiente intolérante à un IA pourra se voir proposer de passer au tamoxifène ou à un autre IA. ■ Références bibliographiques 1. 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