S Y M P O S I U M S S A T E L L I T E S Symposium Celebrex ® L es Laboratoires Pfizer et Searle ont organisé à Boston le 18 novembre 1999, dans la foulée du congrès 1999 de l’ACR, un symposium consacré au célécoxib (Celebrex®). Le célécoxib est un anti-inflammatoire inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (anti-COX-2), commercialisé depuis le début de l’année aux États-Unis et au Canada. Le thème de ce symposium et sa situation en post-congrès ACR ont permis de réunir un très vaste public venu des quatre coins du monde. G. Geis, dans une communication très intéressante, a retracé les grandes lignes de la “vie” du célécoxib, depuis le concept jusqu’aux dernières études disponibles. Il a tout d’abord rappelé le principe sur lequel s’est appuyée la conception de cette molécule anti-COX-2. C’est depuis le début des années 90 qu’ont été identifiées les deux isoenzymes de la COX et leurs propriétés respectives. Il a ainsi été montré que la COX-1 est à l’origine de la synthèse de prostaglandines dans des conditions physiologiques, participant à des fonctions homéostasiques comme la mucoprotection gastrique, les fonctions plaquettaires ou la filtration glomérulaire. À l’inverse, la COX-2 est quasi virtuelle à l’état basal, mais augmente considérablement sous l’influence de divers stimulus tels que les cytokines pro-inflammatoires. La synthèse de prostaglandines qui en découle, par des cellules monocytaires-macrophagiques, des chondrocytes, des synoviocytes, participe activement à la réaction inflammatoire. L’idée était donc de développer des molécules bloquant spécifiquement la COX-2, conservant ainsi les propriétés anti-inflammatoires des AINS classiques tout en respectant la COX-1, évitant donc les principaux effets secondaires des AINS, en particulier la gastrotoxicité. Le célécoxib, molécule originale ayant ces propriétés de sélectivité in vitro, est alors entré dans la phase de développement clinique, avec initialement deux pathologies cibles : la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrose. G. Geis a ensuite montré les résultats des premières études cliniques conduites avec le célécoxib. Il s’agissait de trois études sur douze semaines, randomisées contre placebo et contre un AINS de référence (naproxène ou diclofénac). Plusieurs milliers de patients ont été inclus dans ces études (PR ou arthrose), qui ont tout d’abord permis de montrer que l’efficacité du célécoxib est supérieure à celle du placebo et surtout équivalente à celle de l’AINS de référence. Les doses d’efficacité optimales ont ainsi été établies à 200 mg par jour en une ou plusieurs prises dans l’arthrose et à 200 mg deux fois par jour dans la PR. Ces études ont, en outre, montré que l’incidence des ulcères gas58 troduodénaux sous célécoxib est identique à celle sous placebo, et bien entendu, significativement inférieure à celle constatée sous AINS de référence. Ces premières études ont ainsi confirmé la validité du concept : le célécoxib est un bon anti-inflammatoire, et il est réellement moins gastrotoxique que des AINS “classiques”. D’autres études randomisées sont venues s’ajouter, portant leur nombre à 14 et réunissant ainsi plus de 11 000 patients. Une incidence d’ulcères gastroduodénaux non différente de celle observée sous placebo a ainsi été confirmée. Plus récemment, il a également été montré, sous célécoxib comparativement à des AINS classiques, une réduction des complications digestives graves (perforations, hémorragies). Enfin, la tolérance digestive est améliorée de façon globale, puisqu’il vient d’être rapporté que l’on observe également une diminution des symptômes indésirables gastro-intestinaux induits par les AINS. G. Geis a ensuite présenté des données concernant la tolérance en dehors du domaine gastro-intestinal. Ainsi, il a été montré sur plus de 9 000 patients n’ayant pas d’antécédent d’allergie médicamenteuse qu’il n’y avait pas, sous célécoxib comparativement au placebo, d’augmentation du nombre d’événements cutanés. Concernant le rein, le profil de tolérance du célécoxib semble également très bon, avec de rares effets secondaires rénaux, comparables à ceux que l’on observe avec les AINS classiques. Quant au foie, des épisodes d’augmentation des transaminases ont été rapportés, mais avec une moins grande fréquence que sous diclofénac. Enfin, des travaux récents ont montré que le célécoxib ne modifiait pas les fonctions plaquettaires et le temps de saignement. La communication de W. Bensen sur la place du célécoxib dans le monde des anti-inflammatoires a reflété l’engouement observé pour ce produit dès sa commercialisation en Amérique du Nord. Pour W. Bensen, un médicament anti-inflammatoire ne doit pas seulement s’avérer efficace mais aussi, et probablement autant, être bien toléré. En effet, non seulement le médicament doit soulager rapidement et significativement le patient de ses symptômes articulaires, mais il faut encore qu’il puisse continuer à prendre ce médicament, c’est-à-dire qu’il ne soit pas obligé d’interrompre le traitement du fait de l’apparition d’autres symptômes, en particulier gastro-intestinaux, aussi gênants, voire plus, que les symptômes initiaux. C’est là que se situe le grand bénéfice du célécoxib dans la vie quotidienne du patient “rhumatisant” en Amérique du Nord : pouvoir enfin être soulagé de façon durable sans effet secondaire notable. La Lettre du Rhumatologue - n° 258 - janvier 2000 S Y M P O S I U M S Une autre notion apparaît ainsi : l’augmentation du nombre de patients pouvant réellement être traités. Cette amélioration vient aussi des médecins qui, dès les premières semaines de commercialisation, ont largement utilisé ce médicament anti-inflammatoire, parce qu’il leur paraissait sûr, ce qui semble se confirmer au fil de l’expérience sur le terrain. K. Seibert est ensuite revenue sur les mécanismes d’action moléculaires du célécoxib. Cette molécule agit en se fixant dans une poche située dans le site actif de la COX-2, et c’est ce mécanisme d’action tout à fait original qui assure une longue durée d’action au médicament. Enfin, elle a rappelé que la COX-2 n’est pas seulement hyperexprimée dans des tissus inflammatoires mais aussi dans des tumeurs, et que ceci constitue une autre grande voie de développement du produit. S A T E L L I T E S Une session interactive a ensuite eu lieu, les orateurs répondant aux questions de l’auditoire. Des rhumatologues cliniciens référents, ayant participé aux études de développement du produit et ayant déjà une pratique conséquente du produit aux ÉtatsUnis ou au Canada, ont fait part de leur expérience à des médecins du public en s’asseyant à leur table et en répondant directement à leurs questions. Là encore se dégageait une impression très positive, reposant à la fois sur une efficacité séduisante et sur une sécurité d’utilisation inhabituelle pour un AINS. À suivre. Dr P. Claudepierre, service de rhumatologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil 37 ! Indre-et-Loire Tours Annonces professionnelles Cause santé cède clientèle dans SCM de 2 rhumatologues. Radiographie, densitométrie. Possibilité expertise et essais cliniques si diplômes Tél. : 02 47 61 53 48 Fax : 02 47 61 57 24 94 ! 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