Digoxine : retour vers le futur P Digoxin: coming-back to the future

Pharmacologie
P harmacologie
Digoxine : retour vers le futur
Digoxin: coming-back to the future
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C. Thery*
왘 RÉSUMÉ
왘 L’efficacité de la digoxine chez les patients en insuffisance
cardiaque chronique, en rythme sinusal et avec altération
de la fonction systolique repose sur des bases scientifiques
très solides. Il est utile de rappeler ces faits, souvent injustement oubliés.
왘 Les bêtabloquants et les IEC améliorent la survie, mais
ont peu ou pas d’effet sur les capacités fonctionnelles à
l’effort. À l’inverse, l’étude RADIANCE avait montré que,
chez les malades sous digoxine, l’arrêt de ce traitement
diminuait fortement les possibilités d’effort et multipliait
par 6 la fréquence de l’aggravation de l’insuffisance
cardiaque.
왘 Il restait à connaître l’effet de la digoxine sur l’espérance
de vie, car les autres inotropes (catécholamines, inhibiteurs
de la phosphodiestérase) augmentent la mortalité s’ils sont
administrés de façon prolongée.
왘 La grande étude DIG a montré que, contrairement aux
autres inotropes, la digoxine avait un effet neutre sur la
mortalité globale et entraînait une diminution significative
de 25 % de la mortalité et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Une digoxinémie entre 0,5 et 0,8 mg/ml
semble avoir le meilleur rapport bénéfice/risque chez
l’homme.
왘 Dans tous les essais réalisés avec les bêtabloquants, les
IEC, les sartans ou la spironolactone, la grande majorité
des patients recevaient, en plus, de la digoxine. Ces essais
ont donc été réalisés “à base de digoxine”, ce qui est une
reconnaissance implicite de son utilité.
왘 La digoxine est le seul produit, avec les diurétiques, qui
améliore les symptômes, diminue le nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et augmente les possibilités à l’effort sans diminuer l’espérance de vie. Elle est
actuellement certainement très sous-utilisée.
Mots-clés : Digoxine – Glycosides digitaliques – Insuffisance cardiaque.
* Service de soins intensifs, hôpital cardiologique, Lille.
4
왘 S UMMARY
The efficacy of digoxin in patients with chronic heart failure,
in normal sinus rhythm and depressed left ventricular systolic
function is well and firmly established by scientific evidence.
But this fact is often unjustly forgotten.
Beta-blockers and ACE inhibitors have demonstrated favourable effects on mortality, but their efficacy on exercise capacity is very weak or null, whereas this capacity is improved by
digoxin. In the RADIANCE study, the relative risk of worsening
heart failure was 6 after withdrawal of digoxin.
This improvement was achieved with a neutral effect on overall
mortality, and the associated risk of death due to worsening
heart failure or hospitalization for heart failure was significatively and markedly reduced by 25%. These facts were
demonstrated by the large study DIG (6,800 patients; average
follow-up: 37 months). A serum digoxin concentration range
of 0.5 to 0.8 ng/ml likely constitutes the optimal therapeutic
range in men.
In all the trials evaluating beta-blockers, ACE-inhibitors, angiotensin-receptor blockers or spironolactone, the patients received an add-on therapy with digoxin. Thus, these trials were in
fact digoxin-based studies.
Digoxin is the single product, along with diuretics, that improves
symptoms and decreases hospitalization for heart failure
without risk on overall mortality. This product is certainly
often underused.
Keywords: Digoxin – Digitalin glycosids – Heart failure.
C
e très ancien médicament a été tenu, surtout depuis le début
du XXe siècle, pour le traitement de base de l’insuffisance
cardiaque chronique. Mais, si l’efficacité de la digoxine dans
le traitement de la fibrillation auriculaire à réponse ventriculaire
rapide n’est pas discutée et que cette molécule reste un traitement
de première ligne (1), son effet chez les patients en rythme sinusal
est parfois considéré comme un intérêt secondaire.
La Lettre du Pharmacologue - vol. 23 - n° 1 - janvier-février-mars 2009
En fait, son efficacité repose sur des bases très solides, qui ont
récemment été revues et ont abouti à une nouvelle rédaction
du résumé des caractéristiques du produit dans le dictionnaire
Vidal.
L’effet essentiel de la digoxine est une amélioration des symptômes, c’est-à-dire une diminution de la dyspnée et une augmentation des possibilités à l’effort, ce qui est, pour la vie quotidienne
des malades, la préoccupation majeure. C’est, avec les diurétiques, le seul produit qui possède cette propriété.
En effet, si les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) [2] et
les bêtabloquants (3-6) améliorent sans conteste l’espérance de
vie, leurs effets sur la capacité fonctionnelle sont très modestes.
Ce fait est souligné dans le texte des recommandations de la
Société européenne de cardiologie pour les IEC : “La capacité
à l’effort ne bénéficie que fort modestement de ce traitement”
(7) ; quant aux bêtabloquants, ils n’améliorent généralement pas
les tests d’effort, et l’éventuelle amélioration à long terme des
symptômes est parfois précédée d’une aggravation initiale qui
peut durer plusieurs mois (4).
Depuis longtemps, de petites études avaient montré les effets
favorables de la digoxine sur les possibilités à l’effort, mais ces
essais avaient porté sur des effectifs faibles, et surtout avaient été
réalisés avant l’utilisation des IEC (8, 9). Puis est venue l’étude
RADIANCE (10), qui a été effectuée chez des patients (classes II
et III de la NYHA, en rythme sinusal et avec fraction d’éjection
[FE] ≤ 0,35) recevant IEC, diurétiques et digoxine. Après randomisation, en double insu, la moitié des patients a continué à
recevoir la digoxine, tandis que pour l’autre moitié la digoxine a
été remplacée par un placebo. À la 12e semaine, les patients dont
l’insuffisance cardiaque s’était aggravée ont été jusqu’à 6 fois plus
nombreux dans le groupe placebo : RR = 5,9 (IC95 : 2,1-17,2) ;
p < 0,001. Dans ce même groupe, l’épreuve d’effort maximal
et le test de marche de 6 minutes se dégradaient significativement (p = 0,01) et la FE diminuait (p = 0,001). Enfin, lorsqu’on
interrogeait les malades, 32 % de ceux du groupe placebo estimaient que leur état était modérément ou très aggravé, contre
8 % dans le groupe qui avait continué à recevoir la digoxine.
L’étude RADIANCE concluait : “Ces faits montrent que l’arrêt
de la digoxine fait courir des risques considérables aux patients
en insuffisance cardiaque chronique avec fonction systolique
altérée, et qui étaient stabilisés par l’association de digoxine et
d’inhibiteurs d’enzyme de conversion.” Certes, il s’agissait d’une
étude de retrait et non d’introduction d’un produit, mais elle
montrait tout de même que la digoxine est utile, puisque l’état
des patients s’aggrave quand on la supprime.
Le regroupement des essais de retrait de digoxine montre que
les patients qui ont continué à recevoir le traitement ont eu un
risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque moins élevé
(p < 0,001) [11].
Il restait à démontrer l’avantage ou le risque en termes de mortalité d’un traitement au long cours par digoxine.
En effet, on a longtemps considéré que les digitaliques étaient
essentiellement des inotropes ; or il était avéré que lorsqu’on
administrait de façon prolongée des inotropes puissants, tels
que des catécholamines (12, 13) ou des inhibiteurs de la phosLa Lettre du Pharmacologue - vol. 23 - n° 1 - janvier-février-mars 2009
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phodiestérase de type III (14-17), les patients présentaient des
améliorations sur le plan fonctionnel mais mouraient plus vite.
Tous ces produits ont en commun d’augmenter l’adénosine
monophosphate cyclique (AMPc). Certes, la digoxine agit sur un
mécanisme très différent : elle freine la pompe à sodium (ou Na+/
K+-ATPase Mg2 dépendante) de la membrane des myocytes, sans
augmenter l’AMPc (18). Il semblait donc a priori peu probable
qu’elle augmente la mortalité. Encore fallait-il le prouver.
C’est ce qui a été fait avec la grande étude DIG (19), qui avait
pour but de montrer que, contrairement aux inotropes puissants,
la digoxine n’avait pas d’effets délétères sur l’espérance de vie.
Rappelons-en la méthodologie et les résultats, qui ont souvent
été mal interprétés.
Dans cette étude, 6 800 patients insuffisants cardiaques chroniques,
en rythme sinusal avec FE inférieure ou égale à 0,45, ont été
randomisés entre digoxine et placebo et suivis en moyenne
pendant 3 ans. Tous recevaient par ailleurs diurétiques et IEC.
Le critère principal d’évaluation était la mortalité toutes causes,
et les critères secondaires étaient les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, la mortalité par insuffisance cardiaque et de
cause cardiovasculaire.
Pour la mortalité toutes causes (critère principal), aucune différence n’a été observée : 1 181 décès sous digoxine (34,8 %) et 1 194
sous placebo (35,1 %) [p = 0,80]. Il y avait une tendance très favorable à la digoxine pour la mortalité par insuffisance cardiaque,
manquant de peu la significativité statistique : RR = 0,88 (IC95 :
0,77-1,01) ; p = 0,06. Le nombre de patients hospitalisés pour
aggravation de l’insuffisance cardiaque a été moindre dans le
groupe digoxine : 26,8 % versus 34,7 % (RR = 0,72 [IC95 : 0,660,79] ; p < 0,001). Quant à la mortalité et aux hospitalisations
pour insuffisance cardiaque, le résultat était significativement
en faveur de la digoxine : diminution de 25 % (RR = 0,75 [IC95 :
0,69-0,82] ; p < 0,001). Il est également intéressant de constater
que cette diminution était encore plus importante dans les cas
les plus graves (groupes prédéfinis) : diminution de 32 % si la
FE était inférieure ou égale à 0,25 (RR = 0,68 [IC95 : 0,60-0,77]).
Il n’y a pas eu de différence entre les deux groupes en ce qui
concerne les hospitalisations pour infarctus du myocarde ou
angor instable (195 versus 201), et pour arythmie ventriculaire
ou arrêt cardiaque (142 versus 145). Il y a eu moins d’hospitalisations pour arythmie supraventriculaire dans le groupe digoxine
(132 versus 152), mais plus pour suspicion de surdosage (2,0 %
versus 0,9 %). La nécessité d’augmenter les diurétiques, les IEC
ou un autre traitement de l’insuffisance cardiaque était plus
fréquente dans le groupe placebo. Ces résultats se maintenaient
à la troisième année, confirmant l’absence d’épuisement de l’effet
à long terme. La concentration sérique moyenne de digoxine
était de 0,50 mg/ml (1,02 mmol/l) à 12 mois.
Cette étude apportait donc une réponse claire à la question posée :
la digoxine a un effet neutre sur la mortalité globale. Or, curieusement, ce qui est souvent retenu est que la digoxine est inutile,
puisqu’elle n’augmente pas la survie ! En fait, ce que cette étude
démontre, c’est que, contrairement aux inotropes puissants qui
augmentent l’AMPc, la digoxine améliore les symptômes sans
risque pour la survie, et entraîne même une diminution de la
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mortalité et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Il
y a donc une interprétation viciée des résultats, une rumeur qui
semble se transmettre pour des raisons obscures. L’une des raisons
en est peut-être l’accent mis sur une analyse post hoc d’un sousgroupe non prévu au départ : en effet, bien que les troubles du
rythme ventriculaire nécessitant l’hospitalisation n’aient pas été
plus fréquents sous digoxine que sous placebo, lorsqu’on regroupe
dans un critère composite les décès supposés dus à des troubles
du rythme, à une maladie coronaire, à une bradycardie ou à un
bas débit ou survenus au cours de la chirurgie cardiaque, le RR est
de 1,14 ([IC95 : 1,01-1,30] ; p = 0,04). Il en est de même lorsqu’on
fait une analyse en fonction du sexe (20). Mais ces analyses ont
été fort critiquées, car l’extraction a posteriori de sous-groupes
non prévus au départ et nécessitant des ajustements dans une
analyse multivariée doit être examinée avec énormément de
suspicion tant qu’un essai spécifique n’a pas été réalisé (21).
On a longtemps considéré la digoxine comme un simple
inotrope. En fait, il a été constaté qu’elle jouait un rôle important dans l’équilibre neuro-hormonal. Il y a, sous digoxine, une
diminution de la noradrénaline circulante, une diminution de
l’activité sympathique, une augmentation de l’activité parasympathique, une diminution de l’activité rénine plasmatique, une
resensibilisation des barorécepteurs et une restauration de la
variabilité sinusale (22-24). Cette molécule n’est certainement
pas un simple inotrope.
Il a été constaté d’autre part que ces propriétés neuro-hormonales apparaissent pour des concentrations sériques de digoxine
relativement faibles, d’environ 0,7 ng/ml, c’est-à-dire pour des
concentrations plus basses que celles jadis préconisées. Ce point
est d’une importance clinique considérable, car, la digoxine ayant
une marge thérapeutique étroite, il est nécessaire de connaître
la concentration sérique qui apporte le meilleur rapport bénéfice/risque. On n’a disposé pendant longtemps que de petites
études qui ne portaient pas sur la mortalité, mais seulement
sur des critères intermédiaires. Or, cette relation digoxinémiemortalité a été rapportée à partir d’éléments de l’étude DIG (25).
Certes, il s’agit ici encore d’une analyse post hoc que seul un essai
spécifique pourra confirmer ; néanmoins, elle est intéressante,
car elle ne porte que sur un seul élément et non sur un critère
composite. S.S. Rathore et al. ont repris les critères principaux
et secondaires de l’étude DIG et ont rapporté les résultats chez
les hommes en fonction de 3 fourchettes de digoxinémie : supérieure ou égale à 1,2, entre 0,9 et 1,1, et entre 0,5 et 0,8 ng/ml.
Les valeurs les plus hautes (≥ 1,2 ng/ml) étaient associées à
une augmentation de la mortalité toutes causes par rapport
au placebo, les valeurs intermédiaires (0,9-1,1) ne se différenciaient pas de celles du groupe placebo, les valeurs les plus
faibles (0,5-0,8) correspondaient à une diminution significative
de la mortalité toutes causes. Ces résultats suggèrent donc que
la concentration optimale de la digoxinémie se situe entre 0,5
et 0,8 ng/ml, alors que des concentrations élevées, supérieures
ou égales à 1,2 ng/ml, ont un effet délétère.
Si ces faits sont confirmés, ils ont un énorme intérêt clinique,
car des doses plus faibles que celles généralement préconisées
pourraient diminuer considérablement la toxicité des digita6
liques, tout en améliorant leur efficacité évaluée selon les critères
de DIG. En respectant ces faibles concentrations sériques, en
évitant l’utilisation de digoxine chez des patients ayant une
hyperexcitabilité ventriculaire et/ou chez les patients en postinfarctus (26), il pourrait y avoir une diminution sensible des
effets indésirables du produit.
Rappelons toutefois que, en cas d’hypokaliémie, il peut y
avoir des signes de toxicité, même si la concentration sérique
de digoxine se situe dans la fourchette la plus basse. En effet,
l’hypokaliémie augmente la fixation de la digoxine sur la Na+/
K+-ATPase membranaire et augmente donc sa toxicité (27).
Il est, d’autre part, tout à fait significatif que l’efficacité de la
digoxine soit implicitement reconnue, car dans toutes les études
portant sur le traitement de l’insuffisance cardiaque, y compris
les plus récentes, les patients étaient très majoritairement sous
digoxine : 50 à 92 % des patients recevaient de la digoxine dans
les essais sur les bêtabloquants (3-6), 68 à 94 % dans ceux sur les
IEC (2), 50 à 67 % avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (28) et 75 % avec la spironolactone (29). Donc, tous
ces essais ont été réalisés “à base de digoxine”, ce qui constitue
une reconnaissance évidente de l’efficacité de ce produit. Par
ailleurs, le fait que, dans ces études, les patients ont reçu d’autant
plus souvent de la digoxine que leur FE était basse et que leur
insuffisance cardiaque était considérée comme sévère est intéressant et significatif. Ces faits sont souvent oubliés.
Dans tous ces grands essais de phase III, le critère principal
d’efficacité est essentiellement la mortalité. C’est certes un
critère majeur, mais la possibilité d’effort améliorée, et donc
la diminution de la dyspnée, est également un paramètre très
important pour la vie quotidienne du malade. Ce paramètre est
facilement apprécié par le test de marche dans un couloir ou
éventuellement par une épreuve d’effort sur tapis roulant. Or,
ces tests ne sont qu’exceptionnellement, voire jamais, pratiqués
dans ces essais. La classification NYHA est pratique pour sélectionner les patients, mais beaucoup trop vague et subjective pour
apprécier leur évolution. On voit, peut-être plus souvent qu’on
ne le dit, des malades devenir, sous bêtabloquants, dyspnéiques,
fatigués, tristes et impuissants.
Ce qui manque actuellement, c’est une grande étude de phase III
comportant un bras bêtabloquants-digoxine et un bras bêtabloquants-placebo, avec, comme critère principal d’efficacité,
la mortalité toutes causes et les performances à l’effort. On
connaîtrait ainsi le rapport bénéfice/risque de cette association a
priori complémentaire, l’un des produits améliorant l’espérance
de vie sans modifier les symptômes, l’autre améliorant les symptômes sans effet sur l’espérance de vie. Cette étude n’a jamais
été faite et ne le sera sans doute jamais, car aucune université
ne pourra la financer. Quant à la firme, il est vraisemblable
qu’elle ne réalisera pas un essai coûteux pour un produit qui
ne lui rapporte rien. Et, pour dire les choses sans détour, il est
bien certain que si la boîte de digoxine coûtait 30 euros, nous
aurions depuis longtemps des données complémentaires et de
belles études présentées dans des congrès somptueux, comme
pour les produits dont les retombés économiques sont infiniment plus alléchantes.
La Lettre du Pharmacologue - vol. 23 - n° 1 - janvier-février-mars 2009
La digoxine est le seul produit, avec les diurétiques, qui améliore
les symptômes, diminue le nombre d’hospitalisations pour
insuffisance cardiaque et augmente les possibilités à l’effort,
en particulier si la FE est basse, avec un effet neutre sur l’espérance de vie. Elle est actuellement injustement sous-estimée et
certainement très sous-utilisée.
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Claudie Damour-Terrasson
et toute l’équipe éditoriale vous souhaitent
une très belle année
n
2009
au fil de nos pagess
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