La formation et l`élimination des synapses

La formation et
l’élimination des synapses
Développement et plasticité
neuronale
Images tirées de « Fundamental Neuroscience », ©Academic Press, 1999
Traduction et présentation, © Claude Messier, 1999
Formation des synapses...
• Le premier contact de l ’axone avec sa cellulecible initie une série d ’interactions impliquant
un échange complexe de signaux entre
l ’axone et la cellule-cible qui mènera à la
formation d ’une synapse.
• Le système nerveux en développement
fabrique des synapses en excès (en gros deux
fois plus qu ’il n ’en restera à l ’âge adulte.
Et élimination des synapses...
• L ’élimination des synapses est un élément
crucial pour le raffinement fonctionnel des
circuits neuronaux.
• Les axones présynaptiques entrent en
compétition pour une connexion avec une
cellule-cible post-synaptique.
• L ’axone perdant retire ses synapses et
quelquefois (pas toujours) la cellule dont est
issu l ’axone est « tuée ».
Résumé
• C ’est donc la combinaison de ces deux
processus développementaux que les patrons
spécifiques et finals des connections adultes
émergent durant le développement.
La plupart des informations sur les mécanismes
de la formation des synapses nous viennent de
l ’étude de la jonction neuromusculaire
Axone d’un motoneurone
cellule de schwann
replis membranaires
post-synaptiques
Cellule musculaire
Près des zones actives de la synapse, on peut
apercevoir le vésicules contenant de
l ’acétylcholine ainsi que la concentration de
récepteurs cholinergiques
Zone active
vésicules
récepteurs cholinergiques
Jonction neuromusculaire: La partie terminale de l ’axone
(ax) a été détachée de la cellule musculaire (m) afin de
montrer la gouttière synaptique
Cellule de Schwann
axone
cellule musculaire
gouttière synaptique
La formation d ’une synapse suit le contact entre
les cônes de croissance des neurones moteurs et
les fibres musculaires.
• Lors de ce contact, des signaux sont échangés entre
l ’axone et le muscle qui résultent en la formation
d ’une part du terminal pré-synaptique et d ’autre part
de l ’appareil post-synaptique du muscle.
• Les axones ne semblent pas préférer un endroit ou un
autre pour ces contacts qui vont se former sur toute la
surface de la myofibrille.
• Les synapses fonctionnelles se forment quelques
minutes après le contact initial mais plusieurs semaines
seront nécessaires pour assurer la maturation de ces
contacts synaptiques.
La lame basilaire de la synapse est une structure
qui se trouve dans l ’espace synaptique.
• Cette structure forme la couche externe de
l ’élément post-synaptique.
• La lame basilaire de la synapse contient les
signaux qui déclenchent la différentiation
synaptique.
• Plusieurs molécules sont ancrées dans la lame
basilaire dont l’ acétylcholinestérase (qui
dégrade l ’acétylcholine) et l’ agrine, une
protéine qui favorise l’ aggrégation des
récepteurs cholinergiques dans les myotubes
La lame basilaire synaptique est une
spécialisation de la lame basilaire des myofibrille.
Elle contient les signaux permettant la
différentiation pré- et post-synaptique
Cellule de Schwann
axone
récepteur
cholinergique
lame basilaire de
la myofibrille
cellule satellite
Zone active
Lame basilaire
synaptique
noyau soussynaptique
myofibrille
Le rôle de la lame basilaire dans
l ’établissement des synapses
est suggéré par deux
expériences.
Dans la première, l’axone a été détruit de façon à ce qu’il
ne régénère pas. De plus, la myofibrille a été
endommagée tout en laissant la lame basilaire intacte
Les nouvelles myofibrilles se régénèrent à l’intérieur de la
lame basilaire de la myofibrille détruite. Les récepteurs
cholinergiques sont de nouveau exprimés et se
regroupent au bon endroit malgré l’absence d’axone et de
la cellule de Schwann
lame basilaire de la
cellule de Schwann
régénération du muscle
Dans la deuxième expérience, l ’axone et la myofibrille
est endommagés mais seul la myofibrille est empêchée
de se régénérer. Dans ce cas, l ’axone se régénère pour
occuper les mêmes sites qu ’auparavant. Les vésicules
pré-synaptiques s ’accumulent de nouveau à l ’endroit
même où devraient être les zones actives de la
membrane post-synaptique.
ré-innervation
axone
Ces expériences démontrent que la lame basilaire
synaptique contient les signaux qui induisent la
différentiation des myofibrilles et des
terminaisons axonales.
• L ’agrine semble jouer un rôle-clé.
• En effet, l ’application d ’anticorps anti-agrine
empêche l ’agrégation des récepteurs cholinergiques;
• De plus, les souris « knock-out » chez qui on a retiré
le gène qui produit l ’agrine, ne possèdent pas de
synapses normales.
Enfin l ’agrine semble se fixer (en autres) à un
récepteur appelé «muscle-specific kinase» MuSK
qui active par la suite l ’agrégation des
récepteurs cholinergiques.
Il y a plusieurs types d ’élimination de synapses
• Le premier type correspond à la mort
neuronale programmée qui amène la
perte des synapses des neurones
concernés.
• Un second type correspond à
l ’élimination sélective des synapses
peu utilisées ou celles qui sont
redondantes
(A) À la naissance, les fibres musculaires sont innervées
par plusieurs axones moteurs. (B) Durant les premières
semaines après la naissance, la convergence axonale
diminue alors qu ’une seule connexion est conservée par
fibre musculaire. Ceci s’opère par le retrait des
collatérales axonales.
A
B
(1) Après la destruction des axones, les motoneurones
vont régénérer de nouveaux axones (2) qui vont
reprendre leur position initiale
1
2
Pendant la ré-innervation (3), les axones vont
bourgeonner et occuper plusieurs fibres musculaires.
Trois semaines plus tard, l ’élimination des synapses a de
nouveau eu lieu et chaque fibre musculaire est
maintenant innervée par un seul axone.
3
4
Comment se produit l ’élimination de
synapses à la jonction neuromusculaire?
• Des études anatomiques de la transition
d ’innervation multiple à une innervation
simple ont montrés que la disparition de
l ’input fonctionnel est accompagnée par la
disparition de connexion « perdante ».
• En général les axones semblent se retirer
progressivement plutôt qu ’être détruits lors
de l ’élimination de synapses.
Sur la figure ci-dessous, on voit deux axones
innervant une cellule musculaire. Les axones ont
été marqués à la naissance avec des colorants
fluorescents lipophiliques (diI en rouge et diA en
vert)
Dans cet exemple, on voit qu ’à la naissance,
deux axones différents innervent la même fibre
musculaire. Chaque axone se partage environ la
moitié du territoire synaptique. Dans les
semaines suivantes, le territoire synaptique d ’un
des axones (rose) s ’agrandit alors que le
territoire de l ’autre axone rétrécit.
P0
(naissance)
P4
P10
Éventuellement, l ’axone qui sera éliminé diminue
de diamètre finalement se rétracte en formant
une « boule de rétraction » et laissant un seul
axone pour contrôler la cellule musculaire.
Certaines expériences tendent à montrer que
l ’élimination des synapses peut provenir de
signaux liés à l ’activité qui seraient issus de la
cellule post-synaptique.
• L ’activation d ’un récepteur post-synaptique
produirait deux signaux opposés à l ’intérieur
de la cellule post-synaptique:
• Un de ces signaux serait un signal « punitif »
(flèches rouges) qui amènerait l ’élimination
des récepteurs post-synaptiques.
• L ’autre signal serait un signal « protecteur »
qui empêcherait le signal punitif d ’agir.
Quand les deux sites récepteurs sont activés
ensembles, il n ’y a pas de pertes de récepteurs
(à cause du signal protecteur).
signal protecteur
signal punitif
Quand les deux sites récepteurs sont activés
différemment, les récepteurs actifs sont protégés
(à cause du signal protecteur) et les récepteurs
inactifs ne le sont pas (X) .
Éventuellement, les récepteurs non-protégés sont
graduellement éliminés ce qui produit le retrait
de l ’axone de ce site.
Développement de la dominance oculaire
• Durant le développement, les inputs en
provenance d ’oeil droit (jaune) ou gauche
(bleu) convergent sur les mêmes cellules.
• À ce stage, chaque input a des contacts
synaptiques sur les dendrites de la colonne de
dominance gauche ou droite.
À mesure que le développement se poursuit, les
inputs en provenance de chacun des yeux sont
séparés progressivement.
À la fin du développement, les dendrites de
chacune des colonnes de dominance sont
activées séparément par les inputs en
provenance de l ’oeil gauche ou droit.
Colonnes de dominance oculaire chez le singe tel
que démontré par l ’injection de 3H-proline dans
le corps vitré d ’un seul oeil.
yeux normaux
un oeil suturé
Arborisation dendritique des neurones
geniculocorticaux chez des chatons dont une oeil
a été fermé à la naissance en suturant la
paupière
oeil normal
oeil fermé
Cartes somatosensorielles des vibrisses chez le
rat
visage
Tronc
Cérébral
Thalamus
Cortex
L ’injection d ’une drogue (le D-AVP) qui bloque
l ’activité des récepteurs NMDA post-synaptiques
durant le développement néonatal empêche la
ségrégation normale des inputs en provenance
d ’une vibrisse vers un seul barillet.
Normal
Traité au D-AVP