PRISE EN CHARGE DES Oncologie digestive 07/03/2014 Interne : Samira MAKHLOUFI Tuteur : Dr F. ELHAJBI DANS LE MONDE 930 000 nouveaux cas/an (8,4% de des cancers) (Chine) / Amérique du Sud (Andes) / Europe de l’Est EN FRANCE 6 500 nouveaux cas/an (2% des cancers) 50% diagnostic après 75 ans Asie cause de mortalité par cancer dans le monde / 700 000 décès par an 8 500 en 1980, incidence en diminution 2ème 9ème cause de décès par cancer en France / 4500 décès Kelley, J Clin Epidemiol / INCA / R. Guimbaut Le taux de mortalité par cancer de l’estomac a diminué de moitié sur les 30 dernières années MAIS Formes curatives (chirurgie) : moins de la moitié des cas au diagnostic Price, Expert, Rev Gastroenterol Hepatol 2012 Résection R0 complète (indicateur le plus puissant de survie) : seulement 50 % des cas Récidive métastatique après chirurgie curative survie à 5ans : 30-35% (sauf pT1 pN0 ou N1) Médiane de survie spontanée des formes métastatiques 3-6 mois Chimio BSC HR 95%CI Murad Cancer 1993 FAMTX 30 10 0.33 0.17 – 0.64 Pyrhonen BJC 1995 FEMTX 21 20 0.25 0.25 – 0.47 ELF 52 51 0.49 0.33 – 0.74 103 81 0.39 0.28 – 0.52 Scheithauer Ann Hematol 1996 Total Survie Globale : 11 mois vs 4.3 mois, p<0.00001 Cochrane database Systrev. 2010 Mar 17; 3:CD004064 5 • • • • PS grade 2 ou 3 Métastases hépatiques Carcinose Péritonéale PAL > 100 UI Nb de facteurs ECF vs FAMTX ECF vs MCF Fuc vs FUcMMC • • • 1080 patients Survie médiane 0 = « bien » 11,8 mois 1 ou 2 = intermédiaire 7,4 mois 3 àu 4 = pauvre 4,1 mois Chau et al. J Clin Oncol 2004 6 Essais randomisés phase II et III en 1ère ligne de cancer gastrique métastatique Wagner et al. JCO 2006 Association 5FU - CDDP – Anthracyclines > 5FU – CDDP Association 5FU - CDDP - Anthracyclines > 5FU –Anthracyclines Wagner et al. JCO 2006 ANCIENNES • 5 FU • Anthracyclines • Cisplatine • • • • • FAMTX (5FU Doxorubicine HD Methotrexate FUP (5FU Cisplatine) ECF (Epirubicine Cisplatine 5FU) ELF (Etoposide Leucoverin 5 FU) EAP (Etoposide Doxorubicine Cisplatine) • PolyCT > MonoCT • Multiples associations NOUVELLES • Taxanes • Oxaliplatine • 5 FU oral • Irinotecan THERAPIES CIBLEES •Anti HER 2… •Anti VEGF ? •Anti EGFR? 9 Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin plus Fluorouracil Compared with Cisplatin and Fluorouracil As First – Line Therapy for Advanced Gastric Cancer. A report of the V325 Study Group. TAXANES (Docetaxel / Taxotere) Essai Tax325 R n = 457 Docétaxel CDDP 5FU / 3 sem 75 mg/m² J1 75 mg/m² J1 750 mg/m² PC J1 à J5 CDDP 5FU / 4 sem 100 mg/m² J1 1000 mg/m² PC J1 à J5 Objectif Principal = TTP (Durée jusqu’à Progression) E. Van Cutsem et al. JCO 2006 12 Durée jusqu’à Progression Survie Globale E. Van Cutsem et al. JCO 200613 TTP allongé (Réduction risque de 32%, p<0,001) SG allongée (diminution risque 23%, p<0,02) Survie à 2ans : 18% vs 9% Mais toxicité plus importante : Toxicité DCF CF Toxicité grade 3 - 4 69% 59% Neutropénie 82% 57% fébrile 29% 12% Stomatite 21% 27% Diarrhées 19% 8% Lethargie 19% 4% E. Van Cutsem et al. JCO 2006 14 REAL 2 Oxaliplatine (Eloxatine) Objectif Principal = Survie Globale Non infériorité ECF E : Epirubicine 50 mg/m², C : Ciplatine 60 mg/m², F : 5FUc 200 mg/m²/j ECX EOF O : Eloxatin 130 mg/m²/3 sem 5 FU vs EOX Xéloda X : Xeloda 1000 mg/m²/j N = 1002 Ciplastine vs Oxaliplatine Cunningham et al. NEJM 2008 16 REAL 2 Durée jusqu’à Progression Survie Globale n Median (mois) 1 an (%) 95% CI Ciplastin 490 10.0 40.1 35.7 – 48.4 Oxaliplatin 474 10.4 43.9 39.4 – 49.0 Traitement HR decès Oxaliplatine vs Cisplatine : 0.92 (IC95% : 0.80-1.10) Cunningham et al. NEJM 2008 17 REAL 2 HR decès capecitabine vs FU : 0.86 (IC 95% : 0.80 - 0.99) Cunningham et al. NEJM 2008 19 (1002) R Epirubicin, 5FUc, cisplatin (263) Epi, capecitabin, cisplatin (250) Epi, 5FUc, oxaliplatin (245) Epi, capecitabin, oxaliplatin (244) ECF ECX EOF EOX Analyse des 1002 patients Taux de survie à 1 an Med Survie mois G 3 – 4 neutro ECF ECX EOF EOX 37.7 % 40.8% 40.4% 46.8% 9.9 9.9 9.3 11.2 41,7% 51,1% 29,9%* 27,6%* Cunningham et al. NEJM 2008 20 • • • • Essai de non infériorité : XP vs FP (étude ML17032) en 1ère ligne de traitement du cancer de l’estomac avancé Objectif principal : confirmer non inferiorité de XP versus FP sur SSP 316 patients randomisés XP (n = 160) ou FP (n = 156). • SSP : HR : 0.81 [IC95% : 0.63–1.04, P < 0.001 marge de non inf : 1.25] • SG médiane : HR = 0.85, 95% CI 0.64–1.13, P = 0.008 marge de non inf : 1.25). • Principales toxicités grade 3-4 XP vs FP : neutropénie (16% vs 19%), vomissements (7% vs 8%) stomatite (2% versus 6%). Kang et al. Annals of Oncology, 2009 416 patients ayant un cancer de l’estomac ou du cardia avancé •Objectif R 209 207 A : ECX jusqu’à progression puis FOLFIRI 2ème ligne B : FOLFIRI jusqu’à progression puis ECX 2 ème ligne I : Temps jusqu’à échec thérapeutique en 1ère ligne (progression / arrêt traitement / décès) •Objectif II : - SSR, SG, Temps jusqu’à échec thérapeutique en ligne 2ème ligne - Toxicité - Taux de réponse, QdV 23 ECX → FOLFIRI FOLFIRI → ECX p (n = 209) (n = 207) TTF1 médian (mois) 4,2 5,1 0,008 SSP médiane (mois) 5,3 5,7 0,96 SG médiane (mois) 9,5 9,7 0,95 Moins de toxicié avec FOLFIRI 24 25 HER2 , amplification ou surexpression : 10%–34% des cancers du sein invasif 7-34% des cancers oeso-gastriques (Slamon, Science 1989) (Gravalos, Ann Oncol 2008) Trastuzumab (Herceptin) Ac monoclonal ciblant spécifiquement protéine HER2 en se liant directement au domaine extracellulaire du récepteur Améliore taux de survie dans le cancer du sein HER2-positif localisé ou métastatique (Smith, Lancet 2007 Slamon, NEJM 2001) Efficacité du trastuzumab dans le cancer du sein; activité antitumorale chez les patients avec adénocarcinome gastrique HER2-positive? Phase III / 1ère ligne / Randomisé / non aveugle 122 centres - 24 centres (Asie, Amérique, Europe) - 09/2005 – 12/2008 ADK estomac ou JGO Surexpression HER2 (IHC +++ ou FISH+) Stratification (PS, type CT, extension maladie, site primitif, taille) 3803 patients éligibles 3665 screenés 810 HER2 positifs (22%) Objectif : SG n = 594 1:1 296 R 298 5FU 800mg/m2 x 5j ou Capécitabine 2g/m2 x 14j Cisplat. 80mg/m2 (6C) / 3 semaines 5FU ou Capécitabine Cisplat. (6C) Trastuzumab (Herceptine) 8mg/kg J1 puis 6mg/kg / 3 semaines jusqu’à PD Bang, Lancet Oncol, 2010 28 • 1ère thérapie ciblée efficace dans sous groupe de cancer gastrique • AMM (en association avec CF) • Traitement de choix des cancer gastriques surexpriant HER2 • IHC 3+ ou IHC 2+ et FISH+ Recherche d’expression de HER2 Bang, Lancet Oncol, 2010 29 Essai randomisé 09/2007-12/2008 multinational Asie Pacifique : 49% Europe : 32% Amérique : 19% Objectif : SG R 387 387 n = 774 5FU 800mg/m²/j x 5j ou Capécitabine 2g/m²/j x 14j jusqu’à progression ou toxicité Cisplat. (6C) CDDP 80 mg/m² J1. max 6 cures Placebo / 3 semaines Même chimiothérapie + Bevacizumab (Avastin) 7.5 mg/kg J1. jusqu’à progression ou toxicité / 3 semaines jusqu’à PD Ohtsu, Journal of Clinical Oncol 2011 30 XP + BEVA XP + Placebo HTA 6 <1 Hémorragie 2 2 Cicatrisation 0.5 0 Perforation dig. 2,3 0,5 Thromb. Art. 1 2 Thromb. Vei. 6 9 3.1 5.8 Toxicité Mortalité 60 j. Pas de surtoxicité vasculaire • Survie Globale : 10.1 mois vs 12.1 mois HR = 0.87 , réduction risque décès 13 % (p=0.1) Ohtsu, Journal of Clinical Oncol 2011 31 10.1 mois vs 12.1 mois HR = 0.87 (p=0.1) XP + Placebo XP + BEVA HR Amérique 6.8 mois 11.5 mois 0.63 Europe 8.6 mois 11.1 mois 0.85 Asie - Pacifique 12.1 mois 13.9 mois 0.97 Ohtsu, Journal of Clinical Oncol 2011 32 Ajout du cetuximab à capecitabine et cisplatine en 1ère ligne Cancer Gastrique, GEJ avancé ou métastatique 25 pays – 06/2008 - 12/2010 Stratification: stade M0-M1, chirurgie, ttt (néo)adjuvant (CT,RT) Objectif : SSP n = 904 1:1 449 R 455 Cisplatin 80 mg/m2 Capecitabine 2000 mg/m2D1-D14 Jusqu’à Progression /3 semaines Idem + Cetuximab 250 mg/m2/sem Waddell et al, Lancet Oncol 2013 • SG, pas de différence : 9.4 mois Cetux. vs 10.7 mois • Effets 2ndr grade 3-4: Diarrhées, hypokaliémie hypomagnésémie rash, Sd mains pieds Pas de bénéfice supplémentaire Waddell et al, Lancet Oncol 2013 Ajout d’un Ac anti-EGFR, panitumumab, à l’epirubicin, oxaliplatin, et capecitabine (EOC) en 1ère ligne Cancer Gastrique, GEJ, Oesophage avancé ou métastatique 63 centres en Angleterre – 06/2008 - 10/2011 Stratification région, extension maladie, PS (0-2) Objectif : SG n = 5331:1 296 R 298 Epirubicin 50 mg/m2 Oxaliplatin 130 mg/m2 Capecitabine 1250 mg/m2/d D1-D21 Epirubicin 50 mg/m2 Oxaliplatin 100 mg/m2 Capecitabine 1000 mg/m2/d D1-D21 Panitumumab 9 mg/kg Waddell et al, Lancet Oncol 2013 Arrêt de l’étude après analyse intermédiaire : Survie globale significativement plus faible dans le groupe panitumumab Survie médiane : 8,8 mois vs 11,3 mois HR 1.37 (p=0.013) Plus effets 2ndr sévères : Diarrhées Rash mucites Hypomagnesémie Waddell et al, Lancet Oncol 2013 37 • 133 patients CT / 69 soins support • SG : 5,3 vs 3,8mois HR : 0,657 ; IC95% : 0,5-0,9 p=0,007 • 17% Neutropénie grade 3-4 • Pas de différence entre Docétaxel et Irinotecan (5,2 vs 6,5 mois p=0,116) Park et al, ASCO 2011, A4004; Kang J et al, J Clin Oncol 2012 40 Bras A (n=84) : Docetaxel 75 mg/m² IV /3 sem 6 cycles + ttt symptomatique actif • ADK esophagien, gastrique ou jonction • Refractaire au platine et fluoropyrimide Randomisa tion 1:1 N=168 Évaluation / 3 sem (18 sem) puis / 6 sem Bras B (n=84) : ttt symptomatique actif (Radiothérapie, analgésie, antiémétiques, stéroïdes) 04/2008-04/2012 - 30 centres en Angleterre – 168 patients – Survie globale Stratification : Stade de la maladie (Localement avancé vs metastatique) Site (Œsophage vs GEJ vs Estomac) Durée jusqu’à progression après 1ère ligne de chemotherapie (0 vs 0-3 vs 3-6 mois) Etat général PS (0/1 vs 2) 41 E R Ford, Lancet Oncol 2014 Survie médiane : Docetaxel : 5.2 mois (95% Cl 4.1 – 5.9) Soins de support : 3.6 mois (95% Cl 3.3 – 4.4) HR : 0.67 (95% Cl 0.49 – 0.92), p=0.01 Tolérance : Neutropénie grade 3-4 (15%) Plus d’infection (19% vs 3%) Moins de douleur (p=0,0008) Moins de nausée (p=0,002) Moins de constipation (p=0,002) Score de qualité de vie similaire (p=0,53) 42 E R Ford, Lancet Oncol 2014 2:1 N = 355 Ramucirumab : Anticorps humain anti-récepteur 2 du VEGF Etude REGARD positive en SG (Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9) en L2 R Ramucirumab 8 mg/kg IV / 2 sem. + BSC N = 238 BSC N = 117 Survie globale 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Médiane : 5,2 vs 3,8 mois HR : 0,776 (IC 95: 0,6-0,99) P = 0,047 Ramucirumab Placebo 3 6 9 12 15 18 Temps (mois) 21 24 27 28 43 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Fuchs CS, Lancet 2014, 383:31-9 Cancers gastriques métastatiques progressifs sous CT par 5FU-platine IP OMS 0-1 Etude internationale y compris Asie N = 655 Objectif principal : Survie globale H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 Paclitaxel + Ramucirumab N = 330 R Paclitaxel + Placebo N = 335 Paclitaxel J1/8/15 J1=J29 Ramucirumab 8 mg/kg tous les 14 44 jours H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7 Médianes de SG : 9,63 mois pour RAM+PTX vs 7,36 mois pour PTX (HR : 0,807 [95% IC : 0,678-0,962] p=0.0169) Survie à un an 40% vs 30% Survie globale probabilité 1.0 Patients / Evénements Médiane (mos) (95%CI) 0.8 RAM + PTX Placebo + PTX 330/256 9,63 (8,48-10,81) 335/260 7,36 (6,31-8,38) 72% 40% 57% 30% 6 mois SG 12 mois SG 0.6 Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Mois 45 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7 Médianes de SSP : 4,4 mois vs 2,86 mois (HR : 0,635 [95% IC : 0,536-0,752] p<0.0001) 1.0 Ramucirumab + Paclitaxel Placebo + Paclitaxel PFS probabilité 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Mois 46 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7 Toxicités - Grades 3-4 dans >5% des patients PTX + RAM PTX + placebo Neutropénie* 40,7 18,8 Hypertension 14,1 2,4 7 4 Douleurs abdominales 5,5 3,3 Accidents hémorragiques 4,3 2,4 Accidents T.Embol 3,3 4,2 Perforations 1,2 0 Fatigue * Pas de différence en neutropénie fébrile 3.1 vs 2.4% 47 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7 Efficacité du ramucirumab couplé à la chimiothérapie en deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique Gains significatifs en taux de réponse, SSP et SG Faible toxicité (neutropénie, HTA) Premier antiangiogénique efficace dans le cancer gastrique Vers un dépôt d’AMM rapide ? Evaluation en première ligne attendue 48 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA 7 H. Wilke et al., ASCO GI 2014, LBA7 TUMEUR SYMPTOMATIQUE : Dysphagie, saignement, perforations. Chez des malades en bon état générl (éspérance de vie > 6 mois) La gastrectomie est préférable à la derivation chaque fois que techniquement possible Traitement endoscopique et/ou médicaux à discuter dans les autres cas TUMEUR ASYMPTOMATIQUE : non recommandé METASTASES HEPATIQUES / CARCINOSE 50 Réfrence Inclusion n MST Survie à (mois) 1an 2ans 3ans 5ans Récidive Géné. Hép. Miyazaki et al. Japan 80-94 21 11 41.5 26 20,8 20,8 81 76,2 Roh et al. Korea 88-96 11 19 72,7 27,3 91 72,7 Saiura et al. Japan 81-98 10 25 50 20 80 Ambiru et al. Japan 75-99 40 12 18 77,5 72,5 Fujii K et al. Japan 79-99 16,3 60 20 10 10 • Malades et10maladies sélectionnés 80 50 Japan 79-2001 Okano et al. 27 Japan 19 • Si 86-99 R0 envisagée 77 Sakamoto et al. Japan 85-2001 22 21,4 72,7 Koga et al. Japan 85-2005 42 34 76 Sakamoto et al. Japan 90-2005 37 31 Cheon et al. Korea 95-2005 41 17,9 Shirabe et al. • Discussion36RCP- 30 64 43 34 34 73,7 63,2 26 26 83,3 61,1 38,3 38,3 68,2 59,1 48 42 66,7 50 11 86,5 62,2 63,6 50 75,3 38,4 31,7 20,8 Site de diffusion métastatique le plus fréquent des tumeurs gastriques. CARCINOSE INFRACLINIQUE Chimiothérapie intra abdominale per-op ou post-op immédiat, normo- ou hyperthermique, en situation curative adjuvante : situation optimale (stade infraclinique de la carcinose, absente macroscopiquement et limitée à la présence de cellules tumorales dans le liquide de lavage péritonéal) SITUATION METASTATIQUE Réséction des nodules + CHIP ? Yan TD et al Ann Surg Oncol 2007 Glehen O et AFC. Ann Surg Oncol 2010 Série AFC : 15 centres N = 159 sélectionnés (1989 – 2007) Réséction des nodules + CHIP A discuter : -Centres experts -Malades hyper séléctionnés -Carcinose isolée -Résection complète envisagée Survie 1 an 3 ans 5 ans Médiane HIPEC 43% 18% 13% 9,2 mois C.C.Complète 61% 30% 23% 15 mois Glehen O et AFC. Ann Surg Oncol 2010 Cancer de l’estomac relativement chimiosensible Survie 3-6mois 8-11 mois 4 agents cytotoxiques : Fluoropyrimidines, platines, taxanes, irinotecan Polychimiothérapie Thérapies ciblées : HER2 Trastuzumab en 1ère ligne si… Ramucirumab en 2ème ligne 2ème ligne : Docetaxel / Irinotecan / Ramucirumab +/- Paclitaxel Place de la chirurgie à envisager au cas par cas MERCI…