Lactate
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Métabolisme, la piste oubliée ? Yann CORMERAIS Equipe Pouyssegur « Hypoxie tumorale et Métabolisme» Département de Biologie médicale Centre Scientifique de Monaco Métabolisme et effet Warburg Glucose Cellule en prolifération (cancer) Glycolyse Glycolyse Cellule normale différenciée Glucose ADP ADP ATP ATP ATP ATP Pyruvate Pyruvate ADP OxPhos Phosphorylation oxydative 36 ATP / Glucose ADP OxPhos Lactate Fermentation lactique 4 ATP / Glucose Métabolisme et effet Warburg Glucose Cellule en prolifération (cancer) Mutations oncogéniques Glycolyse Glycolyse Cellule normale différenciée Glucose ADP ADP ATP ATP ATP ATP Pyruvate Pyruvate ADP OxPhos Phosphorylation oxydative 36 ATP / Glucose ADP OxPhos Lactate Fermentation lactique 4 ATP / Glucose Reprogrammation métabolique Avantages / Inconvénients Acides aminés Glucose Flux plus rapide = même production d’ATP Favorise la production de biomasse Dépendance accrue aux nutriments ATP Glycolyse Permet une prolifération rapide NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides ADP ATP Pyruvate Production de « déchets » à évacuer ADP OxPhos Nouvelles cible thérapeutiques Lactate Fermentation lactique 4 ATP / Glucose Dépendance aux nutriments Acides aminés Glucose (L-Type Amino acid Transporter 1) Acides aminés essentiels LAT1 Glutamine Surexprimé dans de nombreux types de cancers Colon, poumon, sein, rein, prostate, cerveaux … NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides ATP Glycolyse mTORC1 Synthèse protéique Proliferation ADP ATP Pyruvate Facteur de mauvais pronostique ADP Colaboration avec Dr Endou (J-Pharma) Inhibiteur de LAT1 Test clinique : Phase 1 OxPhos Lactate Cormerais et al. 2016 under review Dépendance aux nutriments Acides aminés Glucose Acides aminés essentiels LAT1 Glutamine 1000 900 NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides ADP WT WT 800 Volume tumoral (mm3) Glycolyse mTORC1 Synthèse protéique Proliferation ATP 700 ATP 600 Pyruvate 500 ADP 400 300 OxPhos 200 Lactate 100 0 0 5 10 Jours post-injection 15 20 Cormerais et al. 2016 under review Dépendance aux nutriments Acides aminés Glucose Excitotoxicité Acides aminés et métastase essentiels ASCT 2 Cystine LAT1 xCT Glutamine Volume tumoral (mm3) 1000 900 WT WT WT WT 800 LAT1 LAT1-/- Colon Poumon 700 600 NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides ATP Glycolyse mTORC1 Glutamate Synthèse protéique Proliferation Chimioresistance ADP ATP Pyruvate 500 ADP 400 300 OxPhos 200 Lactate 100 0 0 5 10 Jours post-injection 15 20 Cormerais et al. 2016 under review Evacuation des « déchets » Glucose H+ H+ Lactate MCT1 MCT4 Surexprimés dans de nombreux types de cancers Colon, poumon, rein, sein, prostate, cerveaux … ATP Glycolyse Monocarboxylate Transporter NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides ADP ATP Pyruvate MCT4 : Facteur de mauvais pronostique ADP Colaboration avec AstraZeneca Inhibiteur de MCT1 et MCT4 Test clinique : Phase 1 OxPhos Lactate Marchiq et al. Cancer Res. 2015 Evacuation des « déchets ». Glucose H+ MCT1 Lactate H+ 1000 Glycolyse NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides MCT4 ADP 900 WT Volume tumoral (mm3) 800 ATP 700 ATP 600 Pyruvate 500 ADP 400 300 OxPhos 200 Lactate 100 0 0 5 10 15 Jours post-injection 20 25 Marchiq et al. Cancer Res. 2015 Evacuation des « déchets » Glucose H+ MCT1 Lactate H+ 1000 Volume de la tumeur (mm3) 900 Glycolyse NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides MCT4 ADP WT 800 MCT1 ATP 700 ATP 600 Pyruvate 500 ADP 400 300 OxPhos 200 Lactate 100 0 0 5 10 15 Jours post-injection 20 25 Marchiq et al. Cancer Res. 2015 Evacuation des « déchets » Glucose H+ MCT1 Lactate H+ 1000 ADP WT 900 Volume de la tumeur (mm3) Glycolyse NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides MCT4 MCT1 800 ATP MCT4 700 ATP 600 Pyruvate 500 ADP 400 300 OxPhos 200 Lactate 100 0 0 5 10 15 Jours post-injection 20 25 Marchiq et al. Cancer Res. 2015 Evacuation des « déchets » Glucose H+ MCT1 Lactate H+ 1000 WT Volume de la tumeur (mm3) 900 800 MCT4 700 MCT1 + MCT4 600 Colon Poumon Glioblastome 400 ADP ADP Metformine/Phenformine MCT1 500 Glycolyse NADPH Acides aminés Nucléotides Lipides MCT4 ATP ATP ATP ATP Pyruvate ADP ADP 300 OxPhos 200 Lactate 100 0 0 5 10 15 Jours post-injection 20 25 Marchiq et al. Cancer Res. 2015 Métabolisme et microenvironnement Système Immunitaire The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism, NN. Pavlova and CB. Thompson, Cell Metab. 2016 Département de Biologie Médicale Hypoxie Tumorale et Métabolisme Jacques Pouyssegur Scott Parks Milica Vucetic Yann Cormerais Pierre André Massard Jerôme Durivault Angiogenèse tumorale Gilles Pagès Sandy Giuliano Renaud Grepin Vincent Picco Valérie Vial Département de Biologie Marine Département de Biologie Polaire
