oncogenes 2007
publicité
Oncogènes et gènes supresseurs de tumeur T. Molina, DES,2007 • Oncogènes : allèle mutant entraînant un gain de fonction (mutation activatrice) • Gènes suppresseurs de tumeur : les deux allèles ont des mutations entraînant une perte de fonction (mutation inactivatrice) – première mutation inactivante – inactivation de l ’autre allèle par perte d ’hétérozygotie (délétion) – séquestration • Possibilité de gain de croissance si un seul allèle de gène suppresseur de tumeur inactivé (« haploinsufficency ») • La carcinogénèse se développe en plusieurs étapes Bases moléculaires • Oncogènes, allèles mutants dominants • Gènes suppresseurs de tumeurs, récessifs • Gènes de stabilité • Gènes controlant l'apoptose,, les télomères • Multiples étapes • Initialement découverts dans le génome de rétrovirus transformants (v-onc) • Découverte d'intégration provirale à proximité d'un c-onc • Dérégulation d'un c-onc indépendamment de séquences virales entraînant une activation d'oncogènes Produits d'oncogènes • Facteurs de croissance – chaîne Beta du PDGF (translocation:dermatofibrosarcome et fibroblastome) • Récepteurs aux facteurs de croissance – Protéine à activité tyrosine kinase » EGFR, PDGFR, c-Kit, Met, ret, » surexpression de c-erb B2 par amplification dans des adénocarcinomes humains mammaires, ovariens, pulmonaires » Duplication allèle muté de ret dans les NEM type II • Protéine transductrice de signaux – Protéines liant le GTP » Famille Ras, GAP, NF1 – Protéines tyrosine kinases non associées à un récepteur » Famille c-src; c-abl (LMC) • Protéines nucléaires régulatrices – Famille myc, jun, fos, myb. » Surexpression de c-myc dans le lymphome de Burkitt; amplification de N-myc dans les neuroblastomes Activation des oncogènes • Translocation chromosomique • amplification de gènes • mutations intragéniques affectant des résidus cruciaux dans l ’activité du produit du gène Produits des gènes suppresseurs de tumeur – Rétinoblastome; théorie de Knudson » Rétinoblastomes familiaux, ostéosarcomes, cancers mammaires – p53 » Délétion homozygte dans 70% des cas de cancers coliques » Formes familiales (Li-Frauméni) » p53 K.O. – APC, NF-1, VHL, DCC, WT1. – Inactivation par » mutation de résidus essentiels,ou codon stop, délétions, insertions, mécanisme épigénétiques » Fonctions biochimiques – Molécules de surface cellulaire » DCC et adhésion – Molécules régulant les signaux de transduction » NF-1 code pour une GAP – Molécules régulant la transcription ++++ » Rb, p53, WT-1 Rb – phosphoprotéine active peu phosphorylée, freinant l'avancement des cellules de la phase G1 à la phase S – La phosphorylation de Rb par les kinases dépendantes des cyclines libèrent les facteurs transcriptionnels comme E2F et c-myc , nécessaires pour la progression en phase S – Inactivation par mutation ou par séquestration Cdk2 : inactivation WT Mélanome malin Familial Cdk4 : mélanome malin Familial Rb : rétinoblastome CCND1 : amplification Translocation : lymphome Carcinome sein HPVE7 : col utérin TAL1 : translocation, leucémie Tfe3 : translocation, Sarcome du rein p53 – Gardien du génome – Stabilisation après exposition à des agents mutagènes entraînant un arrêt en G1 afin de permettre la réparation – si réparation inefficace, apoptose – instabilité génomique en cas d'inactivation de p53 – Inactivation par mutation ponctuelle ou par séquestration – Formes dominantes négatives Voie des récepteurs tyrosine kinase Le gène APC • Le gène APC muté code pour une protéine ne pouvant plus dégrader la béta-caténine. – Cette béta-caténine se fixe à des régions régulatrices activatrices du gène c-myc : activation sans mutation – l ’inactivation d ’un gène suppresseur de tumeur peut activer un oncogène • Il existe des gènes suppresseurs de tumeur initiateurs (APC) et des gènes suppresseurs de progression tumorale (Smad4) en carcinogénèse intestinale murine. La voie VHL/HIF-1 Voie GLI -1 Voie smad Voie PI3 Kinase Gènes régulant l ’apoptose • Famille bcl-2 – antiapoptotique s : bcl-2, bcl-xl – proapoptotiques : bax, bcl-xs, bad, bid • Voie Nf-κB • p53 Réseau de voies oncogéniques MicroRNAs (gènes suppresseurs et oncogènes MicroRNA Délétion de 13q14 dans B-CLL : 2 miRNAs miR-15a et miR-16-1 dont l’expression est diminuée ou perdue dans 70% des B-CLL Gènes de stabilité • Mismatch repair genes (MMR) – Syndrome HNPCC : mutations des gènes impliqués dans la réparation : msh1/mlh2 • Nucleotide Excision repair (NER) – XPA dans xeroderma pigmentosum • Base-excision repair genes (BER) • Chromosomal instability (CIN), impliquant de larges portions de chromosomes – BRCA1, BRCA2, • Mécanisme d ’inactivation : les deux allèles doivent être inactivés. Télomères et cancer • Raccourcissement des télomères au cours de la vie des cellules – Le système télomérase permet d ’éviter le racourcissement des télomères et assure la stabilité du génome • Modèle de développement tumoral impliquant les télomères – perte des télomères – instabilité génétique » si mutation de ras : tumeur – activation de p53 » permet entrée en senescence et apoptose : BARRIERE P53TELOMERIQUE – si mutations de p53 • instabilité génétique très grande • érosion télomérique majeure • mort cellulaire massive : CRISE (2ème barrière de prolifération) – Réactivation secondaire de l ’activité télomérase dans les cancers nécessaire pour surmonter la crise Variation allélique et spécificité tissulaire • Histologie très spécifique de cancers impliquant des gènes d ’expression ubiquitaire (Rb) • La mutation d ’un gène ne l ’implique pas forcément dans la carcinogénèse (DCC) mais une mutation sans effet apparent sur la fonction de l ’allèle muté pourrait favoriser des mutations additionnelles (gène APC chez les Ashkénases) • Un même gène est impliqué dans différents syndromes (ret) et différents gènes sont impliqués dans le même syndrome cancéreux héréditaires Intérêt clinique des bases moléculaires du cancer • Tests génétiques pour prédire le risque cancéreux dans les familles à risque • Détection précoce des cancers – mutation des codons 12, 13, 61 de ki-ras dans les selles, analyse de microsatellite dans les urines (perte d ’hétérozygotie), • Diagnostic – Surexpression de HER-2 dans les carcinomes mammaires (immunohistochimie, FISH) – Surexpression de bcl2 (protéine, FISH, PCR) • Maladie résiduelle, staging moléculaire – bcr-abl, bcl2/JH • Valeur pronostique et stratification thérapeutique – LAL enfant (tel/aml1 vs bcr/abl) – résultats encore contradictoire: peu d ’études prospectives multicentriques » nécessité de développement de plateformes génomiques (cDNA, oligomicroarray, CGH, SNPs array, microRNA aray, protéomiques) Traitement – ciblage de tyrosine kinase :( anticorps anti-c erb-B2, (trastuzumab), inhibiteurs des tyrosine kinases dans LMC et GIST (imatinib), EGFR inhibiteur (gefitinib) dans carcinomes pulmonaires. » Imatinib marche si mutation dee c-kit pas si surexpression » Gefintinib efficace si mutation pas si surepression de egfr – thérapie génique (p53) Bibliographie • Articles généraux – B. Vogelstein, KW Kinzler : Cancer genes and the pathways they control, Nature Medicine, 10, 789, 2004 – Haber DA, Fearon E : the promise of cancer genetics; Lancet, 1998, 351 (suppl II) 1-8. – Fearon ER. Human Cancer Syndromes ; Science, 1997, 278, 1043 – Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer. Nature reviews Cancer, 2002, 2, 210 – Revue sur les microRNAs : oncogene, 2006,25,6154 • Biologie des oncogènes – Ancelin K, CastellazziM, Gilson E. Telomères et cancers, Médecine/Sciences , 2000, 16, 481. – Vousden KH, Lu X. Live or let die : the cell ’s response to p53. Nature reviews cancer , 2002, 2, 594. – Hunter T. Oncoprotein networks. Cell, 1997, 88, 333-346. White RL. Tumor suppressing pathways. Cell, 1998, 92, 591.
