ONCOLOGIE TRANSLATIONNELLE Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy) C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris) // Cancer Research // Clinical Cancer Research L’association de la séropositivité HPV avec une variation polymorphique de MDM2 augmente le risque de carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures > Chen X, Sturgis EM, Lei D et al. Human papillomavirus seropositivity synergizes with MDM2 variants to increase the risk of oral squamous cell carcinoma. Cancer Res 2010;70(18): 7199-208. L es cancers épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) se caractérisent par une agressivité tumorale locale. Même après des traitements locorégionaux efficaces, ces tumeurs ont des taux de récidive locale élevés, des comorbidités importantes et sont associées à une fréquence élevée de dissémination métastatique. Les principaux facteurs de risque connus de ces cancers sont le tabac et l’alcool. Cependant, malgré la baisse du taux de tabagisme aux États-Unis, l’incidence globale de ces cancers chez les adultes jeunes a augmenté ces dernières années, et cette tendance a été corrélée avec l’augmentation de la prévalence de l’infection par le papillomavirus humain (HPV). Bien que l’infection par HPV puisse être un facteur de risque majeur, seule une petite fraction des individus développent un cancer associé au HPV, ce qui implique que des facteurs génétiques du patient peuvent modifier la corrélation entre l’infection par le HPV et le risque de cancer des VADS. La protéine p53, produit du gène suppresseur de tumeur TP53, joue le rôle de “gardien du génome” et peut être activée ou interagir avec de nombreuses protéines impliquées dans différentes voies de signalisation. Lors d’un stress cellulaire, les voies p53 sont activées et conduisent à l’arrêt du cycle cellulaire, à la réparation de l’ADN cellulaire, à la sénescence ou à l’apoptose, ce qui protège les cellules normales de la transformation maligne. À l’inverse, le gène MDM2 favorise la dégradation rapide de p53 dans le protéasome et, de ce fait, inhibe l’arrêt de la croissance, l’apoptose et le contrôle du cycle cellulaire. Chez l’homme, les niveaux d’expression de MDM2 semblent être critiques pour la régulation de p53, et l’inactivation de p53 peut être causée par l’amplification de MDM2. La surexpression de MDM2, qui peut être liée à l’existence d’un polymorphisme de son promoteur (T309G), est souvent associée à un mauvais pronostic. 504 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 Le pouvoir oncogénique d’HPV est attribué à ses oncoprotéines E6 et E7. La première peut se lier à p53 et l’entraîner vers le protéasome, tout comme le fait MDM2. E6 et MDM2 ont donc un rôle essentiel dans la régulation de p53 en réponse à des stress cellulaires, tels que les dommages de l’ADN et les signaux oncogéniques. Des études épidémiologiques antérieures avaient montré que l’infection HPV était fortement associée au risque de cancer épidermoïde des VADS, mais l’association des polymorphismes du promoteur de MDM2 avec le risque de cancers associés à HPV n’avait jamais été étudiée. L’hypothèse a été émise que les variations génétiques de MDM2 modifieraient la relation entre la séropositivité HPV16 L1 et le risque de cancer des VADS. Pour tester cette hypothèse, X. Chen et al. ont évalué les interactions entre le statut sérologique de HPV16 L1 et les polymorphismes du promoteur de MDM2 (rs2279744 et rs937283) et le risque de cancer dans une étude cas-témoins de 325 patients et 335 sujets témoins appariés. Par rapport aux sujets séronégatifs pour HPV16 et de génotype MDM2-rs2279744 GT ou GG, les sujets séronégatifs de génotype TT ont un risque de cancer des VADS augmenté (OR : 1,25 ; IC95 : 1,06-2,19). La combinaison du génotype GT ou GG avec la séropositivité est associée à un OR de 2,82 (IC95 : 1,67-4,74). Le risque de cancer est encore plus élevé pour les sujets séropositifs de génotype TT (OR : 5,57 ; IC 95 : 2,93-10,6). Des résultats similaires ont été observés pour le polymorphisme MDM2-rs937283. Cesrésultatsmontrentquele risquedecancerépidermoïdedesVADSassociéà uneséropositivitéHPV16L1estmodifiépardes polymorphismesdupromoteurdeMDM2.Les deux polymorphismes de MDM2, individuellement ou en combinaison, contribuent de manière significative au risque de cancer des VADS indépendamment de la séropositivité pour HPV16 L1. Des études antérieures (1-3) avaient montré que le polymorphisme MDM2-rs2279744 présentait un risque différent selon le type de cancer ou les ethnies. La constatation de l’effet synergique des polymorphismes de MDM2 et de la séropositivité HPV16 L1 sur le risque de cancer des VADS est compatible avec l’idée que HPV et MDM2 agissent par le biais de leur cible commune, la dégradation de p53, quoiqu’elle se produise selon des mécanismes distincts. MDM2 conduit à la répression de p53, abrogeant la protection de ses effets suppresseurs de tumeurs. Cette étude est la première à analyser l’effet de la séropositivité HPV16 L1 sur le risque de cancer épidermoïde des VADS chez des sujets présentant des variations polymorphiques courantes de MDM2. Bien que cette étude repose sur un échantillon de taille relativement importante, un éventuel biais de sélection n’est pas à exclure : en effet, ici, il s’agissait d’une étude cas-témoins réalisée en milieu hospitalier et les contrôles pouvaient ne pas être adéquats. Valérie Le Morvan Institut Bergonié, Bordeaux Références bibliographiques 1. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M et al. Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003;95(23):1772-83. 2. Schwartz SM, Daling JR, Doody DR et al. Oral cancer risk in relation to sexual history and evidence of human papillomavirus infection. J Natl Cancer Inst 1998;90(21):1626-36. 3. Smith EM, Ritchie JM, Summersgill KF et al. Age, sexual behavior and human papillomavirus infection in oral cavity and oropharyngeal cancers. Int J Cancer 2004;108(5):766-72. Les mécanismes d’acquisition de la résistance à un anticorps anti-IGF-1 et à un inhibiteur de tyrosine kinase anti-IGF-1 sont distincts > Huang F, Hurlburt W, Greer A et al. Differential mechanisms of acquired resistance to insulin-like growth factor-i receptor antibody therapy or to a small-molecule inhibitor, BMS-754807, in a human rhabdomyosarcoma model. Cancer Res 2010;70(18):7221-31. L’ activation de la signalisation des récepteurs de l’ Insulin-like Growth Factor Receptor (IGF-R) contribue à la prolifération, à la survie, à l’angiogenèse, à la formation des métastases et à la résistance aux traitements anticancéreux dans de nombreuses tumeurs malignes. Cette voie de signalisation repose sur trois ligands (insuline, IGF-1 et IGF-2), deux récepteurs (IGF-R1 et IGF-R2), les deux isoformes du récepteur de l’insuline (IR [IR-A et IR-B]) et plusieurs protéines de fixation à l’IGF (IGFBP1 à IGFBP6). L’IR joue un rôle important dans la régulation de l’action de l’IGF et dans la résistance aux thérapies ciblant les IGF-R. Les hétérodimères IGF-R1/IR semblent aussi impliqués dans la prolifération cellulaire que les homodimères IGF-R1/ IGF-R1. L’inhibition combinée d’IGF-R1 et d’IR peut donc être nécessaire pour bloquer cette voie de signalisation. De nombreuses molécules sont en cours de développement, comme des anticorps antiIGF-R1 mais également des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (ITK) de ce récepteur. Comme pour tous les anticancéreux, les tumeurs peuvent développer une résistance à l’encontre de ces deux types d’approches, anticorps et petites molécules, compromettant les résultats thérapeutiques. La compréhension des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de cette voie de signalisation pourrait permettre de contourner ou de prévenir la résistance. La découverte de biomarqueurs de résistance aidera à identifier les tumeurs les plus susceptibles de répondre à tel ou tel agent spécifique. L’objectif de F. Huang et al. était d’identifier des mécanismes de résistance aux thérapies ciblées anti-IGF-R1. Pour ce faire, des lignées cellulaires dérivées d’un rhabdomyosarcome humain (Rh41) ayant acquis une résistance à un ITK (BMS-754807) ou à un anticorps anti-IGF-R1 (MAB391) ont été utilisées in vitro et in vivo pour définir les points communs et les différences dans les mécanismes de résistance entre ces deux agents. Des mécanismes moléculaires similaires pourraient être responsables de la résistance de novo et de la résistance acquise. La lignée cellulaire originale utilisée exprime l’IGF-R1, mais non pas l’IR. La lignée Rh41-807R est résistante au BMS-754807 ; la lignée Rh41-MAB391R est résistante au MAB391. L’expression des gènes et l’analyse du nombre de copies d’ADN ont été étudiées sur ces lignées cellulaires pour identifier les mécanismes moléculaires de la résistance acquise au BMS-754807 et au MAB391. Il est intéressant de noter que les mécanismes de résistance développés contre le BMS-754807 sont différents de ceux développés contre l’anticorps MAB391. Les cellules qui développent une résistance au BMS-754807 présentent une résistance croisée aux autres inhibiteurs de l’IGF-IR, y compris à l’anticorps MAB391. En revanche, les lignées cellulaires résistantes à l’anticorps MAB391 restent sensibles au BMS-754807. Cela suggère que le BMS-754807 pourrait être actif contre un plus large éventail de tumeurs, y compris celles qui sont résistantes aux anticorps IGF-IR. En ce qui concerne les mécanismes en cause, deux types d’altération distincts, correspondant à la mise en œuvre de deux autres voies de signalisation par des récepteurs à activité tyrosine kinase, peuvent être observés : les cellules résistantes au BMS-754807 surexpriment le PDGFRα, alors que celles qui sont résistantes à l’anticorps IGF-IR MAB391 surexpriment le récepteur AXL dans ce modèle. L’utilisation d’inhibiteurs du PDGFRα potentialise l’action du BMS-754807 dans les cellules résistantes à l’ITK, de la même façon que des ARN interférents dirigés contre le PDGFRα. Ces modifications moléculaires pourraient servir de biomarqueurs pour l’identification des tumeurs résistantes en clinique. Les mécanismes moléculaires de l’acquisition de la résistance aux inhibiteurs de l’IGF-IR identifiés dans cette étude pourraient servir de base pour le développement rationnel d’inhibiteurs. Par ailleurs, les combinaisons de médicaments efficaces pouvant contourner la résistance pourraient augmenter le bénéfice clinique. V. Le Morvan Les polymorphismes de CYP2D6 utilisés comme prédicteurs du résultat du traitement par tamoxifène de patientes atteintes de cancer du sein > Schroth W, Hamann U, Fasching PA et al. CYP2D6 polymorphisms as predictors of outcome in breast cancer patients treated with tamoxifen: expanded polymorphism coverage improves risk stratification. Clin Cancer Res 2010;16(17):4468-77. L e tamoxifène est utilisé depuis longtemps pour le traitement des cancers du sein exprimant les récepteurs des estrogènes (RE). Son taux d’échec est certainement supérieur à 30 %. Les mécanismes de résistance sont liés à la tumeur elle-même mais également à des problèmes métaboliques sous-tendus par des variations génétiques (polymorphismes). Le rôle des polymorphismes du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) sur l’efficacité du tamoxifène a été reconnu depuis peu : il est lié à la variabilité individuelle de la conversion du tamoxifène en endoxifène, métabolite très actif. On peut chercher à prédire l’efficacité du tamoxifène par l’identification des polymorphismes du CYP2D6, qui sont nombreux. Des correspondances génotypephénotype ont été recherchées : les patientes de phénotype EM (Extensive Metabolizer) portent 2 allèles fonctionnels du CYP2D6 ; celles de phénotype PM (Poor Metabolizer), qui portent 2 allèles déficients du CYP2D6, ne convertissent pas le tamoxifène en endoxifène et ne tirent aucun bénéfice du traitement ; celles de phénotype IM (Intermediate Metabolizer) présentent deux allèles de fonction réduite et présentent moins de bénéfice sous tamoxifène. Parmi les méthodes actuellement disponibles pour le génotypage du CYP2D6, le test AmpliChip® La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 9 - novembre 2010 | 505 ONCOLOGIE TRANSLATIONNELLE CYP450 est reconnu par la Food and Drug Administration et considéré comme une technique de référence. Cette puce permet d’identifier simultanément 33 allèles du CYP2D6 à partir d’ADN de très bonne qualité. L’étude présentée ici comparait une technique de spectrométrie de masse (MALDI-TOF MS/ test TaqMan®) à l’AmpliChip® CYP450. Elle visait surtout à savoir s’il était nécessaire, lors du génotypage du CYP2D6, de couvrir la totalité des polymorphismes connus ou s’il était possible de se contenter des principaux. L’étude a été menée sur 492 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein hormono-dépendant et traitées par tamoxifène en situation adjuvante. Le génotypage par les deux techniques a fourni des résultats très concordants, répondant ainsi à la première question. Cependant, cette étude aboutit à une conclusion importante : le génotypage CYP2D6 doit impérativement couvrir un grand nombre d’allèles. En effet, la recherche du seul variant *4, le plus fréquent chez les Caucasiens, conduit à un classement phénotypique erroné de 30 % des sujets. Il est important de prévoir une large couverture du génotypage des allèles du CYP2D6 pour prédire de manière exacte le phénotype de métabolisation. Ainsi, il semble que les différentes conclusions jusqu’alors établies entre le génotypage du CYP2D6 et l’association avec la réponse au tamoxifène doivent être considérées avec prudence car beaucoup d’ études n’ont pas considéré une recherche globale de tous les allèles variants du CYP2D6. Par ailleurs, cette étude remet en question, sur la base des résultats cliniques, le classement proposé par le test AmpliChip® CYP450, qui considère comme EM toutes les patientes ayant au moins un allèle CYP2D6 fonctionnel, y compris les hétérozygotes qui présentent une métabolisation du tamoxifène diminuée. Il semble donc nécessaire de classer ces hétérozygotes parmi les IM. Par conséquent, au lieu d’une fréquence de EM de 80 %, elle n’est plus que de 37 %, au profit du groupe des IM qui est alors de 53 %. Il doit en résulter une meilleure individualisation du traitement hormonal afin d’intensifier le traitement des cancers à fort potentiel de récidive et de mortalité. Le génotypage complet du CYP2D6 paraît nécessaire pour une prédiction correcte de l’efficacité du traitement par tamoxifène. Une individualisation efficace de la prescription de tamoxifène repose sur un pouvoir prédictif suffisamment puissant. V. Le Morvan DENOMINATION DU MEDICAMENT INSTANYL 50 µg/dose, INSTANYL 100 µg/dose, INSTANYL 200 µg/dose, solutions pour pulvérisation nasale. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE/FORME PHARMACEUTIQUE* Pour 1 ml de solution : citrate de fentanyl en quantité équivalente à 500 µg de fentanyl (50 µg/dose), à 1 000 µg de fentanyl (100 µg/dose) et à 2 000 µg de fentanyl (200 µg de fentanyl). 1 dose = 100 µl. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Instanyl est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP) chez des patients adultes recevant déjà un traitement de fond opioide pour des douleurs chroniques d’origine cancéreuse. Un ADP est une exacerbation passagère d’une douleur chronique par ailleurs contrôlée par un traitement de fond. Les patients sous traitement de fond opioide sont ceux prenant au moins 60 mg/jour de morphine par voie orale, au moins 25 µg/heure de fentanyl transdermique, au moins 30 mg/jour d’oxycodone, au moins 8 mg/jour d’hydromorphone par voie orale ou une dose équianalgésique d’un autre opioide pendant une durée d’au moins une semaine. Posologie et mode d’administration* Instauration et suivi du traitement par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des traitements opioides chez les patients atteints de cancer. Prendre en compte le risque potentiel d’utilisation abusive du fentanyl. Détermination individuelle de la posologie de chaque patient pour obtenir un effet analgésique approprié avec le minimum d’effets indésirables. Surveillance étroite des patients pendant la phase de titration. L’augmentation de la dose nécessite l’intervention d’un professionnel de santé. Dose quotidienne maximale : traitement de 4 épisodes d’ADP au maximum, avec, pour chaque accès, administration de 2 doses au maximum, à au moins 10 minutes d’intervalle. Lors de la titration et du traitement d’entretien, attendre au moins 4 heures avant de traiter un autre ADP. Titration : si douleur de fond contrôlée par un traitement opioide chronique et patients ne présentant pas plus de 4 ADP par jour. Méthode de titration : posologie initiale : une dose de 50 µg dans une narine, avec augmentation si nécessaire. Si analgésie satisfaisante n’est pas obtenue, réadministration de la même dose au plus tôt au bout de 10 minutes. Evaluation de chaque étape de la titration (chaque dose) lors de plusieurs ADP. Traitement d’entretien : Une fois la dose efficace déterminée, continuer d’utiliser cette dose. Si le soulagement de la douleur n’est pas satisfaisant, réadministrer la même dose au plus tôt au bout de 10 minutes. Ajustement de la dose : la dose d’entretien doit être augmentée si le traitement de plusieurs ADP consécutifs requiert plus d’une dose (une pulvérisation nasale) par accès. Si le patient présente régulièrement plus de 4 ADP par 24 heures, ajuster la posologie du traitement opioide de fond. Si les effets indésirables sont intolérables ou persistants, réduire la dose ou utiliser un autre analgésique. Arrêt du traitement : immédiat si le patient ne présente plus d’ADP. Maintien du traitement de la douleur de fond. Si l’arrêt de tous les traitements opioides est nécessaire, surveillance étroite du patient ; diminution progressive de la dose des opioides nécessaire pour éviter le risque d’apparition de symptômes liés à un sevrage brutal. Mode d’administration : voie nasale, en position assise ou debout. Nettoyage de l’embout du flacon pulvérisateur après chaque utilisation. Enfants et adolescents : Instanyl ne doit pas être utilisé. Sujets âgés : la clairance peut être réduite et la demi-vie peut être prolongée. Prudence, notamment lors de la titration. Insuffisance hépatique ou rénale : prudence. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Utilisation chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement opioide. Dépression respiratoire sévère ou obstruction sévère des voies aériennes. Radiothérapie antérieure du visage. Épisodes récurrents d’épistaxis. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi* Dépression respiratoire : risque de dépression respiratoire cliniquement significative ; ces effets doivent donc être surveillés. Développement d’une tolérance à la dépression respiratoire chez les patients douloureux sous traitement opioide chronique. Pathologie pulmonaire chronique : En cas de BPCO, possibilité d’effets indésirables plus graves : diminution de la commande respiratoire et augmentation de la résistance des voies aériennes. Insuffisance rénale ou hépatique : prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux modérés à sévères. Augmentation de la pression intracrânienne : utilisation avec précaution chez les patients présentant des signes d’augmentation de la pression intracrânienne, des troubles de la conscience, un coma, une tumeur cérébrale ou un traumatisme crânien. Pathologie cardiaque : risque de bradycardie. Administration avec précaution chez les patients présentant une bradyarythmie, une hypotonie et/ou une hypovolémie. Etat de la muqueuse nasale : en cas d’épisodes récurrents d’épistaxis ou de gêne au niveau du nez, envisager une autre voie d’administration. Rhume : éviter l’utilisation concomitante de décongestionnants nasaux. Risque d’utilisation abusive et de dépendance : risque d’accoutumance et de dépendance physique et/ou psychologique lors de l’administration répétée d’opioides. Cependant, toxicomanie iatrogène rare dans le cadre de l’utilisation thérapeutique des opioides dans les douleurs d’origine cancéreuse. Symptômes de sevrage : Apparition des symptômes de sevrage possiblement plus rapide lors de l’administration de substances dotées d’une activité antagoniste des opioides ou d’analgésiques mixtes agonistes/antagonistes. Traitement par d’autres médicaments administrés par voie nasale : en cas de traitement simultané de maladies concomitantes pouvant être traitées par voie nasale, envisager d’autres voies d’administration. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions* IMAO : la prise d’Instanyl n’est pas recommandée en cas de prise d’IMAO au cours des 14 jours précédents. Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 : risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl pouvant entraîner des effets indésirables graves dont une dépression respiratoire. Surveillance étroite et prolongée. Augmentation prudente de la posologie. Dépresseurs du SNC : risque de potentialisation des effets dépresseurs de chaque produit. Antalgiques opioides agonistes/antagonistes partiels : risque de syndrome de sevrage chez les patients dépendants. L’association à Instanyl n’est pas recommandée. Grossesse et allaitement* Grossesse : n’utiliser qu’en cas de nécessité absolue. Risque de symptômes de sevrage chez le nouveau-né. Ne pas utiliser pendant le travail et l’accouchement : risque de dépression respiratoire chez le fœtus. Allaitement : risque de sédation et de dépression respiratoire chez l’enfant allaité. N’utiliser que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines* Effets indésirables* Les plus graves : dépression respiratoire ou circulatoire, hypotension, état de choc. Fréquents (> 1/100 à < 1/10) : somnolence, vertiges, céphalées, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, irritation de la gorge, nausées, vomissements, hyperhydrose. Surdosage* Traitement immédiat, notamment de la dépression respiratoire (symptôme principal). PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Propriétés pharmacodynamiques* analgésique opioïde, dérivé de la phénylpipéridine. Code ATC: N02AB03. Propriétés pharmacocinétiques* Données de sécurité préclinique* DONNEES PHARMACEUTIQUES Liste des excipients* Durée et précautions particulières de conservation 2 ans. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas congeler. Conserver le flacon en position verticale. Précautions particulières d’élimination* Amorcer le flacon pulvérisateur avant la première utilisation (3 à 4 actionnements) ou en cas de non utilisation pendant plus de sept jours (une fois dans l’air). Remettre systématiquement les solutions pour pulvérisation nasale utilisées ou inutilisées dans l’emballage extérieur avec sécurité enfant ou les rapporter à la pharmacie. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 50 µg/dose : 397 118.7 ou 34009 397 118 7 4 (boîte de 1 flacon (10 doses)), 77,24 € ; 100 µg/dose : 397 119.3 ou 34009 397 119 3 5 (boîte de 1 flacon (10 doses)), 77,24 € ; 200 µg/dose : 397 120.1 ou 34009 397 120 1 7 (boîte de 1 flacon (10 doses)), 77,24 €. DATE DE PREMIERE AUTORISATION 20/07/2009. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours. Délivrance limitée à 7 jours maximum. Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l’arrêté du 31 mars 1999. Rembt Séc. Soc. 65 %. Agréé coll. EXPLOITANT Nycomed France - 13, rue Watt – 75013 PARIS. Tél : 01 56 61 48 48. Fax : 01 56 61 48 00. *Pour une information complète, se référer au RCP disponible sur le site internet de l’AFSSAPS. Objectif (1) : évaluer l’efficacité et la sécurité d’Instanyl® (50, 100 et 200 µg) chez des patients cancéreux présentant des accès douloureux paroxystiques et tolérant les opioïdes. Méthodologie : étude pivot, internationale, croisée, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 111 patients cancéreux adultes précédée d’une phase de titration en ouvert et suivie d’une phase évaluant la tolérance en ouvert (10 mois). Les patients ont été traités pour 8 épisodes répartis en 2 groupes de 4 administrations (1-4 et 5-8) avec pour chaque groupe 3 administrations d’Instanyl® et une de placebo. Critères d’efficacité : Principal : différence d’intensité de la douleur à 10 minutes (DID10). Secondaires : somme des DID à 60 minutes (SDID0-60), impression globale d’efficacité à 60 minutes (IG60) (évaluée sur une échelle cotée de 0 = faible à 4 = excellente). Phase en ouvert : tolérance. Tolérance : tout au long de l’étude 99 patients (n=120, soit 82,5 %) ont présenté au moins un événement indésirable (EI) ; 16 patients (n=120, soit 13,3%) ont présenté au moins un événement indésirable (EI) lié au traitement. Résultats : l’ensemble des résultats portant sur les critères secondaires sont significativement supérieurs pour Instanyl®. ML-Instanyl-180x130-NB V2.indd 1 11/08/10 10:40:41