DOSSIER THÉMATIQUE XXIIIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Cancer colorectal : nouveautés Colorectal cancer: news J.M. Phelip*, N. Bouarioua*, X. Coulaud* L’ année 2011 a été marquée par la présentation ou la publication des résultats de plusieurs essais dont certains sont susceptibles de modifier nos pratiques et d’influencer la stratégie de prise en charge des cancers colorectaux. Ces données concernent tant le cancer du côlon que le cancer du rectum, en adjuvant ou au stade métastatique. CALB89803, PETACC3, ACCORD2) [ASCO® 2011, abstract 3522]. L’objectif principal qui était la SSP à 3 ans apparaît cependant en faveur de l’association FOLFIRI + cétuximab (HR = 0,4 [0,2-0,97]). Le bénéfice était plus marqué dans la population des tumeurs KRAS sauvage (n = 95) [HR = 0,3 (0,11,02)]. Ces résultats devraient inciter à comparer cette association en phase III au schéma de référence FOLFOX4. Traitements adjuvants des cancers du côlon ➤ D. Morton et al. ont présenté à l’ASCO® 2011 (abstract 3568) les résultats d’un essai de phase II randomisé comparant une chimiothérapie périopératoire (3 cures de FOLFOX4 préopératoire et 9 cures postopératoires) à une chimiothérapie postopératoire par 12 cures de FOLFOX4 en traitement adjuvant de la résection d’un cancer du côlon de stade T3, avec extension extramurale de la tumeur de plus de 5 mm ou de stade T4 (bilan scanographique). Il n’y avait pas de différence en termes de morbimortalité entre les 2 stratégies. Les auteurs ne rapportaient pas non plus de différence concernant le stade histologique. Il existait en revanche des taux de résection R0 plus marqués en faveur de la chimiothérapie périopératoire (90 % versus 77 % ; p = 0,04). Ces résultats méritent d’être validés par un essai de phase III, qui est en cours d’ouverture en France (PRODIGE 22/ECKINOXE). ➤ L’ASCO® 2011 a été tout d’abord marquée par les résultats négatifs des essais NSABP C08 et AVANT (ASCO® 2011, abstracts 3508 et 3509) concernant l’apport du bévacizumab au FOLFOX4 (ou au XELOX) en traitement adjuvant des cancers du côlon. En tout, 2 673 patients ont été randomisés dans l’essai du NSABP (75 % stade III et 25 % stade II) et 3 451 patients dans l’essai AVANT. La survie sans progression (SSP) était l’objectif principal dans les 2 essais. Les HR étaient respectivement de 0,93 (0,81-1,08) [essai NSABP C-08] et de 1,17 (0,98-1,39) [/FOLFOX4, essai AVANT] et de 1,07 (0,90-1,28) [/XELOX, essai AVANT] (figure 1). Le bévacizumab pendant 1 an, associé à un schéma à base d’oxaliplatine pendant 6 mois n’apporte donc pas de bénéfice au schéma FOLFOX4 ou XELOX seuls pendant 6 mois en traitement adjuvant des cancers du côlon de stade II ou III. * Service d’hépato-gastroentérologie et d’oncologie digestive, CHU de Saint-Étienne. ➤ L’association FOLFIRI + cétuximab, efficace au stade métastatique, a fait l’objet d’un essai de phase III comparé au FOLFIRI seul dans le cancer du côlon de stade III (essai NCCTG-NO147). Cet essai a été prématurément interrompu (n = 146) en raison des résultats négatifs du FOLFIRI en traitement adjuvant des cancers du côlon de stade III (essai ➤ U n e a n a ly s e p o o l é e ré t ro s p e c t i ve d e s essais C-05 à C-08 du NSABP regroupant 3 000 patients avec un cancer du côlon de stade II (dont 1 542 à haut risque de rechute) n’a pas retrouvé de bénéfice en termes de survie sans maladie ou de survie globale à l’utilisation de l’oxaliplatine associé à une chimiothérapie à base de 5FU et d’acide folinique, que ce soit dans la population globale des stades II ou dans la population particulière des stades II à haut risque (abstract 3507) [tableau I]. 234 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2012 LK4-2012.indb 234 04/05/12 15:36 Points forts Adjuvant » Pas de bénéfice du bévacizumab dans le traitement adjuvant d’un cancer du côlon. » L’ajout d’oxaliplatine à la RCT (5FU) préopératoire n’améliore pas le contrôle local du cancer du rectum et majore la toxicité. La capécitabine peut remplacer le 5FU. » La RCT néo-adjuvante du cancer du rectum améliore le contrôle local mais n’améliore pas la survie. Métastatique » Le panitumumab, associé au FOLFOX4, améliore les taux de réponse et la SSP des cancers du côlon en première ligne métastatique par rapport au FOLFOX4 KRAS sauvage. » Une chimiothérapie séquentielle, progressivement intensifiée, est justifiée chez les patients de mauvais pronostic (âgés, multimétastatiques et à l’état général altéré). » L’aflibercept (VEGF-Trap) associé au FOLFIRI améliore le pronostic des patients en échec d’une chimiothérapie de première ligne à base d’oxaliplatine. SSR 80 60 40 mFF6 : 1 338 patients, 375 événements mFF6 + bévacizumab : 1 335 patients, 368 événements 20 Patients en vie (%) Patients sans maladie (%) Adjuvant » No benefit of bevacizumab in the adjuvant treatment of colon cancer. » Association of oxaliplatine with preoperative RTCT (5FU) does not improve local control of rectal cancer and increases toxicity. Capecitabine can replace 5FU. » Neoadjuvant RTCT of rectal cancer improves local control but not survival. SG 100 80 60 40 mFF6 : 1 341 patients, 224 décès mFF6 + bévacizumab : 1 337 patients, 218 décès 20 HR = 0,93 ; IC95 : 0,81-1,08 ; p = 0,34 0 HR = 0,96 ; IC95 : 0,79-1,15 ; p = 0,64 0 0 1 2 4 3 0 5 1 2 4 3 5 Année Année AVANT SSR SG 80 80 60 60 (%) 100 (%) 100 40 20 FOLFOX4 (n = 95) HR (IC95) FOLFOX4 XELOX + bévacizumab + bévacizumab (n = 960) (n = 952) 1,17 1,07 (0,98-1,39) (0,90-1,28) 0 FOLFOX4 (n = 955) 40 20 Cancer colorectal métastatique Chimiothérapie Biothérapies Traitement adjuvant Highlights NSABP C-08 100 Mots-clés Événements HR (IC95) FOLFOX4 XELOX + bévacizumab + bévacizumab (n = 960) (n = 952) 115 (12 %) 151 (16 %) 145 (15 %) 1,31 1,27 (1,03-1,67) (0,99-1,62) Metastatic » Pa n i t u m u m a b a s s o c i ated with FOLFOX4 in first metastatic line improves the response rates and the PFS of colon cancers compared to FOLFOX4 alone (KRAS WT). » A sequential chemotherapy, gradually intensified, is justified for bad prognosis patients (old, multi-metastatic and with low performance status). » Aflibercept (VEGF-Trap) associated with fOLFIRI improves survival for patients failing in first line oxaliplatinebased chemotherapy. 0 66 Mois FOLFOX4 66 Mois FOLFOX4 + bévacizumab Keywords Adjuvant treatment Biotherapy Chemotherapy Metastatic colorectal cancer XELOX+ bévacizumab Figure 1. Survie sans récidive (SSR) et survie globale (SG) des essais NSABP C-08 et AVANT. Tableau I. Efficacité de l’oxaliplatine en traitement adjuvant des cancers du côlon de stade II : analyse poolée rétrospective des essais NSABP C-05 à C-08. Patients SSM 5 ans (%) Δ (%) SG 5 ans (%) Δ (%) 1 100 76,3 + 4,4 86,7 + 3,5 442 80,7 NS 90,2 NS FU/AF 909 80,6 + 3,0 89,2 + 2,5 FU/AF + oxaliplatine 549 83,6 NS 91,7 NS STADE II haut risque FU/AF FU/AF + oxaliplatine STADE II La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2012 | LK4-2012.indb 235 235 04/05/12 15:36 DOSSIER THÉMATIQUE XXIIIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Cancer colorectal : nouveautés Tableau II. L’oxaliplatine associé à la radiochimiothérapie néo-adjuvante des cancers du rectum : résultats des essais NSABP R-04 et CAO/ARO/AIO-04. Études NSABP R-04 CAO/ARO/AIO-04 Oxaliplatine Sans oxaliplatine (%) (%) p Oxaliplatine (%) Sans oxaliplatine (%) p pRC 21 19 0,46 pRC 16 13 0,045 Préservation sphinctérienne 60 64 0,28 ypT0 18 13 0,48 Réduction tumorale 19 23 0,48 Préservation sphinctérienne 69 71 NS Diarrhée de grade 3-4 15 7 0,0001 Diarrhée de grade 3-4 8 12 – Tableau III. Équivalence de la capécitabine et du 5FU en traitement néo-adjuvant du cancer du rectum : résultats de l’essai NSABP R-04. 5FU (%) Capécitabine (%) p pRC 19 22 0,12 ypT0 61 63 0,56 Préservation sphinctérienne 21 23 0,62 Diarrhée de grade 3-4 11 11 0,86 Tableau IV. Analyse pronostique des essais FFCD 9203 et EORTC 22921 poolées. RT-CT préopératoire (%) RT préopératoire (%) p 11 4 < 0,0001 Contrôle local à 3 ans 92,3 84,7 < 0,0001 SSP 3 ans 64,3 60,6 0,49 Diarrhée de grade 3-4 66,3 65,9 0,66 pRC ➤ Ces résultats doivent nous inciter à la plus grande prudence dans nos indications de chimiothérapie adjuvante des cancers du côlon de stade II car la neurotoxicité dose cumulée à l’oxaliplatine est, elle, quasi constante. Traitements adjuvants des cancers du rectum ➤ Le bénéfice de l’oxaliplatine associé à une radiochimiothérapie préopératoire (50,4 Gy + 5FU) apparaît peu probable et augmente la toxicité digestive (1, 2). Les résultats de l’essai NSABP R-04 (ASCO® 2011, abstract 3503) plaident en ce sens. Les réponses complètes (RC) qui constituaient l’objectif principal n’étaient pas différentes (21 % versus 19 % ; p = 0,46). Les taux de préservation sphinctérienne, de réduction tumorale étaient également similaires. La toxicité digestive était en revanche majorée (15 % versus 7 % de diarrhée de grade 3-4 ; p = 0,0001). Les résultats de l’essai allemand CAO/ARO/AIO-04, également présentés à l’ASCO® 2011 (abstract LBA3505), plaident, au contraire, pour un bénéfice, en termes de RC, de l’ajout de l’oxaliplatine au 5FU et à la radiothérapie concomitante (16 % versus 13 % ; p = 0,045). Ces résultats ne permettent cependant pas d’emporter la conviction car la RC n’était pas l’objectif principal de cet essai (SSP à 3 ans), et, curieusement, la toxicité digestive n’était pas majorée (tableau II). Les résultats concordants des 3 premiers essais cités (ACCORD 12, STAR-01 et NSABP R-04) ne doivent actuellement pas inciter à l’utilisation de l’oxaliplatine dans cette indication. ➤ L’analyse exploratoire de l’essai NSABP R-04 a, par ailleurs, montré qu’il n’y avait pas de différence entre le 5FU et la capécitabine, associés à la radiothérapie en termes de RC, de préservation sphinctérienne et de toxicité digestive (tableau III). La capécitabine peut donc remplacer favorablement le 5FU associé à la radiothérapie néo-adjuvante des cancers du rectum (ASCO® 2011, abstract 3503). ➤ L’analyse poolée des données de survie de l’essai FFCD 9203 et EORTC 22921 a été présentée par F. Bonnetain à l’ASCO® 2011 (abstract 3506). Elle suggère qu’en dehors du meilleur contrôle local démontré indépendamment dans ces 2 essais, la radiochimiothérapie néo-adjuvante n’améliore pas le pronostic des patients atteints d’un cancer du rectum de stade T3 ou T4. La SSP à 3 ans était de 64,3 % dans le groupe radiochimiothérapie néoadjuvante et de 60,6 % dans le groupe radiothérapie seule (p = 0,49) [tableau IV]. 236 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2012 LK4-2012.indb 236 04/05/12 15:36 DOSSIER THÉMATIQUE Cancers colorectaux métastatiques ➤ Les résultats actualisés de l’essai PRIME évaluant le panitumumab en première ligne métastatique, associé au FOLFOX4 dans la population des KRAS sauvages ont été présentés à l’ASCO® (abstract 3510). Ils montrent un bénéfice en termes de réponses objectives (57 % versus 48 % ; p = 0,02), de SSP (10 mois versus 8,6 mois ; p = 0,01). Il n’y avait cependant pas de bénéfice en survie globale (23,9 mois versus 19,7 mois ; p = 0,17) mais 25 % des patients du bras FOLFOX4 seul ont reçu après la première ligne un anti-EGFR contre 13 % dans le bras combiné (tableau V). Ces résultats ont permis au panitumumab d’obtenir une AMM en première ligne métastatique quand il est associé au schéma FOLFOX4. ➤ Chez les patients dont la maladie métastatique n’est pas résécable, l’intérêt d’une chimiothérapie de première ligne optimisée (associant de l’irinotécan ou de l’oxaliplatine au 5FU ou à la capécitabine) reste débattu. Les résultats de l’essai FFCD 2000-05 (figure 2) ont été publiés au cours de l’année 2011 (3). Ils montrent qu’une stratégie d’optimisation d’emblée (traitement combiné) n’apporte pas de bénéfice par rapport à une chimiothérapie d’intensité progressivement croissante en cas d’échappement (traitement séquentiel). La médiane de SSP après 2 lignes était en effet similaire dans les 2 bras de traitement : respectivement 10,5 mois (traitement séquentiel) et 10,3 mois (traitement combiné) [p = 0,61]. Six décès toxiques sont survenus dans le bras “combiné”. La toxicité hématologique et non hématologique de grade 3-4 était également majorée dans le bras “combiné”. Il faut noter que, compte tenu des critères d’inclusion, plus de 50 % des patients avaient un état général altéré (OMS 1 ou 2) et que la quasi-totalité d’entre eux avaient 2 ou plus de 2 organes envahis par des métastases. Ces résultats, qui concordent avec les données des essais FOCUS (4) et CAIRO (5), incitent à ne pas proposer de chimiothérapie d’emblée optimisée (oxaliplatine ou irinotécan) chez des patients, âgés, dont l’état général est altéré, qui sont polymétastatiques et dont le pronostic est, par voie de conséquence, spontanément sombre. Ces stratégies devront être réévaluées avec des chimiothérapies cytotoxiques associées aux thérapeutiques ciblées qui n’étaient pas utilisées dans ces travaux. ➤ Le statut KRAS est fortement prédictif de l’efficacité des anti-EGFR dont le bénéfice n’est observé Tableau V. Étude PRIME : panitumumab associé au FOLFOX4 en première ligne du cancer colorectal métastatique. KRAS sauvage (n = 656) FOLFOX4 + panitumumab (n = 325) FOLFOX4 (n = 331) HR (IC95) p RO (%) 57,0 48,0 1,47 (1,07-2,04) 0,02 SSP (mois) 10,0 8,6 0,80 (0,67-0,97) 0,01 SG (mois) 23,9 19,7 0,88 (0,73-1,06) 0,17 1re ligne 2e ligne 3e ligne LV-5FU simplifié FOLFOX6 FOLFIRI FOLFOX6 FOLFIRI 5FU ou capécitabine ou phase I Phase III R n = 570 Objectif : SSP Avec étude biologique satellite Figure 2. Schéma de l’essai stratégique FFCD 2000-05 (côlon métastatique non résécable) [coordinateur : M. Ducreux]. que dans la population “non mutée” (KRAS sauvage). Une analyse exploratoire des données poolées des essais CRYSTAL et OPUS suggère cependant que la mutation G13D de l’oncogène KRAS aurait un effet pronostique défavorable mais ne serait pas prédictive de non-réponse au cétuximab (ASCO® 2011, abstract 3511). Dans ce sous-groupe de patients, les taux de réponses objectives étaient de 40 % avec l’association FOLFOX4 ou FOLFIRI + cétuximab et de 22 % avec la chimiothérapie seule (p = 0,07). Il n’y avait cependant pas d’amélioration du pronostic des patients. Ces données doivent être validées sur une plus large série, d’autant que Peeters et al. ont rapporté à l’ESMO 2011 (abstract LBA33) les résultats d’une analyse rétrospective de 3 essais randomisés ayant évalué le panitumumab (PRIME, 20050185 et 20020408) avec des résultats négatifs concernant la mutation G13D. L’association du panitumumab avec le FOLFOX apparaissait même délétère, comme dans l’ensemble du sous-groupe de patients KRAS muté. ➤ L’analyse de la cohorte ARIES de 2 032 patients ayant reçu du bévacizumab associé à une chimiothérapie cytotoxique suggère que le rapport La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 4 - avril 2012 | LK4-2012.indb 237 237 04/05/12 15:36 DOSSIER THÉMATIQUE XXIIIe Journée scientifique FFCD-PRODIGE Cancer colorectal : nouveautés bénéfice/risque du bévacizumab persiste quel que soit l’âge des patients, y compris pour ceux de plus de 80 ans, que ce soit en première ou en seconde ligne (ASCO® 2011, abstract 3625). En analyse multivariée, les patients de plus de 70 ans, traités en première ligne métastatique, avaient cependant un risque de mortalité accru, toutes causes de décès confondues, mais leur SSP ne différait pas de celle des patients de moins de 70 ans. ➤ L’aflibercept, nouvel inhibiteur de l’angiogenèse (VEGF-Trap) ciblant le VEGF-A, le VEGF-B et le PIGF, a fait l’objet d’une évaluation en phase III, associé au FOLFIRI (versus FOLFIRI seul) chez 1 226 patients en échec d’une première ligne à base d’oxaliplatine. Une stratification était réalisée sur la délivrance antérieure du bévacizumab (30 % des patients). Les données de survie présentées au WCGC 2011 sont en faveur de l’association (réduction de 19 % du risque relatif de décès (p = 0,003) et réduction de 24 % du risque relatif de progression, p < 0,0001). Ce bénéfice s’observait dans tous les sous-groupes, et en particulier, que les patients aient ou pas reçu du bévacizumab en première ligne et quel que soit leur état général (OMS 0, 1 ou 2). Un traitement antérieur par bévacizumab n’augmentait pas la toxicité qui était similaire à celle connue avec le bévacizumab (ESMO 2011, abstract 6LBA). Cette molécule se présente donc comme une nouvelle thérapeutique ciblée anti-angiogénique efficace dans le cancer colorectal métastatique dont le développement en première ligne est attendu. L’auteur déclare avoir un conflit d’intérêts avec les laboratoires Merck, Roche, Amgen, Novartis, Chugai, Ipsen. ➤ La résection de la tumeur primitive (non compliquée) en cas de métastases synchrones fait débat. B.S. Lin et al. ont rapporté à l’ASCO® 2011 (abstract 3564) les résultats d’une large étude rétrospective sur 12 239 patients. La résection de la tumeur primitive, réalisée chez 76,6 % des patients, s’est révélée être un critère pronostique. La survie globale chez les patients “réséqués” était de 17 mois versus 8 mois chez ceux qui ne l’étaient pas (p < 0,0001). La survie relative était également améliorée : 18 mois versus 9 mois (p < 0,0001). En analyse multivariée, après ajustement sur les principaux facteurs pronostiques (âge, sexe, site de la tumeur primitive, chirurgie des métastases et statut socioéconomique), la résection de la tumeur primitive restait un critère pronostique majeur. Le bénéfice était observé tant pour les cancers du côlon que pour ceux du rectum. Ces données, déjà rapportées dans des études de plus faible effectif, doivent être validées en prospectif car il existe de nombreux facteurs confondants non pris en compte dans ce travail (différenciation tumorale, nombre d’organes concernés, importance de l’envahissement hépatique et caractère menaçant des métastases). Un essai de phase III commence au sein du groupe PRODIGE. Conclusion Le traitement adjuvant des cancers du côlon n’a pas évolué depuis l’avènement du FOLFOX4, qui reste le schéma de référence pour les tumeurs de stade III. Le bévacizumab n’apporte pas de bénéfice supplémentaire. La radiochimiothérapie des cancers du rectum a fait l’objet d’un certain nombre de mises au point. Elle n’améliore pas le pronostic des patients. Son rôle dans le contrôle local est confirmé et ne nécessite pas l’ajout d’oxaliplatine au 5FU qui semble n’apporter que de la toxicité supplémentaire. Après le cétuximab, le panitumumab fait la preuve de son intérêt en première ligne dans les cancers colorectaux métastatiques KRAS sauvage et a obtenu une AMM associé à l’oxaliplatine. La publication récente de l’essai stratégique “FFCD 2000-05” rappelle que le 5FU seul a sa place en première ligne des cancers colorectaux dans la population des patients de pronostic spontanément sombre (personnes âgées, métastases multisites maladie non résécable, état général altéré). Cette stratégie séquentielle doit être évaluée avec ■ les biothérapies. Références bibliographiques 1. Gérard JP, Azria D, Gourgou-Bourgade S et al. Comparison of two neoadjuvant chemoradiotherapy regimens for locally advanced rectal cancer: results of the phase III trial ACCORD 12/0405-PRODIGE 2. J Clin Oncol 2010;28: 1638-44. 2. Aschele C, Cionini L, Lonardi S et al. Primary tumor response to preoperative chemoradiation with or without oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: pathologic results of the STAR-01 randomized phase III trial. J Clin Oncol 2011;29:2773-80. 3. Ducreux M, Malka D, Mediboure J et al. Sequential versus combination chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD 2000-05): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2011;12:1032-44. 4. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. 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