L Le dépistage primaire par le test HPV : résultats

DOSSIER
Les temps forts des JTA 2009
Le dépistage primaire
par le test HPV : résultats
des grandes études randomisées
The primary screening via the HPV test: results of extensive
randomized studies
X. Carcopino*, L. Boubli*
L
* Service de gynécologie obstétrique,
hôpital Nord, Chemin des Bourrely,
13915 Cedex 20, Marseille.
e cancer du col présente plusieurs caractéristiques justifiant la mise en œuvre d’un
dépistage de masse. C’est une maladie assez
fréquente, associée à une mortalité élevée et pour
laquelle il existe un traitement efficace des formes
préinvasives et invasives précoces. Dans la plupart
des pays développés, les programmes de dépistage
primaire, fondés sur la réalisation d’une cytologie
cervicovaginale répétée tous les deux ou trois ans,
permettent la détection et le traitement des lésions
précancéreuses du col de l’utérus, réduisant ainsi
massivement l’incidence des cancers infiltrants.
La découverte d’une cytologie cervicale anormale
impose la réalisation d’un examen diagnostique
(gold standard) : la colposcopie, éventuellement
complétée par la réalisation de biopsies dirigées
permettant un diagnostic histologique précis. Du
fait de son risque de progression vers un cancer infiltrant, le diagnostic d’une lésion intraépithéliale de
haut grade (LIEHG) du col de l’utérus impose son
traitement. Celui-ci consiste le plus souvent en une
conisation, qui peut être réalisée à la lame froide, au
laser, ou bien à l’anse diathermique aussi appelée
Large loop excision of the transformation zone (LLETZ)
par les Anglo-Saxons.
Identifiés dans 97 à 99 % des cancers infiltrants du col
de l’utérus (1, 2), les papillomavirus humains (HPV)
sont aujourd’hui reconnus comme étant le principal
facteur de risque de survenue d’un cancer du col de
l’utérus. Pour cette raison, le test HPV a été envisagé
comme le moyen d’optimiser le dépistage primaire
des lésions précancéreuses du col de l’utérus, voire
de supplanter la cytologie. Utilisé en complément du
frottis cervicovaginal, le test HPV serait plus sensible
que la cytologie seule et permettrait de limiter la
fréquence des tests de dépistage tout en évitant
l’écueil des frottis insatisfaisants par manque de
14 | La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 matériel cellulaire. Aujourd’hui, l’intérêt du test HPV
n’est admis que dans deux indications précises : la
prise en charge du frottis de type “Atypical Squamous
Cells of Undetermined Significance” (ASCUS) chez
la femme de plus de 30 ans et la surveillance postthérapeutique des LIEHG. Ainsi, l’American College of
Obstetricians and Gynecologists (ACOG) et l’Anaes
(actuelle Haute Autorité de santé) ont admis l’intérêt de la recherche des HPV de haut risque chez
les femmes de plus de 30 ans présentant un frottis
ASCUS (3, 4). Réalisé dans ces conditions, un test
HPV négatif permet d’exclure une LIEHG alors qu’un
test positif indique la réalisation d’une colposcopie.
Concernant le suivi des patientes traitées pour une
LIEHG du col de l’utérus, les données actuelles de
la littérature montrent que le test HPV est plus
performant que la cytologie seule pour dépister
une lésion résiduelle ou une récurrence (5-7). Sa
valeur prédictive négative (VPN) est excellente et sa
positivité est significativement associée à la présence
d’un échec thérapeutique. Dans cette situation, la
colposcopie ne serait alors réalisée que dans un but
diagnostique en cas de test HPV positif et/ou de
cytologie anormale. En comparaison, et ce malgré
l’existence d’études favorables (8, 9), le test HPV
tarde à être introduit dans le dépistage primaire des
lésions du col de l’utérus.
Épidémiologie et généralités
Les HPV sont des virus à ADN de la famille des
Papillomaviridae. Leur génome est une molécule
d’ADN bicaténaire circulaire d’environ 8 000 paires
de bases codant, entre autres, pour deux oncoprotéines : E6 et E7. Ces virus, à tropisme épithélial,
sont responsables de lésions fréquentes de la peau
Résumé
»» Avec 493 000 nouveaux cas et 273 000 décès annuels (10), le cancer du col de l’utérus est en fréquence
le deuxième cancer féminin dans le monde et reste un enjeu majeur de santé publique. En France, en 2000,
le cancer du col de l’utérus était au huitième rang des cancers de la femme avec une incidence de 3 400
cas et une mortalité de 1 000 femmes par an (3).
Mots-clés
HPV
Dépistage
Keywords
HPV
Screening
et des muqueuses, le plus souvent bénignes. La
transmission est directe par contact cutané ou
muqueux. Il existe plus de 120 types différents
d’HPV, parmi lesquels 96 papillomavirus humains.
On estime toutefois qu'une centaine de nouveaux
papillomavirus humains supplémentaires restent à
découvrir. Au total, 15 types : 16, 18, 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 et 82 sont considérés
comme étant à haut risque oncogène (11) et comme
le principal facteur de risque de dysplasie cervicale
intraépithéliale (12, 13) et de cancer du col utérin
(3, 14). Les HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72,
81 et CP6108 sont considérés comme étant à bas
risque oncogène pour le col de l’utérus.
La distribution des différents types d’HPV varie en
fonction de la région géographique et de l’âge. En
France, 97 % des cancers invasifs du col de l’utérus
seraient HPV positifs (4) contre 98 % des LIEHG (15).
Ainsi, chez les patientes ayant un cancer invasif du
col de l’utérus, les différents types d’HPV observés
sont les HPV 16 (73 %) et 18 (19 %), suivis des HPV
31 (7 %), 33, 68, 45, 52 et 58 (4,1 à 2,3 %) [4]. En
comparaison, les types d’HPV identifiés chez les
patientes ayant une LIEHG sont les HPV 16 (62 %),
suivis des HPV 31 (15 %), 33 (12 %), 52 (9 %), 51
(8 %), 58 (7 %), 35 et 18 (4 %) [15].
La connaissance de l’histoire naturelle de l’infection
à HPV est fondamentale à la compréhension et à
l’utilisation du test HPV en pratique clinique. Dans
la population féminine, la prévalence de l’infection
à HPV est élevée. Elle est maximale avant 30 ans
avec 30 % des femmes infectées et décroît ensuite
avec l’âge (16). De la même manière, la prévalence
de l’infection à HPV de haut risque est maximale
avant 30 ans. Chez les femmes de 20 à 24 ans et de
24 à 29 ans, elle est respectivement de 13 et 17 % et
chute ensuite à 2,5 et 3,9 % après 30 ans (17, 18).
Ces infections sont le plus souvent transitoires. La
majorité des femmes vont se débarrasser de l’infection en 8 à 10 mois et ne développeront jamais
de lésion cervicale (19-21). L’infection à HPV dit à
haut risque (HR-HPV) va persister uniquement chez
une minorité d’entre elles et c’est principalement
la persistance de l’infection qui expose la patiente
au risque de LIEHG et de cancer infiltrant du col de
l’utérus (22).
Cytologie cervicovaginale
Références
bibliographiques
Même si la cytologie cervicovaginale a fait la preuve
de son efficacité en permettant la réduction historique de la mortalité liée au cancer du col de l’utérus
(23), sa sensibilité et sa spécificité ont été récemment remises en question. Les faux positifs et les
faux négatifs de la cytologie cervicovaginale ont des
conséquences médicales, financières, psychologiques
et légales importantes. Les faux positifs exposent au
risque de ne pas diagnostiquer une lésion intraépithéliale et à son risque évolutif, tandis que les faux
positifs entraînent le recours à des investigations,
voire à des traitements inutiles et potentiellement morbides chez des femmes souvent en âge
de procréer (24). Dans une récente métaanalyse,
Cuzick et al. rapportent une sensibilité globale de la
cytologie à dépister une LIEHG de 53 % (IC95 : 48,657,4 %), avec des écarts très importants, allant de
18,6 % à 76,7 % selon les études (25). La spécificité
de la cytologie serait, en revanche, élevée : 96,3 %
(IC95 : 96,1-96,5 %).
La faible sensibilité du frottis cervicovaginal expose
les patientes au risque de développer une lésion invasive du col de l’utérus (26). De plus, l’interprétation
de la cytologie varie énormément d’un cytopathologiste à l’autre, compromettant la reproductibilité de
test (27). Les limites de la cytologie se répercutent
immanquablement sur les cas de cancers du col
observés. Dans une enquête nationale analysant
524 cas de cancers du col diagnostiqués en France
en 2006, il apparaissait que deux tiers des patientes
n’avaient jamais eu de frottis de dépistage ou bien
avaient un frottis normal datant de plus de 3 ans
(23 % et 45 %, respectivement), alors que 32 % de
ces patientes avaient un frottis normal réalisé dans
les trois dernières années (28).
La cytologie en milieu liquide, en plus de faciliter la
réalisation d’un test HPV sur le même échantillon,
a été présentée comme un moyen d’optimiser la
performance de la cytologie conventionnelle. Elle
permet également le recours à des procédés de
lecture automatisée, limitant en théorie les erreurs
d’interprétation humaine et permettant l’analyse
rapide d’un grand nombre d’échantillons. L’apport de
la cytologie en milieu liquide reste controversé. Elle
n’est pas plus performante que la cytologie conven-
1. Walboomers JM, Jacobs MV,
Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive
cervical cancer worldwide. J Pathol
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in invasive cervical cancers in
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2008;122:428-32.
3. Évaluation de l’intérêt de la
recherche des papillomavirus
humains (HPV) dans le dépistage
des lésions précancéreuses et
cancéreuses du col de l’utérus.
Anaes 2004.
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Bulletins. ACOG Practice Bulletin:
clinical management guidelines for
obstetrician-gynecologists. Number
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screening (replaces committee
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5. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ,
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Martin-Hirsch P, Prendiville W,
Dillner J. Clinical utility of HPV-DNA
detection: triage of minor cervical
lesions, follow-up of women treated
for high-grade CIN: an update of
pooled evidence. Gynecol Oncol
2005;99(3 Suppl.1):S7-11.
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Paraskevaidis E. Diagnostic accuracy
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primary cervical screening: a systematic review and meta-analysis of
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Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P,
Dillner J. Virologic versus cytologic
triage of women with equivocal Pap
smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst
2004;96:280-93.
La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 | 15
DOSSIER
Les temps forts des JTA 2009
Tableau I. Efficacité de la cytologie et du test HPV pour le dépistage primaire des LIEHG (d’après
8).
Test
Nombre d’études
Sensibilité
% (IC95)
Spécificité
% (IC95)
Cytologie
Cytologie ASCUS
18
72,7 (63,9-81,5)
91,9 (90,2-93,6)
Cytologie ASCUS > 30 ans
7
73,8 (62,9-84,7)
95,8 (94,2-97,3)
Cytologie LIEBG
12
61,6 (48-75,2)
Cytologie LIEBG > 30 ans
3
75,2 (70,5-79,9)
95,6 (91,7-99,4)
Test HPV
HC2 test
15
90 (86,4-76,6)
86,5 (83,1-89,8)
HC2 test > 30 ans
6
94,8 (90,9-98,7)
86 (81,9-90)
PCR
6
80,9 (70-91,7)
94,7 (92,5-96,9)
Références
bibliographiques
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J Cancer 2000;87:221-7.
18. Cibas ES, Hong X, Crum CP,
Feldman S. Age-specific detection
of high risk HPV DNA in cytologically normal, computer-imaged
ThinPrep Pap samples. Gynecol
Oncol 2007;104:702-6.
Sensibilité
Spécificité
Test HPV
96 %
92 %
Cytologie
53 %
97 %
96 (94,8-97,2)
tionnelle. Dans un large essai randomisé comparant
la cytologie conventionnelle (n = 22 708) à celle en
phase liquide (n = 22 466), Ronco et al. n’ont pas
observé de différence significative entre la sensibilité
de ces deux méthodes (29). En revanche, la cytologie
en phase liquide permettrait d’optimiser le rendement
de la conventionnelle en réduisant le risque de frottis
insatisfaisant de manière très nette (29).
Les recommandations officielles, fondées sur la
conférence de consensus de Lille de 1990 réactualisée en 2002 et reprise par l’Agence nationale pour
le développement de l'évaluation médicale, indiquent
la réalisation d’un frottis cervicovaginal de dépistage
tous les 3 ans chez les femmes de 25 à 65 ans. En
pratique, ces recommandations ne sont pas suivies.
Contrairement à des pays comme l’Angleterre, la France
n’a jamais mis en place de dépistage organisé et se
contente d’un dépistage opportuniste. Six millions
de frottis sont réalisés chaque année en France pour
une population cible de 15 millions de femmes. En
réalité, notre politique de dépistage souffre d’un taux
de couverture trop faible, ne dépassant pas 55 à 65 %.
Ainsi, seule une partie de la population bénéficie d’un
dépistage annuel injustifié alors que près de la moitié
de la population féminine française n’est pas ou insuffisamment dépistée. Ce faible taux de couverture est une
des premières causes des limites de l’efficacité de notre
dépistage et explique en partie pourquoi l’incidence
du cancer du col reste trop élevée en France, devant
celle d’autres pays européens comme l’Angleterre, la
Finlande, l’Italie, l’Espagne, les Pays-Bas ou la Suède.
Test HPV
Il existe de nombreuses techniques de détection des
papillomavirus. Celle-ci peut se faire par PCR, les plus
courantes utilisant les amorces MY09/MY11 (30) ou
16 | La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 Tableau II. Comparaison de la sensibilité et de la spécificité
du test HPV et de la cytologie pour le dépistage primaire des
LIEHG du col de l’utérus, d’après Cuzick et Al. Int J Cancer
2006.
GP5+/GP6+ (31) ou l’aide de tests commercialisés,
comme le Inno-Lipa (Innogenetics®) [32] ou l’Hybrid
Capture 2® (HC2) [Digene], qui permettent la détection de 13 HPV oncogènes et, dans certains cas, une
évaluation semi-quantitative de la charge virale (33).
À ce jour, le test HC2 est celui qui a été le plus évalué,
que ce soit dans un but de dépistage primaire du cancer
du col ou de suivi post-thérapeutique.
Test HPV et dépistage primaire
L’apport du test HPV dans le dépistage primaire du
cancer du col de l’utérus a été particulièrement bien
évalué et nous disposons aujourd’hui de nombreuses
études prospectives randomisées de grande taille.
Prises isolément, ces études présentent parfois des
résultats contradictoires. La publication récente de
plusieurs métaanalyses a permis une analyse globale
de ces publications (6, 9, 25). L’Agence internationale
pour la recherche sur le cancer (IARC) a récemment
conclu que nous disposions actuellement de preuves
suffisantes pour considérer le test HPV comme
capable de diminuer l’incidence de la mortalité liée
au cancer du col de l’utérus et qu’il est probablement
aussi efficace que la cytologie (34).
D’après les résultats de la métaanalyse publiée
par Koliopoulos et al., le test HPV HC2 aurait la
meilleure sensibilité pour dépister une LIEHG :
90 % (IC95 : 86,4-93,7%) [figure 1], suivie de la
PCR : 80,9 % (IC95 : 70-91,7 %) et de la cytologie au
seuil ASCUS : 72,7 % (IC95 : 63,9-81,5 %) [9]. La plus
faible sensibilité était observée pour la cytologie au
seuil lésion épithéliale de bas grade (LIEBG) : 61,6 %
(IC95 : 48-75,2 %) [9]. Par ailleurs, le test HPV HC2
aurait la plus faible spécificité : 86,5 % (IC95 : 83,189,8 %) [figure 2], la meilleure étant obtenue par la
cytologie au seuil LIEBG : 96 % (IC95 : 94,8-97,2 %)
[tableau I] (9). D’après Cuzick et al., la sensibilité du
test HPV à dépister une LIEHG serait de 96,1 % (IC95 :
93,6-97,6 %) [25], la spécificité de 90,7 % (IC95 :
90,4-91,1 %). Comparé à la cytologie, les auteurs
concluent à une meilleure sensibilité du test HPV
(tableau II) [25]. Dans une dernière métaanalyse,
Arbyn et al. concluent à une sensibilité de 89,3 % du
DOSSIER
test HPV HC2 pour mettre en évidence une LIEHG
(IC95 : 85,2-93,4 %) [6]. Selon ces mêmes auteurs,
la spécificité du test HPV HC2 à exclure une LIEHG
serait de 87,8 % (IC95 : 85,5-89 %) [6].
L’histoire naturelle de l’infection à HPV influence
particulièrement la lecture de ces résultats et l’âge de
la patiente est un critère déterminant de l’application
du test HPV dans le dépistage primaire. La détection des papillomavirus oncogènes n’a qu’une valeur
prédictive positive (VPP) faible, car seule une minorité
des patientes infectées développera un cancer du col
(35). Cela est particulièrement vrai pour les femmes
de moins de 30 ans, chez lesquelles la prévalence
de l’infection à HPV de haut risque est élevée et qui,
pour la majorité, vont se débarrasser du virus sans
développer de lésion cervicale. Ainsi, Koliopoulos et al.
observent une augmentation de la sensibilité du test
HPV à 94,8% (IC95 : 90,9-98,7 %) lorsqu’il est utilisé
en dépistage primaire chez des femmes de plus de 30
ans (tableau I), alors que la spécificité n’était que très
peu influencée par l’âge (9). Paradoxalement, Cuzick
et al. n’ont pas observé d’influence nette de l’âge sur
la sensibilité du test HPV en dépistage primaire, mais
rapportent une spécificité légèrement augmentée à
93,3 % (IC95 : 92,9-93,6 %) chez les femmes de plus
de 35 ans contre 90,7 % (IC95 : 90,4-91,1) tout âge
confondu (25).
Les résultats de l’essai randomisé publié par Mayrand
et al. confirment les performances du test HPV en
dépistage primaire appliqué tout particulièrement
chez les femmes de plus de 30 ans (36). Dans cette
étude, 10 154 femmes de 30 à 69 ans ont été randomisées pour le dépistage des LIEHG soit par le test
HPV seul soit par la cytologie cervicovaginale seule.
Comparé à la cytologie, le test HPV a une sensibilité
significativement plus élevée : 94,6 % (IC95 : 84,2-100)
versus 55,4 % (IC95 : 33,6-77,2), respectivement (p =
0,01), alors que la spécificité est significativement plus
faible : 94,1 % (IC95 : 93,4-94,8) versus 96,8 % (IC95 :
96,3-97,3), respectivement (p < 0,001).
Le seuil de positivité du test HPV influence directement ses performances. L’importance de la valeur
seuil choisie sur les performances du test HPV en
dépistage primaire est illustrée par les résultats
d’un large essai randomisé incluant près de 49 000
femmes comparant le dépistage par test HPV (HC2
test) et par cytologie conventionnelle (37). Chez
des femmes de 35 à 65 ans, cet essai conclut à une
meilleure sensibilité relative du test HPV par rapport
à la cytologie conventionnelle lorsqu’il est utilisé
à un seuil de positivité à 2 pg/ml (1,81 % ; IC95 :
1,2-2,72) et ce au prix d’une très faible diminution
de la VPP (0,99 % ; IC95 : 0,67-1,46). Utilisé au seuil
Kuhn, 2000
Ratnam, 2000
Belinson, 2001
Belinson, 2003
Coste, 2003
Cuzick, 2003
Petry, 2003
Salmeron, 2003
Sankaranarayanan, K1, 2004
Sankaranarayanan, M, 2004
Sankaranarayanan, T2, 2004
Bigras, 2005
Combiné
0,5
2
1,33
1
Sensibilité relative
0,67
3
Figure 1. Sensibilité relative du test HPV HC2 comparée à la cytologie au seuil
ASCUS+ pour la détection d’une LIEHG+ (d’après 8).
Kuhn, 2000
Ratnam, 2000
Schiffman, 2000
Belinson, 2001
Clavel, 2001
Belinson, 2003
Coste, 2003
Cuzick, 2003
Petry, 2003
Salmeron, 2003
Sankaranarayanan, K1, 2004
Sankaranarayanan, M, 2004
Sankaranarayanan, T2, 2004
Bigras, 2005
Combiné
0,8
0,9
Spécificité relative
1,1
1
Figure 2. Spécificité relative du test HPV HC2 comparée à la cytologie au seuil
ASCUS+ pour la détection d’une LIEHG+ (d’après 8).
Ratnam, 2000
Belinson, 2001
Cuzick, 2003
Petry, 2003
Salmeron, 2003
Sankaranarayanan, K1, 2004
Sankaranarayanan, M, 2004
Sankaranarayanan, T2, 2004
Bigras, 2005
Combiné
0,33
0,5
0,67
1
1,33
Sensibilité relative
2
3
Figure 3. Sensibilité relative de la combinaison du test HPV HC2 et de la
cytologie au seuil ASCUS+ comparée à celle du test HPV HC2 seul pour la
détection des LIEHG+ (d’après 8).
La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 | 17
DOSSIER
Les temps forts des JTA 2009
étude, le test HPV permettrait de dépister initialement
70 % de plus de CIN3+ que la cytologie (IC95 : 15-151
; p = 0,007). Lors des suivis ultérieurs, le nombre de
CIN3+ dépistés par le test HPV serait alors 50 % plus
faible que ceux dépistés par la cytologie (IC95 : 28-72
; p = 0,001) pour un nombre total de lésions diagnostiquées équivalent dans les deux groupes.
Ratnam, 2000
Belinson, 2001
Cuzick, 2003
Petry, 2003
Salmeron, 2003
Sankaranarayanan, K1, 2004
Sankaranarayanan, M, 2004
Sankaranarayanan, T2, 2004
Bigras, 2005
Combiné
0,67
1
1,33
Sensibilité relative
0,75
3
2
Figure 4. Spécificité relative de la combinaison du test HPV HC2 et de la
cytologie au seuil ASCUS+ comparée à celle du test HPV HC2 seul pour la
détection des LIEHG+ (d’après 8).
1
Sensibilité
0,8
0,6
Premier dépistage avec HC2 ou PCR
Résultat = CIN2+
d16
d17d23 d9
d14
d15
d18
d5 d7
d3d11
d4
d26
d2
d10
d3
d22d1
d20
d2
d8
d19
0,4
0,2
0
0
0,2
0,1
FPR = 1
0,3
0,4
Spécificité
Figure 5. Sensibilité du test HPV à prédire la présence d’une LIEHG+ (CIN2+)
en fonction du taux de faux positifs (d’après 5).
classique d’1 pg/ml chez ces mêmes femmes, le test
HPV a effectivement une meilleure sensibilité relative par rapport à la cytologie (1,92 ; IC95 : 1,28-2,87),
mais la VPP relative est plus nettement diminuée
(0,80 ; IC95 : 0,55-1,18).
En permettant un dépistage plus précoce des LIEHG,
le test HPV, utilisé en dépistage primaire, permettrait
également d’augmenter l’intervalle de temps entre
deux tests de dépistage. De telles hypothèses sont
documentées par les résultats d’un essai randomisé
portant sur près de 17 000 femmes de 29 à 56 ans avec
un suivi sur plus de 6 ans et demi (38). D’après cette
18 | La Lettre du Gynécologue • n° 343 - juin 2009 Association cytologie-test HPV
dans le dépistage primaire
Bien qu’offrant des performances élevées, une
telle politique de dépistage pose un problème de
surcoût évident dont la justification reste débattue.
Actuellement, aucun pays de l’Union européenne
ne recommande ce dépistage. L’association de la
cytologie au seuil ASCUS et du test HPV HC2 aurait
une sensibilité significativement plus importante
que celle du test HPV HC2 seul (ratio : 1,05 ; IC95 :
1,05-1,06) [figure 3] (9). En revanche, la spécificité d’une telle combinaison est significativement
inférieure à celle du test HPV HC2 seul (pooled
ratio 0,95 ; IC95 : 0,94-0,96) [figure 4] ou de la
cytologie seule au seuil ASCUS (pooled ratio : 0,94 ;
IC95 : 0,93-0,95) [figure 2] (9).
D’après Arbyn et al., par rapport à l’utilisation de la
cytologie seule (au seuil ASCUS+), la combinaison cytologie-test HPV HC2 permettrait un gain de sensibilité
de 45 % (IC95 : 31-60 %) et 39 % (IC95 : 11-73 %) pour
la détection des néoplasies intracervicales de grade 2
(CIN2+) et 3 (CIN3+), respectivement (6). À l’inverse,
ces auteurs confirment la baisse de la spécificité de
cette association cytologie-test HPV et évaluent cette
diminution à 7 % (IC95 : 6-8 %). Enfin, l’utilisation du
dépistage primaire combiné offre une VPN extrêmement élevée (99 à 100 %) [30, 39-42].
Les performances du dépistage primaire combiné
ont récemment été illustrées par l’étude de Naucler
et al. (43). Dans cette étude, 12 527 femmes de
32 à 38 ans ont été randomisées entre un dépistage combiné et un dépistage par cytologie seule
(groupe contrôle) avec un suivi moyen de 4 ans.
Les résultats illustrent les performances diagnostiques du dépistage combiné. À l’inclusion, celui-ci
a permis une augmentation de 52 % du dépistage
des CIN2+ par rapport au dépistage par cytologie
seule (IC95 : 13-102). Inversement, lors du suivi de
ces patientes, le dépistage combiné a permis de
diagnostiquer 42 % de CIN2+ en moins par rapport
au dépistage par cytologie seule (IC95 : 4-64) et la
proportion de femmes ayant un CIN3+ était inférieure de 47 % à celle du groupe contrôle (IC 95 :
DOSSIER
2-71). Ainsi, le dépistage combiné permet une plus
grande efficacité et une plus grande rapidité que
la cytologie seule. À terme, de telles performances
du dépistage combiné chez des femmes de plus
de 30 ans fait miroiter la possibilité d’augmenter
l’intervalle entre deux tests, ce qui permettrait de
compenser le surcoût engendré.
Variabilités géographiques
Si la sensibilité globale du test HPV, et en particulier
celle du test HC2, est supérieure à celle de la cytologie, celle-ci varie énormément d’une étude à l’autre
(6, 9). Ainsi la sensibilité du test HPV est très faible
dans les études réalisées en Inde (50 à 80 %) ou dans
celles des pays en voie de développement (81 à 88 %)
[6]. Les meilleurs résultats de sensibilité et de spécificité du test HPV ont été observés dans les études
menées en Europe et en Amérique du Nord (9) [figure
5]. De telles disparités ne peuvent pas raisonnablement être expliquées par une utilisation différente
des tests HPV ni par la variation géographique de la
prévalence des types d’HPV. Une explication pourrait
être que la plupart de ces études ne valident pas le
statut cervical par un examen colposcopique, mais
par un simple examen clinique du col à l’œil nu après
application d’acide acétique. L’absence d’utilisation
du “gold standard” que représente la colposcopie
pourrait suffire à expliquer ces résultats.
Et demain : le dépistage
des femmes vaccinées
La généralisation de la vaccination anti-HPV 16 et
18 des jeunes femmes va inévitablement modifier
la prévalence des LIEHG et du cancer du col et, par
la même occasion, perturber les performances de la
cytologie. En considérant une efficacité vaccinale de
100 %, on peut estimer que 130 jeunes filles doivent
être vaccinées afin d’éviter un cas de cancer du col et
17, pour un cas de CIN2/3. En France, annuellement, on
peut également envisager que la vaccination de 80 %
d’une cohorte de 370 000 jeunes filles permettrait
d’éviter 2 495 cancers, 17 985 LIEHG et 8 004 LIEBG
(données soumises à publication). Plus simplement,
en diminuant la prévalence de l’infection à HPV de
plus de 50 %, la vaccination ramènerait le nombre
de frottis anormaux de 5 à 2-3 %. La subjectivité de
la cytologie la lie étroitement à la prévalence des
anomalies cervicales. On peut ainsi prévoir une baisse
de la sensibilité de la cytologie directement liée à la
baisse de la prévalence des anomalies cytologiques et
l’inadaptation progressive de la cytologie au dépistage
primaire. Dans un tel contexte, le test HPV, de par
son objectivité, deviendrait l’outil incontournable
du dépistage de masse des lésions précancéreuses
du col de l’utérus.
Conclusion
Nous disposons actuellement de preuves suffisantes
pour considérer le test HPV comme une méthode
efficace pour le dépistage des précurseurs du cancer du
col de l’utérus, et pouvant potentiellement permettre
d’en réduire la mortalité. Utilisé pour le dépistage
primaire du cancer du col de l’utérus, le test HPV a
fait la preuve d’une meilleure sensibilité que celle de
la cytologie, mais d’une spécificité inférieure, et ce
surtout chez les femmes de moins de 35 ans. Qu’il
soit utilisé seul ou couplé à la cytologie, les hautes
performances du test HPV en font un outil de dépistage
puissant permettant une efficacité et une rapidité plus
importantes. À terme, l’intervalle de temps entre deux
dépistages pourrait même
être allongé, limitant ainsi
les surcoûts engendrés.
Même si le test HPV tarde
à être introduit dans les
politiques de dépistage, à
l’heure de la vaccination
anti-HPV, la chute prévisible des performances de
la cytologie conventionnelle va imposer peu à peu
le test HPV comme l’outil
incontournable du dépistage du cancer du col pour
les femmes de demain. ■
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