Aucun titre de diapositive - Pôle de Biologie Pathologie Génétique
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Mécanismes effecteurs de la réponse immunitaire [email protected] 1 Relation hôte - parasite Un équilibre fragile Peau Poumons Intestins = Interface avec environnement = Sites de pénétration Pathogènes La défense est orchestrée par le Système immunitaire Infections Inapparentes Bénignes Sévères Fulminantes Polymorphisme génétique 3 Un système de défense efficace Basé sur l’implication de plusieurs mécanismes de défense Mécanismes « intriqués » Mécanismes « coordonnés » Barrières naturelles Antigène (concentration) Immunité innée Réponse "naturelle" (NK, lymphocytes T gamma/delta …) Immunité adaptative (lymphocytes T CD4, CD8, B) Minutes Heures Jours Semaines 4 Barrières naturelles (Sites de pénétration) Épithélium pluristratifié pH, sueur, flore Peau Épithéliums unistratifiés •Mucus •Escalator muco-ciliaire Intestin •Lactoferrine : séquestration du fer Poumons •Flux liquidiens ou aériens •IgA sécrétoires Arbre urinaire •Flore en place 5 Déclencher le signal d’alarme ? Les TLRs (Toll Like Récepteurs) Famille de récepteurs capables de reconnaître des motifs invariants à la surface des pathogènes 1 2 (Bactéries Gram +)… Bactéries TLR TLR 4 (LPS : bactéries Gram -) Activation 5 Flagelline… 6 9 Adaptateur ARN double brin… 3 Kinases TLR Inflammasome Virus ARN viral simple brin… 7 Transcription génique CpG ADN bactérien 9 6 Mise en place des mécanismes effecteurs Coordination des processus Pathogène Mise en place de la défense 1 Réponse immédiate = Réponse non spécifique 2 Réponse spécifique (réaction inflammatoire) Besoin de temps pour être efficace = latence Effecteurs primaires (vasculaires) • Plaquettes • Protéines de l'inflammation • Complément Effecteurs cellulaires + • Polynucléaires Neutrophiles • Macrophages / Cellules dendritiques 7 Immunité innée (non spécifique) (1) Les effecteurs primaires (Le stade vasculaire) Coagulation primaire = Colmatage de la brèche vasculaire Médiateurs de l'inflammation Vaso-actifs Inflammatoires = alerte Foie 8 Immunité innée (non spécifique) (2) Le système du complément Les mots clés : 30 protéines (solubles et membranaires) (production : foie, entérocytes, macrophages) Activation en cascade (activité enzymatique, comparable aux phénomènes liés à la coagulation) 3 voies d'activation • Alterne • (Dépendante des lectines) • Classique 1 composé central = le C3b 3 fonctions majeures Lyse des agents pathogènes (MAC) Phagocytose des agents pathogènes Amplification de la réponse immunitaire besoin de Régulation +++ 9 Nomenclature Voie classique C1 C4 C2 C1q C1r C1s C4a (petit fragment) C4b C2a C2b (petit fragment) Voie alterne C3 B Voie finale commune C3a (petit fragment) C3b Ba Bb D Properdine C4bC2a = C3 convertase classique C4bC2aC3b = C5 convertase classique C3bBb= C3 convertase alterne C3bC3bBb (C3b 2 Bb) = C5 convertase alterne C4a, C2b, C3a et C5a = anaphylatoxines C3 C3b = C3b " activé" C5 C5a (petit fragment) C5b C6 C7 C8 C9 CAM Complexe d’Attaque Membranaire (CAM) Activation de la voie Classique du complément { + Ac C1Q/R/S Initialisation de la cascade C2b C4 C4a Ca++ Mg++ C2 C3 convertase classique = (Ac-C1qrs-)C4b-C2a C3 C3a C5 convertase classique = (…)-C4b-C2a-C3b C6 C8 C5 C7 C9 C.A.M 11 IgM pentamérique C1Q Structure en bouquet x 500 000 MAC 12 Activateurs et régulateurs de la voie classique du complément Activateurs • Interaction Ag -Ac (complexes immuns) • Immunoglobulines agrégées (IgM +++/ IgG +) • CRP (MBL/ MASP) • ADN Inhibiteurs (= régulateurs) Solubles Inhibiteur de la C1 estérase +++ Dissociation du C1q / Inhibition des C1r et C1s C4 Binding protein (C4BP) ++ Compétition avec le C2 Facteur I Dégradation du C3b en C3bi puis CD3g Membranaires Récepteur pour le Complément-1 (CR1 = CD35) Decay Accelarating Factor (DAF) Co-Facteur protéique membranaire (MCP, CD46) si déficit : hémoglobinurie nocturne paroxystique 13 Pour résumer 14 { C3 { Activation de la voie alterne du complément Pas d’activation C3a Initialisation de la cascade B Ba D C3 convertase alterne = Bb-C3b C3a C3 + Properdine C5 convertase alterne = C3b-Bb-C3b C6 C8 C5 C7 C9 C.A.M. 15 Activateurs et régulateurs de la voie alterne du complément Activateurs • Pathogènes = Bacilles Gram négatif, Pneumocoques, Trypanosomes, levures... • Lipopolysaccharides de membrane (LPS) • Cellules infectées par un virus • (Globules rouges xénogéniques) • IgA agrégées Amplificateur •Properdine (stabilisateur des convertases alternes) Inhibiteurs (régulateurs) Solubles ++ Facteur H : Compétition avec le facteur B Facteur I : Dégradation du C3b en C3bi puis C3dg Membranaires Récepteur pour le Complément 1 (CR1 = CD35) Decay Accelarating factor (DAF) Co-facteur protéique membranaire (MCP) Insuffisance rénale (SHU) 16 Pour résumer 17 Cascade d'activation du complément Principales étapes d'activation : pour résumer Classique Ac Alterne C1q/r/s C2 C3 C4 B D C3 convertases Opsonines C5 convertases Phagocytose Anaphylatoxines (C3a-C5a) C.A.M. Complexe d'attaque membranaire = Complexe lytique terminal Bactéricidie 18 Le complément en pathologie Déficits en protéines du complément Déficit en C3 Déficit en C5 (Facteurs H, I) C6,-7,-8,-9 Déficit en facteur D, Properdine ++ Pyogènes ++ Neisseria Infections à répétition Déficit en facteurs de régulation Lié à l'X (properdine) Déficit en composés initiaux de la voie classique C1, C2, C4 C1-Inh Facteur H Consommation du C3 Angiœdème C1, C2, C4 Glomérulonéphrites DAF Hémoglobinurie nocturne paroxystique Connectivites (Lupus) Fréq : 1/50 000 Type I =85% 19 Exploration du complément Exploration fonctionnelle CH50 • Explore la voie classique d'activation (C1QRS, C4, C2, INH C1 estérase) + • Le C3 + •La voie finale commune (C5-C9) (AP50 : exploration de la voie alterne : facteurs B, D, properdine, facteur H) Prélever sur tube avec anti-coagulant [EDTA, Citrate] Exploration quantitative Dosages des différentes protéines (protéines inflammation) : C3, C4, (C1q), C1 inh, Facteur B... (néphélémétrie, ELISA, ...) Exploration génomique Exploration des déficits (laboratoires spécialisés) 20 Pathologies du complément 21
