Exposé de Gestion :
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Tolou Caroline Skuli Hélène RONEO DU 21/11/05 Le complément : C’est un ensemble de protéines plasmatiques existant sous forme inactive et qui sont activées en cascade afin d’agir en complément des Ac. Il comprend également des protéines régulatrices sous forme membranaire et sous forme soluble.Le complément appartient au système immunitaire inné. Ainsi il peut être retrouvé dans de nombreuses pathologies auto-immunes ou inflammatoires. Un déficit en fraction du complément peut entraîner des déficits immunitaires parfois sévères mais ces déficits sont rares. Le C3 est la plaque tournante de l’activation, c’est la fraction la plus abondante. On distingue 3 phases dans l’activation du complément : - avant l’activation du C3 - l’activation du C3 - ce qui succède à l’activation du C3 Il y a 3 voies d’activation différentes : I. - la voie d’activation classique - la voie de la Mannose Binding Protein MBP - la voie alterne La voie classique. L’activation s’effectue par une Ig M ou par deux Ig G (sous classe 1, 2 ou 3) activation du C1 (q, r, s). Le C1q est une molécule polymérique avec un ensemble de tiges auxquelles font suite des domaines globulaires. Remarque : les 2 Ig G doivent être suffisamment proche. L’Ig M suffit à activer la fraction C1. La fraction C1 sera activée par fixation au fragment Fc cela induit, en présence de Ca , la liaison des fractions C1r et C1s on obtient un complexe qui active les fractions C2 et C4. Cette activation s’effectue par clivage enzymatique de C2 et C4 par le complexe C1. Ainsi, après clivage de C4 on obtient 2 fragments : 2+ - un gros fragment avec activation d’une fonction thio-ester rompue, il y a alors création d’un radical libre qui se fixe sur le complexe Ag-Ac = C4b. 1 - un petit fragment= C4a Dans l’anémie hémolytique auto-immune, on ne retrouve pas les Ac mais on retrouve le C4 activé et lié de manière covalente aux globules rouges qui ont subis l’attaque. Dans les conflits Ag-Ac aux greffons rejetés, on met en évidence la présence de C4 au niveau des tissus en voie de rejet. Le complexe C2 sera lui aussi activé par clivage. A proximité de C1 il pourra alors se fixer au C4. Notons que cette liaison nécessite du magnésium pour se réaliser. Le complexe C2-C4 ainsi formé constitue alors la C3 convertase (toutes les voies aboutissent à la formation de la C3 convertase il y alors activation de C3). II. MBP C’est une protéine soluble sous forme inactive. Elle sera activée par la liaison au polymannose de bactéries, de parasites, de levures. Elle se lie à 2 protéines les MBP associated serine protéase : MASP qui constituent l’équivalent des fractions r et s. La MBP (Mannose Binding Protein) est l’équivalent de la fraction C1q. III. Voie alterne Elle aboutit à la création de la C3 convertase. Notons que la fraction C3, le facteur B et le facteur D interviennent. dans cette voie alterne. La voie alterne est activée par des parois bactériennes sans anticorps, des parois de levure, des virus, des parasites,des cellules tumorales, des cellules allogéniques, des IgA, IgG, IgE compléxés. Cette voie est la 1ère voie d’activation, elle permet l’activation permanente de C3. Le facteur C3 étant un facteur très instable, il faut un facteur stabilisateur. Les facteurs B et D s’associent pour créer un complexe : la C3 convertase de la voie alterne = C3 activé (C3b) + fraction B activée = C3b + Bb. Il y a adjonction du facteur P : la properdine qui est la seule fraction codée par un gène appartenant au chromosome X. Notons qu’il existe de rare cas de déficit en properdine lié au chromosome X ( seul facteur de régulation positive). En l’absence du facteur P, L’association (C3b et Bb) est très labile. Le facteur P stabilise donc la C3 convertase de la voie alterne. Quelque soit la C3 convertase, il y a clivage du C3 ce qui entraîne une rupture du pont thio-ester et l’apparition d’un radical libre. Il y a alors libération d’un gros fragment C3b qui se fixe de manière covalente sur la cible, constituant ainsi un étiquetage permanent pour entraîner la destruction. Il existe des récepteurs à la fraction C3 activée sur les macrophages. La fraction C3 désigne alors le complexe Ag-Ac comme cible pour la phagocytose et la destruction. On peut donc noter que sans C3, les Ac sont inefficaces. C3b doit néamoins avoir une action limitée dans le temps ; Il existe donc une régulation de C3b qui est dégradé de différentes façons : - Un enzyme attaque C3b. C’est le facteur I qui constitue l’inhibiteur le plus efficace du C3b activé. Pour agir il nécessite certains cofacteurs membranaires. En effet, à la surface de nos cellules, il existe un facteur soluble : le facteur H et certains récepteurs de membrane qui favorisent l’action du facteur I ( CR1 : récepteur N°1 du facteur C3 et MCP). Le facteur C3b peut également disparaître lors de l’opsonisation et de la destruction du complexe immun. Les récepteurs CR3 et CR4, présents sur les polynucléaires et les macrophages, favorisent cet opsonisation. - Le récepteur CR2 est quant à lui un récepteur qu’utilise le virus Hepstein Barr pour pénétrer dans le LB. C’est aussi un corécepteur afin que BCR puisse jouer son action. Il donne un deuxième signal. IV. Formation du complexe d’attaque de la membrane : C3b peut activer les fractions suivantes : C5-6-7-8-9 (C5 étant la seule fraction nécessitant une clivage enzymatique). Précisons que C9 ressemble à la perforine (c’est-à-dire qui polymérise dans la membrane) et que C5 est activée par la C5 convertase qui correspond à l’association des fractions activées lors de phase initiale : - C2-C4 et C3b par la voie classique - C3b Bb et C3b par la voie alterne La fraction C5 libère ensuite 2 fragments : C5a (un gros fragment) et C5b (un petit fragment). C5b sera modifié dans sa structure tridimensionnelle ce qui découvre un site de liaison avec la fraction C6. La fraction C6 appelle la fraction C7. Ainsi le complexe d’activation du complément devient un complexe d’attaque membranaire qui est alors de plus en plus lipophyle, il peut alors s’intégrer dans la membrane de la cellule cible. Il y aura agrégation avec C8 ce qui entraine une forte perturbation de la perméabilité membranaire.La fragilité est quasi-totale quand C9 se polymérise dans la membrane. Il se produit une rupture de perméabilité membranaire. V. Protéine de régulation : C1 inhibiteur pour la voie classique : C1 INH est responsable de l’oedeme angioneurotique Il sert d’inhibiteur du C1r et C1s., dissocient les complexes C1r et C1s formés. Il joue un rôle dans la voie d’activation pour le système dela kallikréine et bradykinine ( système jouant un rôle inhibiteur). C4 BP : Elle peut lier la fraction C4 activée. Une fois liée, elle sert de cofacteur au facteur I qui dégrade C4 DAF: Marché visé C’est une protéine membranaire qui accélère la disparition et l’inactivation du complément. Elle agit en entraînant la dissociation des liaisons de C4 et C2 et en favorisant l’action de CR1 Facteur I HRF et CD59: Ceux sont des protéines membranaires qui agissent en fin de réaction. En effet elles préviennent l’assemblage du complexe d’attaque membranaire. HRF et CD59 seront ancrées dans la membrane par un GPI. En absence de HRF et CD59, il existe une maladie : l’hémoglobinurie parosystique nocturne. Il y a mutation d’une enzyme permettant la synthèse du PI Les globules rouges en sont donc déficients. Le complément sera en permanence activé par l’acidification du sang ( la nuit). Le complexe membranaire peut alors se former en petite quantité et ne sera pas détruit. Les patients perdent ainsi leur globules rouges et ont des urines foncées le matin. CR3 et CR4 : Ils ont un rôle dans l’opsonisation. VI. Effets biologiques : L’opsonisation du complexe Ag-Ac constitue un rôle essentiel du complément dans l’action des Ig. Notons que plusieurs Ig peuvent activer le complément (IgG1, IgE complexée et IgA dans la voie alternée). Il y aura libération de facteurs chimiotactiques : fraction C3a et C5a, complexe C5-C6-C7 (qui appelle les polynucléaires neutrophiles) Action anti-inflammatoire violente: Elle est due à la dégranulation des PNB et des mastocytes sous l’action de trois peptides : C3a, C4a, C5a (facteurs de libération de l’histamine). Lyse de la cellule cible : Précisons que peu de bactéries sont sensibles à l’action lytique du complément.
