PROJET DE RECHERCHE DU Dr Saadi KHOCHBIN LA DÉCOUVERTE DE NOUVEAUX BIOMARQUEURS DES CANCERS DU POUMON AGRESSIFS PAR L’ÉTUDE DE L’ÉPIGÉNÉTIQUE ••• 27 AVRIL 2016 INSTITUT ALBERT BONNIOT - LA TRONCHE DOSSIER DE PRESENTATION Saadi KHOCHBIN est lauréat du prix Fondation ARC Équipe à l’Honneur 2015 pour la découverte, par son équipe et ses collaborateurs, de nouveaux biomarqueurs spécifiques de certains cancers du poumon particulièrement agressifs. Menés à partir de résultats de recherches fondamentales sur l’épigénétique, leurs travaux ouvrent aussi un nouveau champ de recherche sur d’autres cancers. ••• LES CANCERS DU POUMON Le nombre de nouveaux cas de cancers du poumon, en France, en 2015, est estimé à 45 200. Les cancers du poumon restent la première cause de décès par cancer chez hommes et femmes confondus. Incidence et mortalité des cancers du poumon amorcent une baisse chez les hommes depuis 2005, mais ne cessent d’augmenter chez les femmes. Depuis une dizaine d’années, des progrès majeurs ont été obtenus pour certains patients diagnostiqués à des stades avancés et métastatiques ayant eu accès à des thérapies ciblées ou immunothérapies dans le cadre d’essais cliniques. Cependant l’apparition de métastases demeure une étape critique des cancers du poumon qui peuvent se propager rapidement dans le reste du corps. L’ÉPIGÉNÉTIQUE Les cellules saines d’un organisme comportent toutes le même patrimoine génétique mais n’activent que certains de leurs gènes suivant leur fonction et l’organe auquel elles appartiennent. Les mécanismes dits « épigénétiques » sont responsables de cette « identité » des cellules. Les composantes de l’épigénétique recouvrent ainsi l’ensemble des gènes de chaque cellule, gardant certains gènes « sous silence » (état inactif) et permettant « l’expression » (état actif) des gènes qui sont nécessaires à la fonction de la cellule. L’ÉQUIPE DU DR SAADI KHOCHBIN ET SES COLLABORATEURS Directeur de recherche de classe exceptionnelle au CNRS, Saadi Khochbin est responsable du département « Différenciation et transformation cellulaire » de l’Institut Albert Bonniot, actuellement dirigé par Pierre Hainaut, où il est responsable de l’équipe « Épigénétique et signalisation cellulaire ». Parmi ses proches collaborateurs, Sophie Rousseaux, directeur de recherche Inserm, est maintenant responsable de la plate-forme d’« Épigénétique médicale ». Responsable du Département d’Anatomie et Cytologie Pathologiques du CHU Albert Michallon de Grenoble, le Professeur Elizabeth Brambilla dirige l’équipe « Bases Moléculaires de la Progression des Cancers du Poumon » de l’Institut Albert Bonniot. Fondation ARC pour la recherche sur le cancer LE PROGRAMME DE RECHERCHE ET LES RÉSULTATS OBTENUS Saadi Khochbin et ses collaborateurs ont émis l’hypothèse que des anomalies des mécanismes épigénétiques se produisant systématiquement dans les cancers, pouvaient être à l’origine de l’activation à grande-échelle de gènes normalement silencieux. L’objectif de leur programme soutenu par la Fondation ARC était de vérifier cette hypothèse et d’en exploiter ses retombées. Par un premier travail d’analyse moléculaire de plus de 1 700 tumeurs de 14 types de cancers différents, ils ont découvert tout un ensemble de gènes anormalement actifs dans ces tumeurs - article paru en 2013 dans la prestigieuse revue Science Translational Medicine. L’activité de cet ensemble de gènes est en effet très spécifique, intervenant normalement uniquement au cours de la formation du placenta ou de celle des spermatozoïdes. Puis en analysant les tumeurs de près de 300 patients, touchés par le cancer du poumon et suivis au CHU de Grenoble, ils ont observé que 26 de ces gènes étaient actifs dans les cellules cancéreuses alors qu’ils devraient être éteints. Ils constituent une nouvelle famille de biomarqueurs des cancers du poumon : lorsque ces gènes sont actifs, le cancer est extrêmement virulent. LES PERSPECTIVES POUR LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DU POUMON Des études cliniques sont en cours pour valider la pertinence de l’utilisation de ces nouveaux biomarqueurs des cancers du poumon agressifs afin de préciser le diagnostic et ajuster la prise en charge des patients. Ces biomarqueurs pourraient aussi constituer les cibles de nouveaux traitements à développer, pour mieux détruire les cellules cancéreuses. Des recherches sont poursuivies pour comprendre leur rôle dans la progression des cancers du poumon. UNE APPROCHE DÉJÀ APPLIQUÉE À D’AUTRES CANCERS En collaboration avec le Docteur Mary Callanan (Institut Albert Bonniot), le rôle d’une protéine, nommée CYCLON, a été identifié dans les lymphomes non-hodgkiniens résistants au rituximab, une thérapie ciblée administrée pendant ou après la chimiothérapie1. Grâce à cette découverte, une nouvelle association de traitements est en développement pour les patients souffrant de formes particulièrement agressives de ces lymphomes. En collaboration avec le Pr Jin Wang et le Pr Jian Qing Mi (Shanghai), un algorithme basé sur l’état actif / inactif de 6 gènes a été mis au point pour identifier les leucémies aigues lymphoblastiques les plus agressives afin d’adapter le traitement proposé aux enfants ou adultes qui en sont atteints. 1. Avec le soutien de la Fondation ARC. Fondation ARC pour la recherche sur le cancer LANCEMENT D’UN PROJET SUR LES CANCERS DU SEIN ET LA POLLUTION DE L’AIR L’équipe du Dr Saadi Khochbin participe à un projet coordonné par le Dr Pascal Guénel du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations à Villejuif, en collaboration avec l’équipe du Dr Rémy Slama de l’Institut Albert Bonniot. Ce projet sur 4 ans a été sélectionné par la Fondation ARC en 2015, dans le cadre de son appel à projets « CANC’AIR - Prévention des cancers liés à l’exposition aux polluants de l’air ». L’objectif de ce travail collaboratif est de caractériser les liens entre l’exposition à la pollution atmosphérique et le risque de cancer du sein. Il s’appuiera sur le suivi épidémiologique d’un grand nombre de femmes au travers de la cohorte CECILE et de la cohorte SEPAGES. L’étude s’intéressera en particulier à des périodes de la vie des femmes au cours desquelles la susceptibilité aux polluants cancérogènes pourrait être accrue (période périnatale, grossesses, âge adulte, etc.). L’équipe de Saadi Khochbin interviendra sur la recherche des modifications épigénétiques qui pourraient être impliquées dans la survenue de cancers du sein. L’objectif étant d’établir s’il existe un lien entre de telles modifications épigénétiques et une exposition à la pollution de l’air. LE PRIX FONDATION ARC « ÉQUIPE À L’HONNEUR » Le lauréat du Prix Équipe à l’honneur 2015 a été retenu parmi les 14 équipes bénéficiaires d’un Programme Labellisé Fondation ARC, attribué en 2010. Soutenu par une subvention importante sur 3 ans, ces programmes sont sélectionnés au cours d’un appel à projets renouvelé chaque année. Le programme coordonné par Saadi Khochbin avait ainsi été sélectionné pour bénéficier d’un montant de 280 000 euros sur 3 ans. Le prix Équipe à l’honneur, d’un montant de 10 000 €, est destiné à la poursuite des travaux de l’équipe. SOUTIEN DE LA FONDATION ARC EN RÉGION RHÔNE-ALPES Sur les dix dernières années, de 2006 à 2015, la Fondation ARC a sélectionné, en région Rhône-Alpes, 480 projets de recherche sur les cancers pour un montant de près de 30 millions d’euros. Fondation ARC pour la recherche sur le cancer