Cancer du sein DOSSIER THÉMATIQUE Breast cancer Biologie

DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du sein
Breast cancer
J.Y. Pierga1, V. Diéras1
Biologie
Recherche fondamentale
Pour la première fois, une équipe new-yorkaise a
réussi à déterminer la structure cristalline de l’aromatase humaine, produit du gène CYP19A1 et seule
enzyme capable de catalyser la transformation des
androgènes en estrogènes. Cette découverte laisse
espérer, par une meilleure connaissance de la cible,
le développement de nouvelles générations d’inhibiteurs de l’aromatase (1). Les nouvelles techniques
de séquençage à haut débit (next generation-sequencing) permettant la détermination complète de toute
la séquence de l’ADN et aussi de l’ARN (transcriptome) ont été appliquées sur un échantillon de
métastase pleurale d’un cancer lobulaire exprimant
les récepteurs aux estrogènes. Sur les 32 mutations
codantes identifiées, 19 n’étaient pas présentes dans
la tumeur primitive, ce qui suggère qu’elles peuvent
être présentes dans des gènes impliqués dans le
processus métastatique (2).
1 Institut Curie, Paris.
Développement
mammaire normal
Sous-types
de cancer du sein
Signatures
Mesenchymal
Cellule souche (MaSC)
Claudin-low
Progéniteur bipotent
BRCA1
mutation
Progéniteur
myoépithélial
Cellules
myoépithéliales
différenciées
Progéniteur
luminal
Late luminal HER2
progenitor amplicon
Differentiated
luminal cells
Basal-like
Basal-like
HER2-enriched
Luminal B
Luminal A
Luminal
Figure. Signature intrinsèque et de développement de la glande mammaire.
8 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
Une équipe australienne a montré que les tumeurs
basales (triple négatives) qui se développent chez
les patientes BRCA1 mutées proviennent de progéniteurs luminaux qui peuvent se différencier en des
carcinomes canalaires de type luminal A ou B (Lim,
Vaillant et al. 2009). Ce travail, résumé par C. Perou
(3), permet de faire la synthèse entre les sous-types
de cancers du sein (signature intrinsèque : luminal,
HER2, basal, etc.) et le développement de la glande
mammaire à partir d’une population de cellules
souches (MaSC) [figure].
Facteurs prédictifs et pronostiques
◆ Signature génomique
Une excellente revue par C. Sotiriou et L. Pusztai
dans le New England Journal of Medicine a fait la
synthèse à la fois des nouvelles classifications du
cancer du sein fondées sur les puces d’expression
génique (signature intrinsèque distinguant tumeurs
luminales A et B, HER2, basal-like) et des différents
scores pronostiques mis au point pour décider des
modalités du traitement adjuvant (MammaPrint®,
Oncotype DX®, etc.) [4]. Cette signature intrinsèque se voit elle-même confirmée comme étant
un indice pronostique indépendant des autres
facteurs cliniques et biologiques classiques, ainsi
que comme bon élément prédictif de réponse à la
chimiothérapie néoadjuvante (5). Grâce à cette
signature intrinsèque, on peut distinguer deux soustypes de tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux (RH) : luminal A et luminal B. En utilisant un
immunomarquage du marqueur de prolifération
Ki67, avec une valeur seuil de 13 %, il a été possible
de distinguer entre luminal A et B sur une large
série de plus de 4 000 tumeurs, et de déterminer
le pronostic sans utiliser de puces d’expression
mais uniquement l’immunohistochimie (HER2,
RO, RP, Ki67) [6].
Résumé
La signature d’expression génomique dite “intrinsèque” qui distingue plusieurs grandes catégories de cancers du sein a
montré clairement son intérêt en clinique sur le plan pronostique et même thérapeutique. On distingue : les tumeurs HER2
positives, dont le pronostic a été nettement modifié par des thérapies ciblées ; deux grands types de tumeurs exprimant
les récepteurs hormonaux (RH) : faiblement proliférantes et de bon pronostic luminal A, et proliférantes de moins bon
pronostic luminal B ; enfin, les tumeurs basal-like, correspondant en grande partie aux tumeurs triple négatives (RE–,
RP– et HER2–) et de pronostic péjoratif. Malgré de nombreuses études utilisant les puces d’expression, les techniques
d’immunomarquage comportant la mesure de la prolifération par le Ki67, des récepteurs hormonaux et de HER2 semblent
finalement capables de bien classer les sous-groupes de tumeurs. Il n’a pas été démontré de supériorité d’une hormonothérapie séquentielle sur un traitement par inhibiteur d’aromatase d’emblée : une méta-analyse ne montre pas clairement
de bénéfice en survie globale de cette classe thérapeutique. L’impact sur la survie sans récidive des diphosphonates pose
la question de leur action sur le processus métastatique ou d’un effet antitumoral direct. Enfin, la question de la valeur
pronostique des micrométastases ganglionnaires reste posée, mais avec des éléments en faveur d’une valeur péjorative.
Une nouvelle classe thérapeutique, les inhibiteurs de PARP, est apparue, particulièrement prometteuse dans les tumeurs
triple négatives ou BRCA muté. De plus, on observe une confirmation du rôle des traitements antiangiogéniques associés
à la chimiothérapie, mais sans bénéfice clair en termes de survie globale.
Une signature portant surtout sur les gènes exprimés
par le stroma péritumoral a permis de prédire la
résistance à la chimiothérapie néoadjuvante de type
FEC dans les tumeurs n’exprimant pas les récepteurs
hormonaux incluses dans un essai de l’EORTC (7).
Cette étude montre l’importance de tout le tissu
péritumoral dans l’action des traitements.
L’équipe de l’institut Gustave-Roussy a mis au point
une signature exonique fondée sur le type d’exons
exprimés par les tumeurs malignes du sein comparativement aux tumeurs bénignes sur des échantillons
de cytoponctions (8).
Le score de récidive Oncotype DX® basé sur
21 gènes mesurés par RT-PCR a été évalué chez
367 patientes ayant des tumeurs exprimant les RH
avec une atteinte ganglionnaire et incluses dans
l’essai SWOG-8814, qui comparait du tamoxifène à
du tamoxifène + chimiothérapie de type CAF. Chez
les patientes ayant le RS le plus faible, malgré l’atteinte ganglionnaire, il n’y avait pas de bénéfice
de l’addition de chimiothérapie, alors que, pour
les patientes avec le RS (score de récidive) le plus
élevé, l’apport de la chimiothérapie par rapport au
tamoxifène seul était significatif (9).
Il semble que ce soit dans ces formes les plus
proliférantes des tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux que le bénéfice des taxanes en
situation adjuvante, par rapport à une chimiothérapie comportant uniquement des anthracyclines,
est le plus important. Ainsi, dans l’essai BCIRG01
comparant le TAC (docétaxel-adriamycine-cyclophosphamide) au FAC chez 1 350 patientes pN1,
le bénéfice du TAC est significatif dans le groupe
luminal B, c’est-à-dire RH+ et Ki67 élevé, ainsi que
pour les triple négatifs, alors que la différence n’est
pas significative pour les luminaux A (10). De même,
dans l’essai français PACS01, comparant 6 FEC 100
à 3 FEC puis 3 docétaxel, la différence en faveur du
bras taxanes est surtout importante dans le groupe
ER+ et Ki67 élevé (11).
Le taux de protéine tau (protéine associée aux microtubules) bas avait été décrit comme un marqueur
prédictif de réponse aux taxanes en situation néoadjuvante. Une analyse en situation adjuvante dans
l’essai NSABP B28 montre que tau est associé à
une meilleure survie, mais non au bénéfice du
paclitaxel (12).
◆ Autres
Une analyse de la valeur pronostique des emboles
vasculaires (LVI) a été réalisée sur un registre danois
de près de 16 000 patientes (13). Cette étude montre
que les emboles présents dans environ 15 % des cas
sont un facteur pronostique péjoratif sur la survie
sans récidive (SSR) et la survie globale (SG), mais
qu’ils ne représentent pas un facteur indépendant
par rapport aux autres indicateurs comme l’atteinte
ganglionnaire ou la taille tumorale.
La valeur prédictive de la topo-isomérase II dans
la réponse aux anthracyclines reste toujours aussi
controversée. Une altération de la topo-isomérase II dans l’essai MA5 canadien comparant un
CEF au CMF est bien associée avec un bénéfice des
anthracyclines, qui n’est pas présent dans l’autre
sous-groupe (14). Cependant, cette altération de la
topo-isomérase II n’est pas un facteur pronostique,
alors que l’amplification de HER2 reste significative
en termes pronostiques (15), et prédicitive du bénéfice de l’augmentation de la dose d’anthracyclines
dans l’essai CALGB 8541, alors que l’amplification
de la topo-isomérase II α n’a pas d’incidence (16).
La valeur pronostique du taux de cellules tumorales circulantes a été confirmée dans le cancer du
sein métastatique (17), mais, surtout, leur apport
a été montré dans la prédiction de la réponse à la
chimiothérapie, complémentaire de celle du PET
scan (18).
Épidémiologie et prévention
L’étude française E3N a montré une augmentation
du risque de cancer du sein avec la durée du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause, mais aussi sa précocité dès l’apparition de
la ménopause (19). L’étude WHI, qui avait montré
cette augmentation liée au THS, montre aussi que
l’incidence baisse rapidement (en 2 ans) après l’arrêt
du traitement (20), ce qui peut expliquer la baisse
observée depuis 2003 dans l’incidence des cancers
du sein après la ménopause depuis la réduction de
l’utilisation du THS dans de nombreux pays, sans
rapport avec la fréquence des mammographies.
Le risque de développer une tumeur controlatérale est
plus élevé en cas de tumeur RH négative, et la proba-
Mots-clés
Cancer du sein
Signature génomique
Facteurs pronostiques
Hormonothérapie
Chimiothérapie
Antiangiogénique
Trastuzumab
Inhibiteurs de PARP
Highlights
The genomic signatures allow
the subclassifications of breast
cancers and clearly demonstrate
their ability in prognosis and
prediction to therapy. Amongst the
subclasses: there is a major impact
of HER2-targeted treatment on the
prognosis of HER2-overexpressing
tumors; the luminal A and B are
tumors expressing hormonal receptors, with low proliferation and a
good prognosis for luminal A and
high proliferation and a less good
prognosis for luminal B. The last
group is represented by the basallike tumors, mainly triple-negative
tumors (ER–, PR– and HER2–).
This last group demonstrates the
worst prognosis due to the lack of
targeted therapy. However, despite
the numerous studies using microarray technology, immunochemistry
with evaluation of proliferation
with Ki67 and receptors ER, PR and
HER2 allows the subclassification of
breast tumors, needed for therapy.
Considering the adjuvant endocrine
treatment, there is no superiority
of the sequential approach over
an aromatase inhibitor upfront. A
meta-analysis did not demonstrate
any impact on global survival of
aromatase inhibitors. The impact
of diphosphonate on disease-free
survival raises the issue of their
activity either on the metastatic
spread or direct antitumoral effect.
The prognostic value of lymph node
micrometastases is still debated but
with more data in favour of a pejorative value. A new class of therapeutic agents, PARP inhibitors, may
be promising, particularly in triple
negative tumors or BRCA deficient
tumors. In three large randomized
trials, bevacizumab demonstrates a
benefit in progression free survival
without clear benefit on overall
survival to date.
Keywords
Breast cancer
Genomic signature
Prognostic factors
Endocrine therapy
Chemotherapy
Anti-angiogenic
Trastuzumab
PARP inhibitors
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
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DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du sein
bilité que cette tumeur soit RH négative est 10 fois
plus élevée que pour la population générale (21).
La méta-analyse d’une dizaine d’études sur l’ovariosalpingectomie prophylactique chez les femmes
porteuses de mutations BRCA1 ou BRCA2 confirme
une réduction aussi significative (HR = 0,47) du risque
de cancer du sein que du risque de cancer de l’ovaire
ou de la trompe dans les deux groupes (22).
La tibolone est un stéroïde de synthèse utilisé
dans la prévention des symptômes de la ménopause et la prévention de l’ostéoporose. Un essai
en double aveugle (LIBERATE) contre placebo chez
3 148 patientes opérées d’un cancer du sein et
souffrant de bouffées de chaleur montre, après un
suivi médian de 3 ans, une augmentation du risque
de récidive de cancer du sein (15,2 contre 10,7 % ;
p = 0,0001) [23].
Les recommandations de l’ASCO pour la chimioprévention du cancer du sein ont été réactualisées :
chez les femmes à risque élevé, la prise de tamoxifène réduit le risque de cancer du sein invasif RH+
au-delà de 10 ans de suivi ; chez les femmes ménopausées, le raloxifène peut être utilisé à la place du
tamoxifène avec moins de risque thromboembolique,
de pathologies utérines bénignes et de cataractes.
Aucun bénéfice en SG n’a été démontré, et l’utilisation d’inhibiteurs de l’aromatase, de fenrétinide ou
d’autres agents n’est pas recommandée en dehors
d’essais thérapeutiques (24).
L’hyperinsulinémie évaluée par la mesure du taux
d’insuline chez 93 000 femmes suivies dans le cadre
de l’étude observationnelle WHI comparativement
à des témoins était associée, comme l’obésité
(IMC > 30), à un risque accru de cancer du sein chez
celles ne prenant pas de THS (25).
adjuvant présentait un avantage en termes de SSR
par rapport au groupe GS+ sans traitement. Cette
étude, non randomisée, fait date quant à la valeur
péjorative des micrométastases ganglionnaires,
qui reste controversée. Ainsi, l’étude prospective
du John Wayne Cancer Institute chez 790 patientes
comparant pN0, pNi+, pN1mi et pN1 (soit > 2 mm)
ne retrouve une valeur péjorative que de l’atteinte
ganglionnaire macrométastatique (pN1), et non des
autres groupes (pNi+, pNmi) [27].
Une étude française multicentrique a montré, sur
195 patientes, la faisabilité (90 % d’identification) et
la fiabilité (11 % de faux positifs) du ganglion sentinelle après chimiothérapie néoadjuvante (28).
Une étude randomisée a évalué, chez 141 patientes
ayant un lymphœdème après un cancer du sein,
l’effet aggravant du bodybuilding sur le gros bras.
Le volume du bras n’a pas été modifié entre les deux
groupes, mais le nombre d’épisodes d’aggravation du
gros bras ainsi que certains symptômes articulaires
ont été diminués dans le groupe avec exercice (29).
◆ IRM préopératoire
L’utilisation de l’imagerie par IRM en préopératoire
dans le cancer du sein semble avoir augmenté
– probablement par la mise en évidence d’autres
images suspectes dans le sein – le taux de mastectomies aux États-Unis, comme le montre une étude
de la Mayo Clinic. Alors que le taux de mastectomies
était passé de 45 à 31 % entre 1997 et 2003, il est
remonté à 41 % en 2006, cette augmentation étant
corrélée avec l’utilisation de l’IRM, sans démonstration d’un bénéfice en termes de survie ou de contrôle
local (30).
Radiothérapie
Traitement locorégional
Chirurgie
◆ Ganglion sentinelle
L’étude hollandaise MIRROR publiée dans le New
England Journal of Medicine a comparé rétrospectivement 856 patientes avec un ganglion sentinelle
négatif et 856 autres ayant un ganglion sentinelle
positif pour des micrométastases (soit cellules tumorales isolées [pN0i+], soit pN1mi [entre 0,2 et 2 mm])
mais n’ayant pas reçu de traitement adjuvant, ainsi
qu’un troisième groupe de 955 patientes avec GS
positif ayant reçu un traitement adjuvant (26). Avec
un suivi médian de 5 ans, la SSR était moindre en cas
de micrométastases ganglionnaires (pN0i+, pN1mi).
En revanche, le groupe GS+ ayant reçu un traitement
10 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
Une revue sur la radiothérapie dans le cancer du sein
suivant une chirurgie conservatrice a été publiée par
Buchholz dans le New England Journal of Medicine (31).
D’après une étude rétrospective sur 6 428 patientes
traitées en Colombie britannique, en l’absence de
chimiothérapie après chirurgie, attendre jusqu’à
20 semaines avant de commencer l’irradiation ne
semble pas préjudiciable à l’efficacité de la radiothérapie (32).
Le traitement locorégional dans le cancer du sein
d’emblée métastatique semble avoir un impact sur la
SG, comme l’ont montré des séries chirurgicales. De
même, l’irradiation exclusive semble être une alternative, comme l’a montré l’analyse rétrospective de
581 patientes du centre René-Huguenin, qui confirme
l’impact bénéfique en analyse multivariée (33).
DOSSIER THÉMATIQUE
L’analyse de l’essai N9831 comparant une chimiothérapie seule à une chimiothérapie plus trastuzumab,
soit de manière séquentielle soit de manière concomitante, a porté sur l’impact de la radiothérapie,
lorsqu’elle est indiquée, sur le taux d’événements
cardiaques (34). Elle n’a pas montré d’incidence de
l’irradiation concomitante avec le trastuzumab sur
la cardiotoxicité.
Une nouvelle étude sur des survivants de cancers
de l’enfance confirme l’augmentation du risque
de cancer du sein en rapport avec l’irradiation
mammaire chez les filles entre 10 et 20 ans, mais
montre aussi un effet protecteur d’une irradiation
des ovaires supérieure à 5 Gy sur ce risque, comme
si l’absence d’hormone stimulatrice du développement mammaire diminuait le risque d’apparition
d’un cancer du sein (35). Une autre étude montre
aussi que la réduction du volume mammaire irradié,
comme la réduction de la fonction ovarienne, réduit
le risque d’apparition d’un cancer du sein après une
maladie de Hodgkin (36).
La récidive locale après traitement conservateur
suivi d’irradiation est associée à une réduction de la
survie globale, d’après l’analyse de plusieurs essais
du NSABP (B-13, B-14, B-19, B-20 et B-23) ayant
inclus 3 799 patientes (37).
Traitement adjuvant
Les nouvelles recommandations 2009 du Consensus
de Saint-Gall intègrent les RH avec un seuil de positivité de 1 % et non > 10 % comme en France pour
l’hormonothérapie, la mesure de la prolifération
y compris par le score de récidive déterminé par
Oncotype DX®, HER2 comme un facteur de décision
de chimiothérapie associée à un traitement ciblé, y
compris pour les petites tumeurs (38). L’ensemble
des paramètres de la discussion concernant l’utilisation ou non d’une chimiothérapie adjuvante,
des conséquences sur la fertilité ou des modalités
de l’hormonothérapie chez une femme non ménopausée sont bien discutés dans un case report du
New England Journal of Medicine (39).
Hormonothérapie
La méta-analyse des essais comparant les inhibiteurs de l’aromatase au tamoxifène a été publiée
par M. Dowsett dans le Journal of Clinical Oncology,
avec Richard Peto dans le cadre du groupe EBCTCG
(40). Sur une première cohorte de 9 856 patientes
(essais ATAC et BIG 98-1), elle compare un inhibi-
teur de l’aromatase (IA) d’emblée pendant 5 ans au
tamoxifène, et montre une réduction de 2,9 % du
risque de récidive (p < 0,0001), mais la différence
n’est pas significative en SG. Sur une deuxième
cohorte de 9 105 patientes (essais ITA, ABCSG VIII,
IES, GABCG) comparant un schéma séquentiel
– tamoxifène 2 ou 3 ans suivi d’IA – à tamoxifène
5 ans, on retrouve un bénéfice significatif en SSR
mais aussi en SG de 0,7 % (p = 0,02). C’est cet
avantage significatif mais très modeste qui a fait
discuter la supériorité d’un schéma séquentiel sur
un schéma par IA d’emblée. Cette notion n’est pas
confirmée par l’essai BIG 98, qui compare deux bras
séquentiels (tamoxifène puis létrozole, et létrozole
puis tamoxifène) au bras considéré comme la référence, le bras létrozole d’emblée pendant 5 ans. On
observe l’équivalence de la séquence commençant
par le létrozole avec le bras de référence et l’absence
de bénéfice du bras séquentiel commençant par du
tamoxifène. Certains en déduisent qu’il vaut mieux
commencer d’emblée par le traitement le plus efficace, c’est-à-dire l’inhibiteur de l’aromatase (41).
Cependant, aucune différence entre ces schémas
de traitement n’est statistiquement significative.
Le tamoxifène garde donc un rôle important et fait
l’objet d’une revue dans le British Journal of Cancer
par l’équipe de Cambridge (42).
L’étude ZIPP comparait, selon un plan bifactoriel,
l’adjonction ou non de tamoxifène pendant 2 ans et
l’ajout ou non d’un agoniste de la LH-RH. Dans cet
essai sur 2 700 patientes non ménopausées ayant
reçu ou non de la chimiothérapie, les trois groupes
recevant de l’hormonothérapie (tamoxifène seul,
Zoladex® seul ou les associations) avaient une
réduction du risque de récidive et de décès significative par rapport au groupe témoin sans hormonothérapie, avec 11 ans de recul médian. Le bénéfice
de Zoladex® seul était aussi important que celui
du tamoxifène seul, et il existait une tendance non
statistiquement significative en faveur du bras association (43).
Les réactions de tolérance de la patiente au traitement, et, surtout, certains polymorphismes
génétiques, peuvent être associés au bénéfice de
l’hormonothérapie adjuvante ou non. Ainsi, une
nouvelle étude montre que l’efficacité du tamoxifène
est peut-être liée au cytochrome CYP 2D6 (44).
Une étude annexe de l’essai ATAC qui comparait
l’anastrozole au tamoxifène montre qu’il existe une
corrélation entre l’apparition de bouffées de chaleur
et/ou d’arthralgies au cours des trois premiers mois
de traitement et l’efficacité de l’hormonothérapie
adjuvante, quel que soit le bras de traitement (45).
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
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DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du sein
Chimiothérapie
◆ Le rôle des taxanes
Le rôle des taxanes reste débattu dans la chimiothérapie adjuvante. Ainsi, le suivi à plus de 7 ans
de l’essai US Oncology 9735 comparant 4 cycles
d’AC à 4 cycles de TC (docétaxel-cyclophosphamide) confirme la supériorité du TC en SSR mais
aussi en SG (46). L’essai européen (ECTOBC) sur
1 355 patients évaluant l’addition de paclitaxel à
une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante par
doxorubicine suivie de CMF montre une amélioration
de la SSR (47).
Cependant, le grand essai anglais UK TACT comparant, chez 4 162 patientes, 4 cycles de FEC60 suivis
de 4 cycles de docétaxel 100 à une chimiothérapie
sans taxanes (8 FEC60 ou épirubine puis CMF) n’a
pas montré de bénéfice en SSR de l’ajout de taxanes
après plus de 5 ans de recul (48, 49).
Malgré donc l’intérêt des taxanes, les anthracyclines
restent recommandées dans la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein, selon une revue complète de
L. Gianni parue dans le Journal of Clinical Oncology
(50). On notera un essai belge qui ne retrouve pas
de supériorité des anthracyclines par rapport au
CMF, à la différence d’autres études (51).
◆ Autres produits
En oncogériatrie, un résultat important a été apporté
par un essai qui comparait, en situation adjuvante
chez des patientes de plus de 65 ans pN+ ou pN–,
de la capécitabine seule à un traitement classique
par CMF ou AC. L’essai a été interrompu avant la fin
prévue des inclusions (dès la 600e patiente) en raison
d’un taux de récidive significativement plus important dans le bras capécitabine seule. Cette étude
montre que, malgré les discussions sur le bénéfice
de la chimiothérapie adjuvante chez les patientes
les plus âgées, si une chimiothérapie est décidée, il
faut éviter un sous-traitement (52).
L’étude FinXX a comparé, chez 1 500 patientes soit
pN+, soit pN0 à haut risque, 3 cycles de docétaxel
suivis de 3 cycles de FEC à 3 cycles de docétaxelcapécitabine suivis de 3 cycles de CEX (cyclophosphamide, épirubicine, capécitabine). Avec un recul de
3 ans, le taux de SSR est de 93 % dans le bras avec
capécitabine, contre 89 % sans (p = 0,02) [53]. En
revanche, le taux de modifications du traitement
était de près de 24 % dans le bras avec capécitabine,
contre 3 % dans le bras de référence.
Après plusieurs présentations en congrès, les résultats de l’essai INT0100 ont enfin été publiés par
K. Albain (54). Chez 1 558 patientes pN+, RH+, cette
étude comparait, selon un plan bifactoriel, d’une
part, l’apport d’une chimiothérapie de type CAF
associée à du tamoxifène par rapport au tamoxifène
seul et, d’autre part, la différence entre un schéma
concomitant chimiothérapie + tamoxifène (CAFT)
et un schéma séquentiel CAF suivi de tamoxifène
(CAF-T). Après 9 ans de suivi médian, l’association
chimiothérapie-tamoxifène était supérieure au
tamoxifène seul en SSR et, marginalement, en SG
(p = 0,057). On observait une tendance mais non
significative en faveur d’une infériorité du schéma
concomitant chimio-hormonothérapie par rapport
au séquentiel, étayant la recommandation classique
de ne commencer l’hormonothérapie qu’après la fin
de la chimiothérapie.
L’odorat est perturbé pendant la chimiothérapie
quelle qu’elle soit, mais surtout chez les patientes plus
âgées. Le goût est surtout perturbé sous taxanes (55).
Thérapies ciblées
L’apport du trastuzumab pour les tumeurs HER2+ est
maintenant bien établi (56). Cependant, l’indication
d’un traitement adjuvant pour les petites tumeurs
HER2+ (< 1 cm) sans atteinte ganglionnaire reste
discutée. Même dans ces cas globalement favorables,
le statut HER2 reste un élément péjoratif pouvant
justifier une chimiothérapie associée au trastuzumab.
Ainsi, chez 965 patientes du MD Anderson Cancer
Center ayant une petite tumeur de moins de 1 cm
(T1a et b), HER2 était surexprimé dans 10 % des cas
et, en analyse multivariée, était un facteur défavorable indépendant, avec une SSR de 77,1 % contre
93,7 % pour les HER2– (p < 0,001) [57]. De même,
une étude européenne de 150 cas de tumeurs HER2+
sur 2 130 T1a et b retrouve une valeur péjorative, en
particulier pour les tumeurs RH+ (58).
Le niveau d’amplification d’HER2+ ne semble pas
représenter un facteur discriminant. Dans l’essai
HERA comparant chimiothérapie seule et associée
à du trastuzumab, une analyse centralisée par FISH
chez 2 071 patientes n’a pas montré de relation entre
le niveau d’amplification d’HER2 (nombre de copies,
ratio/centromère ou polysomie) et le bénéfice du
trastuzumab retrouvé dans tous les sous-groupes
(59). La durée optimale du traitement par trastuzumab reste aussi à déterminer. L’essai finlandais
FinHER, qui évaluait l’ajout de 3 mois de trastuzumab
à la chimiothérapie, a été actualisé (60). Cette étude
en plan bifactoriel comparait 3 cycles de docétaxel
suivis de 3 cycles de FEC à 3 cycles de vinorelbine
puis 3 cycles de FEC. La SSR était supérieure dans
le bras avec docétaxel. Pour le groupe HER2+,
A
T
j
j
12 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du sein
la différence entre trastuzumab ou non n’est plus
significative, sauf dans le sous-groupe docétaxel +
trastuzumab puis FEC à docétaxel-FEC.
Les diphosphonates
L’étude autrichienne ABCSG 12, randomisée à 4 bras,
menée chez des patientes non ménopausées et ne
recevant pas de chimiothérapie adjuvante, comparait
tamoxifène versus agonistes – IA ± diphosphonates.
L’analyse de la survie sans maladie présentée au
congrès de l’ASCO en session plénière n’a pas permis
de montrer de bénéfice des IA par rapport au tamoxifène. La deuxième analyse de cette étude a porté sur
l’ajout du zolédronate, avec des résultats impressionnants : le zolédronate réduit le risque relatif de rechute
de 36 %, de manière très significative (HR = 0,64 ;
p = 0,011). Ce résultat s’observe pour tous les types
de rechute : locorégionale, à distance, voire controlatérale, et dans tous les sous-groupes (taille, grade,
âge, RO, RP, pN, type de traitement hormonal). Ces
résultats se confirment en survie sans rechute, mais
on ne peut pas encore observer de bénéfice en SG
(61). Dans ce contexte, il faut noter la démonstration
d’un effet supérieur du dénosumab (anticorps antiRANK ligand) par rapport aux diphosphonates dans
le traitement de l’ostéoporose bénigne (62).
Néoadjuvant
Dans un essai randomisé en néoadjuvant, un
groupe allemand a comparé une chimiothérapie
par épirubicine-paclitaxel toutes les 3 semaines à
un schéma avec les mêmes produits, mais toutes
les 2 semaines, selon un schéma dose-dense (IDD),
chez 668 patientes (63). Le schéma dose-dense était
supérieur en taux de réponse histologique complète
(pCR) et non en SG, mais aux dépens d’une plus
grande hématotoxicité. Cette étude, plus que le
schéma dose-dense, pose aussi la question de l’utilisation optimale du paclitaxel.
Une étude sur 104 patientes a montré qu’une
standardized uptake value (SUV) de la tumeur inférieure à 3 en PET scan avant traitement était associée
à une faible probabilité de réponse, et qu’une baisse
de la SUV supérieure à 45 % entre l’inclusion et le
premier ou le second cycle était prédictive d’une
réponse histologique complète (64).
La prolifération est un élément prédictif important
dans la chimiothérapie néoadjuvante, où un score
GGI (Genomic Grade Index), qui permet de classer
les grades II entre grade I ou III, lorsqu’il est élevé, est
14 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
associé à un taux de pCR plus élevé (65). De même,
le taux de prolifération mesuré par le Ki67 sur la
tumeur résiduelle des patientes mauvaises répondeuses est un élément pronostique important (66).
De façon surprenante, l’équipe du MD Anderson
Cancer Center a observé une augmentation du taux
de pCR sous l’antidiabétique oral metformine chez
les patientes non insulinodépendantes recevant une
chimiothérapie néoadjuvante (67). Il faut noter que
les effectifs étaient faibles. L’effet antitumoral des
antidiabétiques est en cours d’exploration dans des
essais prospectifs de plus grande taille.
Une étude de phase II randomisée comparant l’association létrozole et évérolimus (inhibiteur de mTOR)
au létrozole seul a montré une augmentation de la
réponse clinique et de la prolifération mesurée par
le Ki67 avec l’association (68).
Cancer métastatique
Le CECOG (Central European Oncology Group)
a publié les résultats d’une troisième réunion de
consensus sur la stratégie thérapeutique dans les
cancers du sein métastatiques, reposant sur l’analyse
des études publiées ou présentées lors des grands
congrès internationaux (69). Les différentes options
sont présentées en insistant sur la prise en charge
individuelle des patientes en fonction des caractéristiques cliniques et biologiques.
Hormonothérapie
FIRST, étude de phase II randomisée, évaluait en
première ligne métastatique le fulvestrant (avec une
dose de charge de 500 mg à J1 et J14) à l’anastrozole
(1 mg/j) [70]. Le bénéfice clinique (réponse objective et stabilisation > 6 mois) représentait l’objectif
principal. Il est similaire dans les deux bras : 72,5 %
pour le fulvestrant et 67 % pour l’anastrozole, de
même que le taux de réponse objective. Il existe
une tendance en faveur du fulvestrant pour le temps
jusqu’à progression, mais elle est à interpréter dans
les limites d’un essai de phase II randomisé.
Chimiothérapie
L’ESO (European School of Oncology) a publié les
recommandations de la stratégie de chimiothérapie
de première ligne, notamment sur le choix entre
utilisation séquentielle et association (71). La monothérapie utilisée en séquentiel est recommandée en
l’absence de progression viscérale rapide impliquant
DOSSIER THÉMATIQUE
le pronostic vital et la nécessité de contrôler rapidement les symptômes et/ou la maladie. Mais, comme
avec le CECOG, le point est mis sur l’absence de
consensus comme celui existant en situation adjuvante et sur la nécessité d’adapter les traitements
de façon individuelle.
Une étude de phase III a comparé l’association
doxorubicine liposomale pégylée (30 mg/m²) +
docétaxel (60 mg/m²) versus docétaxel en monothérapie (75 mg/m²) en première ligne métastatique
chez des patientes ayant reçu des anthracyclines en
situation adjuvante ou néoadjuvante mais avec un
intervalle libre de plus de 1 an (72). L’association
doxorubicine liposomale-docétaxel par rapport au
docétaxel en monothérapie améliore de façon significative le temps jusqu’à progression (de 7 à 9,8 mois,
p = 0,000001) et le taux de réponse objective (de 26
à 35 %, p = 0,0085). Il n’existe pas de différence en
SG. En termes de tolérance, l’association entraîne
plus de syndromes mains-pieds (24 % versus 0 %) et
de mucites (12 % versus 1 %). La toxicité cardiaque
a été observée chez 5 % des patientes dans le bras
association, versus 1 % dans le bras docétaxel en
monothérapie. Le temps jusqu’à échec du traitement
est de 5,1 mois pour l’association, versus 4,7 mois
pour la monothérapie.
Le nab paclitaxel (Abraxane®) a été développé pour
éviter les toxicités liées au crémophore contenu
dans le paclitaxel. Une étude de phase II randomisée comportant 4 bras a évalué en première ligne
métastatique le nab paclitaxel administré soit en
schéma hebdomadaire (100 mg/m² ou 150 mg/m²)
soit toutes les 3 semaines (300 mg/m²), et le docétaxel administré toutes les 3 semaines (100 mg/m²)
[73]. Le nab paclitaxel 150 mg/m²/sem. est supérieur
au docétaxel en termes de survie sans progression
(SSP) : 12,9 versus 7,5 mois (p = 0,0065). Les effets
indésirables de grade 3 ou 4 du type fatigue, neutropénie et neutropénie fébrile sont moins fréquents
avec le nab paclitaxel. L’incidence des neuropathies
apparaît similaire.
Un essai de phase III a comparé l’association gemcitabine-docétaxel à l’association capécitabinedocétaxel (74). Il n’y a pas de différence entre ces
deux associations en termes de réponse objective,
de temps jusqu’à progression et de SG. Le temps
jusqu’à échec du traitement est supérieur dans le
bras gemcitabine, mais il faut souligner que, dans
l’autre bras, la capécitabine était prescrite à la dose
de 2 500 mg/m²/j.
Les études précliniques et quelques petites études
rétrospectives suggèrent que les cancers du sein
présentant une altération fonctionnelle de BRCA1
ou BRCA2 ont une sensibilité accrue aux agents
cytotoxiques causant des lésions double-brin. Une
étude hollandaise a évalué la sensibilité à la première
ligne de chimiothérapie dans une population de
tumeurs BRCA1/BRCA2 comparée à une population de tumeurs sporadiques appariée en fonction
de l’âge, de l’âge lors de la survenue du cancer du
sein et de la détection des métastases (75). Les
cancers du sein associés à BRCA2 se révèlent plus
sensibles à la première ligne de chimiothérapie, et
plus particulièrement aux anthracyclines, que les cas
sporadiques. En ce qui concerne BRCA1, il n’y avait
pas de différence significative observée.
Thérapies ciblées
◆ Inhibiteurs de PARP
Le ciblage des mécanismes de réparation de l’ADN
représente une nouvelle opportunité thérapeutique.
Un certain nombre de cancers du sein sont héréditaires et associés à une mutation germinale des
gènes BRCA1 et BRCA2. De plus, ces deux gènes
sont retrouvés inactivés dans des cas sporadiques
par mutations ou, plus souvent, par modifications
épigénétiques. BRCA1 et BRCA2 sont tous deux
nécessaires pour la réparation de l’ADN par recombinaison homologue. Ce mécanisme de réparation
est d’autant plus important dans les cellules si un
autre circuit de réparation, notamment simple-brin,
est bloqué. Dans les cellules normales, l’inhibition
d’une enzyme cruciale pour cette recombinaison
simple brin, la poly-ADP ribose polymérase (PARP1),
n’entraîne pas d’effet majeur, les cassures simple-brin
pouvant être réparées par recombinaison homologue. Par contre, les tumeurs déficientes en BRCA1
et BRCA2 apparaissent très sensibles aux inhibiteurs
de PARP. Ce concept de “synthetic lethality” a donc
été la base du développement des inhibiteurs de
PARP, notamment dans les tumeurs BRCA1/BRCA2
et les tumeurs triple négatives.
Une étude de phase I de l’olaparib administré par
voie orale (AZD2281) a été conduite au Royal
Marsden, avec enrichissement de la population
BRCA1/2 (76). La dose maximale tolérée était de
400 mg deux fois par jour. La tolérance a été satisfaisante, et une activité antitumorale a été observée
uniquement dans la population BRCA1/2 mutée. À
l’ASCO 2009, les résultats d’une phase II randomisée évaluant l’association intraveineuse d’un
inhibiteur de PARP, le BSI-201, à une chimiothérapie par carboplatine et gemcitabine par rapport
à la chimiothérapie seule chez 123 patientes ayant
un cancer du sein métastatique triple négatif ont
La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 |
15
DOSSIER THÉMATIQUE
Rétrospective 2009
Cancer du sein
été présentés (77). Les résultats préliminaires ont
porté sur les 86 premières patientes et montrent
un triplement du taux de réponse, qui passe de 16 %
dans le bras témoin à 48 % avec l’inhibiteur de PARP.
La SSP passe de 3,3 à 6,9 mois (p < 0,0001) et la
SG de 5,7 à 9,2 mois (p = 0,0005). Concernant la
tolérance, le BSI-201 n’augmentait pas la toxicité
de la chimiothérapie.
Un autre essai de phase II de cohorte séquentielle
évaluait 2 doses d’olaparib administré en monothérapie par voie orale, en 2 prises quotidiennes,
l’une de 400 mg × 2/j et l’autre de 100 mg × 2/j
(78). Les patientes étaient toutes porteuses d’une
mutation confirmée de BRCA1 ou BRCA2, et avaient
déjà reçu au moins une ligne de chimiothérapie pour
la maladie métastatique. Le taux de réponse objective était de 41 % dans la cohorte 400 mg × 2/j et
de 22 % dans la cohorte 100 mg × 2/j, traduisant un
effet antitumoral dose-dépendant. La SSP était de
3,8 mois à la dose de 100 mg × 2/j et de 5,7 mois à la
dose de 400 mg ×2/j. La tolérance était satisfaisante,
avec asthénie (grade 3 : 15 %) et nausées (grade 3 :
19 %). Ces études valident le concept de traitement
ciblant spécifiquement la réparation de l’ADN dans
les tumeurs ayant une mutation de BRCA1 ou 2.
Ces résultats préliminaires doivent être confirmés
par des études de phase III au stade métastatique.
◆ Antiangiogéniques
Le bévacizumab (Avastin®) est l’antiangiogénique le
plus avancé en développement dans les cancers du
sein, avec trois essais de phase III en première ligne
métastatique. Après l’essai E2100 (79), les essais
de phase III (AVADO et RIBBON1) se sont révélés
positifs en termes d’augmentation du temps jusqu’à
progression et du taux de réponse objective (80, 81).
L’essai AVADO comparait docétaxel 100 mg/m² +
placebo à docétaxel 100 mg/m² + bévacizumab
7,5 ou 15 mg/kg. Après l’ASCO 2008, les résultats
ont été représentés à San Antonio cette année avec
un suivi médian plus long de 25 mois. L’addition du
bévacizumab 15 mg/kg au docétaxel fait passer le
temps jusqu’à progression de 8,1 mois à 10 mois
(p = 0,0002) et le taux de réponse objective de 44 %
à 63 %. L’essai RIBBON1 a été présenté à l’ASCO.
Il s’agit d’un essai de phase III avec bras contrôle
placebo évaluant l’apport du bévacizumab dans deux
cohortes de patientes traitées soit par capécitabine,
soit par taxane ou anthracycline. Dans la cohorte
capécitabine, l’addition du bévacizumab se traduit
par un allongement du temps jusqu’à progression de
5,7 à 8,6 mois (p = 0,0002) et par une augmentation
du taux de réponse, qui passe de 23,6 à 35,4 %. De
16 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010
même, il existe une différence significative dans
la cohorte traitée par taxane ou anthracycline en
termes de temps jusqu’à progression (8 mois versus
9,2 mois, p < 0,0001) et de taux de réponse objective (37,9 % versus 51,3 %). À ce jour, aucun de ces
essais randomisés n’a montré un avantage en SG.
Plus récemment, l’essai RIBBON2, évaluant l’apport
du bévacizumab à une chimiothérapie de deuxième
ligne, s’est révélé positif en termes de temps jusqu’à
progression (82).
Une autre approche antiangiogénique est représentée par les inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant
différents récepteurs membranaires (VEGFR,
PDGFR). Cette année, trois essais randomisés ont
été présentés à San Antonio. Un essai de phase III
comparant le sunitinib (Sutent®) à la capécitabine
dans les cancers du sein métastatiques s’est révélé
négatif, soulignant l’absence d’efficacité d’un antiangiogénique administré en monothérapie dans
les cancers du sein métastatiques, à la différence
d’autres pathologies, notamment les cancers du rein,
où l’angiogenèse joue un rôle majeur. De même, le
sorafénib (Nexavar®), administré en monothérapie,
ne présente pas d’activité dans les cancers du sein
métastatiques (83). Deux essais de phase II randomisés ont évalué le sorafénib en association avec
une chimiothérapie, soit par capécitabine (84) soit
par paclitaxel (85), dans les cancers du sein métastatiques. Ces deux essais montrent un allongement
du temps jusqu’à progression avec le sorafénib, au
prix d’une toxicité essentiellement représentée par
un syndrome mains-pieds. Ces données doivent être
confirmées par des essais de phase III.
◆ Anti-HER2
Avant l’ère du trastuzumab, la surexpression d’HER2
représentait un facteur de mauvais pronostic majeur
dans les cancers du sein métastatiques. Une étude
rétrospective du MD Anderson Cancer Center montre
que les patientes présentant une tumeur du sein
HER2+ traitées par trastuzumab présentent une
survie meilleure que la population HER2– (86).
Malgré cette amélioration du pronostic sous trastuzumab, la survenue d’une résistance apparaît
inéluctable dans la grande majorité des cas, et
la survenue de métastases cérébrales représente
un problème fréquent. De nouvelles approches
thérapeutiques sont donc nécessaires, avec soit
de nouveaux inhibiteurs du récepteur HER2, soit
l’association à des inhibiteurs des signaux de transduction (87).
La surexpression d’HER2 est un facteur pronostique
et prédictif pour le développement de métastases
DOSSIER THÉMATIQUE
cérébrales, qui surviennent chez 30 à 50 % des
patientes. Le traitement par trastuzumab n’est pas
associé à une incidence plus élevée de localisations
secondaires à ce niveau, mais apparaît bénéfique
pour le contrôle de la maladie à distance (88).
Un large essai de phase II (242 patientes) a évalué
l’activité du lapatinib chez des patientes présentant
des métastases cérébrales progressant après trastuzumab et radiothérapie cérébrale (89). Si le taux
de réponse objective selon les critères RECIST n’était
que de 6 %, il était observé une réponse volumétrique à l’IRM dans 21 % des cas, corrélée à la survie
sans progression cérébrale. De plus, les patientes,
lors de la progression sous lapatinib, pouvaient recevoir l’association capécitabine-lapatinib : le taux de
réponse volumétrique était de 40 %.
Les tumeurs du sein HER2+ RH+ sont peu sensibles
à l’hormonothérapie, du fait de l’existence d’interactions entre les circuits de signalisation de ces deux
voies. L’association de thérapeutiques anti-HER2
à une hormonothérapie par inhibiteur de l’aromatase a été évaluée dans deux essais de phase III. Le
premier essai (étude TANDEM) comparait anastrozole et anastrozole-trastuzumab (207 patientes).
L’ajout du trastuzumab à l’anastrozole entraîne une
augmentation de la SSP, qui passe de 2,4 mois à
4,8 mois (p = 0,0016) [90]. Dans le second essai
(91), le létrozole est associé au lapatinib. L’ajout du
lapatinib au létrozole entraîne une augmentation de
la SSP, qui passe de 3 à 8,2 mois (p = 0,019).
La valeur du dosage sérique de l’extra-cellular domain
(ECD) est controversée. Une publication a analysé
le dosage séquentiel de l’ECD chez 322 patientes
traitées dans le cadre de quatre essais cliniques
comprenant du trastuzumab (92). Il n’a pas été
retrouvé de corrélation entre ECD et réponse ou
temps jusqu’à progression. Il n’est donc pas recommandé de doser l’ECD en pratique courante pour
monitorer la réponse au trastuzumab.
Le lapatinib associé au paclitaxel est bénéfique
uniquement dans la population dont la tumeur
présente une amplification d’HER2 (93).
La poursuite du blocage de la voie HER2 est importante même après la progression sous trastuzumab.
De nombreuses données rétrospectives étaient en
faveur de cette attitude thérapeutique. Deux essais
prospectifs confirment cette approche. Le premier
essai comparait, après progression sous trastuzumab,
l’association capécitabine-trastuzumab à la capécitabine seule (94). La poursuite du trastuzumab se
traduit par une augmentation de la SSP, qui passe
de 5,6 mois à 8,2 mois, et par une augmentation du
taux de réponse, qui passe de 27 % à 48 %. L’autre
essai comparait, dans la même situation, le lapatinib monothérapie versus lapatinib-trastuzumab :
la poursuite du trastuzumab non seulement s’accompagne d’une augmentation de la SSP, mais elle
entraîne aussi une augmentation significative de
la SG, traduisant l’intérêt potentiel d’un blocage
complet du récepteur HER2 (95).
■
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