UE 10– Tissu sanguin Guerin-Dubourg

UE 10– Tissu sanguin
Guerin-Dubourg
Date : 24/03/2017
Promo : P2 2016/2017
Plage horaire : 16h15-18h15
Enseignant : Guerin-Dubourg
Ronéistes :
PARIS Margaux
ESCULIER Mona
Pharmacologie de la pathologie thrombo-embolique
I.Anticoagulant
1. Les héparines
2. Héparinoïdes
3. Nouveaux anticoagulants
4. Les AVK
II. Antiagrégants plaquettaires
1. Inhibiteur de l’amplification de TXA2
2. Potentialisateurs de l’AMPc
3. Les inhibiteurs du récepteur de l’ADP P2Y12
4. Les inhibiteurs du GPIIbIIIa activé
III. Annales
Introduction
Petit rappel sur la coagulation :
Les pathologies thromboemboliques sont des pathologies qui sont liées à des troubles de la coagulation.
Il y a plusieurs mécanismes de coagulation :
- l’hémostase primaire (vasoconstriction et l'adhésion plaquettaire au vaisseau sanguin lésé et en
l'agrégation plaquettaire)
- l’hémostase secondaire ou coagulation (formation du caillot/agrégat plaquettaire en lui-même)
Le fibrinogène et les facteurs certain facteurs de coagulation sont contenus dans le sérum
Quand on parle de caillot de fibrine, c’est en fait une gélification du sérum (qui est normalement quelque
chose d’assez liquide), le thrombus étant l’agrégat plaquettaire qui se forme autour du caillot de fibrine.
Les maladies thromboemboliques correspondent à l’occlusion d’un vaisseau par un amas de cellules
(essentiellement des plaquettes) et/ou de fibrine. Les facteurs favorisants sont la stase, l’âge, les syndromes
d’hypercoagulabilité (risque familial de thrombophilie ; ex : déficit en facteur de coagulation), l’hypertension, l’hyperlipémie, les traitements d’œstrogène, les lésions/dysfonction de l’endothélium (souvent les
patients qui ont un fort risque cardiovasculaire avec une dysfonction endothélial associé vont avoir un
risque de thrombose artériel et veineuse plus important), toutes les formes de cancer qui vont avoir tendance à activer la coagulation de façons assez anarchiques.
On va avoir deux types de thromboses : veineuses et artérielles. Ils vont dans les deux cas de figure faire
intervenir tous les processus de la coagulation (coagulation : caillot de fibrine ≠ agrégation plaquettaire :
plaquettes qui collent les unes entres les autres)
La thrombose veineuse avec trouble de la coagulation au niveau du sérum. On utilisera donc des anticoagulants (héparine, nouveaux anticoagulants, AVK)
La thrombose artérielle avec agrégation plaquettaire et formation de thrombus (syndrome coronarien, chirurgie cardiaque). On utilisera ici des anti-agrégants plaquettaires.
Le mécanisme physiopathologique classique (mais ce n’est pas le seul) de la thrombose artérielle est la
plaque d’athérome. On parle d’athérosclérose, mécanisme inflammatoire au niveau des parois vasculaires
qui rigidifie les vaisseaux. On a une rupture de cette plaque d’athérome qui amène à un relargage de facteurs
de formation d’un agrégat de fibrine, mais surtout de formation de l’agrégat plaquettaire comme le calcium.
Cela amène à la formation d’un thrombus avec réseau de fibrine et plaquettes qui mènent à une occlusion, ce
qui entraine des pathologies comme l’IDM, l’AVC ou les artérites des MI.
Les grandes familles d’anti-thrombotique :
Les anticoagulants qui vont limiter plutôt l’apparition de thrombose veineuse (héparine, nouveaux anticoagulants, AVK)
Les antiagrégants plaquettaires qui vont avoir vocation à prévenir la formation des thrombus artériel
Les thrombolytique/fibrinolytique, qui sont des médicaments d’urgence qui visent à pulvériser/détruire
un caillot déjà formé (fibrinolyse), lors d’un AVC ischémique par exemple. Ce sont des médicaments à
utiliser avec énormément de prudence, les TVP peuvent amener à un déplacement du caillot et donner
des œdèmes aigue du poumon ou des ischémies au niveau du SNC
Dans ce cours nous ne traiterons que les anticoagulants.
Sérum : plus de fibrinogène (ce qui reste quand on a coagulé) ≠ Plasma
La coagulation est une cascade successive de facteurs de coagulations (thrombine, fibrinogène, fibrine) qui se
trouve dans notre plasma. Les facteurs de coagulations sont majoritairement de synthèse hépatique donc
quand vous avez une atteinte hépatique majeur, vous allez avoir des déficits de synthèse en facteur de coagulation. Certains sont aussi vitamine K- dépendant, donc si vous prenez des traitements anti-vitamine K tous les
facteurs synthétisés par le foie mais qui dépendent aussi de la vitamine K dans leur synthèse vont diminuer (le
II, VII, IX, X).
La coagulation est un mécanisme de cascade enzymatique dont les éléments les plus importants sont le facteur
II et X, ce sont des cibles pharmacologiques privilégiées, et plus on agit en amont de la cascade de coagulation, plus on aura un effet puissant. On a fait des tentatives pour agir plus haut, mais les risques hémorragiques
devenaient trop importants. Le facteur II va être activé par le facteur V et facteur Xa (X activé) pour donner le
facteur IIa (appelé thrombine) qui est capable de transformer le fibrinogène en fibrine (capacité de coagulation
par création d’un réseau de fibrine).
Les anticoagulants sont des médicaments qui vont agir sur cette cascade enzymatique, ce qui va in fine inhiber
la transformation du fibrinogène en fibrine.
A propos du test biologique, et pour résumer grossièrement : la TCA et la TCK explorent l’activité de l’héparine alors que les INR explorent l’activité des AVK
I. Anticoagulants
1. Héparines
Les héparines sont des polysaccharides qui font partie des glycosaminoglycanes (répétitions d’unités dissacharidiques) et comportent des structures pentasaccharidiques qui portent la principale activité anticoagulante. Elles sont présentes au niveau de l’endothélium et agissent en lien avec l’antithrombine en augmentant
sa capacité anticoagulante, c’est pour cela qu’on dit qu’elle a une activité indirecte : son activité est porté par
l’antithrombine, qu’elle potentialise. Les Héparine se donne forcément en sous cutané car étant constitué de
GAG elles se digèrent.
On distingue les HNF (héparines non fractionnées
avec PM moyen 15 000) qu’on extrait chez le porc, et les
HBPM (héparines de bas poids moléculaire avec PM < 8000)
qu’on obtient après fractionnement chimique ou digestion
enzymatique. Ces deux héparines portent les structures pentasaccharidiques mais se distinguent par les chaînes. Les HNF
aux longues chaînes vont avoir une activité anticoagulante
supplémentaire non désirée car difficile à contrôler. Les
HBPM sont beaucoup plus courts, un peu moins puissantes
que les HNF, mais sont surtout plus facile à maîtriser.
Les héparines ont une activité anti-Xa indirecte. Elles vont agirent sur le Xa via l’anti-thrombine qui a la
capacité de se fixer au Xa et de l’inactiver. L’héparine elle agit sur la liaison entre l’anti-thrombine et le facteur Xa, elle va la consolider. Donc plus de Xa, plus de génération de thrombine et donc plus de transformation
de fibrinogène en fibrine.
La chaine pentasaccharidique se lie directement à l’anti-thrombine. Cette chaine pentasaccharidique agit
comme un co-enzyme ou un activateur allostérique de l’AT donc quand il y a du pentasaccharide (de l’héparine) l’AT agit beaucoup plus facilement sur le Xa.
L’anti-thrombine (AT) est un facteur anticoagulant naturel qui agit principalement sur le facteur Xa mais qui
agit aussi sur la thrombine (facteur IIa). L’anti-thrombine liée à la thrombine, empêche son activité et donc la
transformation de thrombine et de fibrine.
Les HNF vont aussi avoir un effet dans la consolidation de la liaison entre l’AT et le facteur IIa. Donc activité
anti-Xa indirecte mais aussi activité anti-IIa indirecte via l’AT.
C’est la chaine oligosaccharidique de l’héparine qui va aussi avoir une activité anti-IIa quand elle est très
longue. ( ! Pas la chaine pentasaccharidique, juste la chaine oligosaccharidique).
Les HNF et les HBPM vont avoir une action identique sur le Xa via les pentasaccharidiques et l’anti-thrombine mais ont des capacités anti-coagulante totalement différentes puisque les HBPN n’ont pas de chaine
d’oligosaccharidique très longue et donc n’a pas d’activité anti-IIa.
Recap :
HNF :
activité anti-Xa indirecte importante via chaine pentasaccharidique
activité anti-IIa indirecte importante via la chaine oligosaccharidique
HBPM :
activité anti-Xa indirecte importante via chaine pentasaccharidique
pas d’activité anti-IIa si chaine trop courte. La liaison AT-IIa existe toujours mais le pentasaccharide
n’a pas d’effet.
S’il ne nous reste que le pentasaccharide, c’est ce qu’on appelle les héparinoïdes, on a une activité anti- Xa
seule indirecte.
L’activité du HNF anti-IIa on ne la maitrise pas bien, car elle varie en fonction de la taille de la chaine, des
patients et provoque beaucoup de variation thérapeutique d’un patient à l’autre. L’activé anti-Xa est mieux
maitrisé donc les HBPM sont mieux maitrisé.
! Il existe différentes HBPM, avec différentes longueurs de chaine et il est possible de retrouvé une petite
activité anti-IIa pour celle de plus haut PM
Il va y avoir des modifications qui sont lié a la relation structural de l’héparine et son activité, on aura donc des
rapports d’activité anti-Xa/ anti-IIa qui vont être différents.
Pour une HNF (héparine standard), on aura une activité anti-IIa et anti-Xa qui va être quasiment équivalente,
donc le rapport entre les deux sera de 1.
Par contre pour les héparines fractionnées, ce rapport il va augmenter parce que l’activité anti-Xa est beaucoup
plus important que l’activité anti-IIa.
La problématique est que l’activité anti-IIa on ne l’aime pas, car elle est source de variabilité d’effet des anticoagulants, source de risque hémorragique car on ne la maitrise pas.
Les HNF ont une forte variabilité inter- individuelle de l’effet anticoagulant du fait du très fort effet anti-coagulant : il faut donc adapter la dose en fonction des résultats biologiques.
Il faut aussi faire une surveillance quotidienne des TCA/TCK : temps de céphaline activée / kaolin —> qui
vont explorer les voies de l’anti-thrombine et du taux de plaquettes 2 fois par semaine car il existe des TIH, qui
sont des thrombopénies induite à l’héparine.
Il y a 2 à 3 injections par jour d’héparine, ce qui est très contraignant en terme de suivi biologique et clinique.
L’élimination se fait par le système réticulo-endothélial ou rénal.
TIH : Thrombopénie immuno-allergique induite à l’héparine
Les HBPM ont une bonne prédictibilité (moins de variabilités inter-individuelles), il y a donc une dose fixe
en fonction du poids et pas besoin de surveillance biologique sauf chez les IR car il y a une élimination principalement rénal des HBPM pour éviter des surdosages. Sur les IR on ne va pas faire le dosage de TCA mais
on va faire le dosage d’HBPM (en pratique on dose l’activité anti-Xa : héparinémie). Les TIH sont très rare
donc on ne fait pas de dosage du taux de plaquette. On fait une à deux injections par jour
Les HNF et les HBPM ont une élimination rénale essentiellement.
On a donc une plus grande sécurité d’action quand on utilise les HBPM plutôt que quand on utilise les HNF
mais la puissance d’action est moins importante. Donc les HBPM seront donné en prophylactique, en post
évènement mais pas en curatif.
Le TCA exploite principalement la voie endogène de la coagulation. Les HNF ou héparines standards vont
avoir un effet sur le TCA. Ce qui va changer un INR, ce sont les anti-vitamines K avec un retentissement sur
le TCA. Les HBPM agissent très peu sur le TCA.
Les deux sont d’origine extractive et ont une action rapide voire immédiate, même si les HNF sont un peu
plus rapides car administrées en IV alors que les HBPM le sont par voie sous-cutanée. Inactivation du Xa via
AT (action indirecte).
Bonus pour les QCM : les héparines, au contraire des AVK, ont un effet in vitro : si on met des héparines
dans un tube de sang il y aura une activité anticoagulante, ce qui n’est pas le cas avec les AVK.
Les indications :
HNF : les maladies thrombo-emboliques veineuses ou artérielles en curatif, les AVC par embolie d’origine
cardiaque et la prévention de la maladie thrombo-embolique.
HBPM : servent au traitement préventif dans des pathologies thromboemboliques veineuses, aux patients a
risque de thrombose veineuse profonde (ex: patient qui a déjà fait une phlébite et qui va être opéré et alité).
C’est que de la prévention (différent du diapo) !!!
Les précautions d’emploi sont les mêmes pour les HNF et les HBPM: IH ou IR, HTA sévère (risque vasculaire
important), sujets âgés, risques d’ulcère (car risque hémorragique important).
Les contre-indications : les situations qui vont vous amener à un risque hémorragique.
- Les actes invasifs tels que les injections intra-musculaire, intra-artérielle, intra-articulaire, infiltration sympathique car on a un risque d’hémorragie importante.
- Les associations déconseillées : AINS et salicylés, ticlopidine (= antiagrégants plaquettaire)
- Les associations avec prudence : AVK, corticoïdes, thrombolytique (médicaments d’urgence)
- Précaution d’emploi avec les patients qui ont un risque hémorragique
Retenir que les médicaments qui empêchent la coagulation ou l’agrégation plaquettaire seront contre-indiqués.
Effets indésirables :
Risque hémorragique : on a un surdosage, le patient peut saigner. Le moindre hématome peut se transformer en hémorragie ⇨ Antidote : Sulfate de protamine (plutôt au bloc)
Réactions allergiques, éruptions cutanées au point d’injection
Augmentation des transaminases (avec les HNF)
Thrombopénies induite à l’héparine (TIH)
Les thrombopénies induites à l’héparine :
3 à 5% des traitements par HNF (0.1 à 0.5% des traitements par HBPM)
L’une des particularités cliniques des TIH, c’est qu’on a une thrombopénie, donc une baisse des plaquettes
mais sans signe hémorragique associé comme un purpura, on aura au contraire plutôt des signes de thrombose.
Il fait des embolies du a l’agrégation anormale des plaquettes car elles présentent un antigène d’ou les complications thromboemboliques veineuses et/ou artérielles.
On a une apparition retardée car c’est un mécanisme immune-allergique. Si c’est la première fois que le patient
est exposé à de l’héparine standard ça apparaîtra au bout de 5 à 6 jours de traitements, si c’est un patient qui a
déjà fait une TIH, ça apparaitra des le lendemain (Ige déjà présent).
Le diagnostique est évoqué si les plaquettes diminuent en dessous de 100 000 /L (normalement entre 200 000
et 400 000) et si on a une diminution qui est supérieur à 40% sur 24h sur 2 jours consécutifs. Ce qui va aussi
poser un diagnostic d’une TIH c’est d’arrêter le traitement à l’héparine et de voir si le nombre de plaquettes
augmente. /!\ Le diagnostique de la TIH n’est pas forcement biologique, le coté biologique est difficile à
mettre en œuvre car les tests de TIH sont mauvais. Ce n’est pas parce que vos anticorps anti-facteur 4
plaquettaire sont négatifs que vous n’avez pas une TIH. Si c’est positif vous confirmez une TIH mais si c’est
négatif vous ne pouvez pas savoir donc la clinique prime pour le diagnostique d’une TIH.
En effet, dans les TIH, ce n’est pas vraiment le nombre de plaquette qui chute mais c’est plutôt qu’on fait des
caillots, tellement que quand on fait la NFS le nombre de plaquette semble chuter car on arrive plus à les doser correctement.
Diagnostic indispensable afin d’éviter les récidives (éviction Héparines)
Il n’est pas nécessaire de faire un test d’Ac anti facteur IV pour diagnostiquer la TIH, on fera ce test à distance pour confirmer le diagnostic. D’autre part le vrai test de confirmation de la TIH est un test de dynamique d’agrégation qui ne se fait que dans certain labo et qui est de ce fait rarement réalisé. Donc pas de test
biologique en urgence pour confirmer la TIH.
A réaliser à distance de l’arrêt du traitement par héparine
Test fonctionnels d’agrégation plaquettaire (+ témoin)
Test ELISA à recherche Ac antiF4P (attention autres Ac incriminés)
2.
Héparinoïdes (= héparines de synthèse)
On a commence à faire la synthèse chimique des répétitions pentasaccharidiques des héparines. On est donc
arrivé à des héparines pures, cad qu’il n’y a pas les chaines oligosaccharidiques associées, on a que la répétition du pentasaccharide donc on est sur une activité anti-Xa indirecte pure. Fondaparinux est un super
HBPM. La prédictibilité de l’effet est encore supérieure à celle des HBPM, les injections sont limitées (1/
jour) et au niveau de l’élimination rénale, pas du tout de TIH, c’est donc vraiment LA super HBPM.
C’est une classe qui avait pour but de proposer une alternative aux HNF et HBPM puisqu’on avait compris
que c’était le pentasaccharide qui portait l’activité anti-Xa indirecte. Les héparinoïdes sont des molécules de
synthèse. Les HNF et HBPM sont souvent des molécules extraites des héparines de porcs. Fondaparinux et
le danaparoide sont des alternatives thérapeutiques à proposer aux patients qui font une TIH. (Plus puissant
que les HBPM)
Principalement à visée préventive, pour prévenir l’apparition d’un caillot de fibrine. En curatif, l’héparine en
association avec un thrombolytique.
Les Héparinoïdes ont une activité anti-Xa pure avec une prédictibilité très importante et très peu d’effet secondaire, ils sont également à élimination rénale. Aucun cas de TIH n’a actuellement été signalé avec les
héparinoïdes. Pas de surveillance des plaquettes avec les HBPM mais n’excluez pas totalement une VIH
parce que le patient est sous HBPM, c’est déjà arrivé.
Dans les TVP et les embolies pulmonaires on privilégie quand même les héparines standards, ça reste les molécules les plus puissantes.
HBPM c’est plutôt prophylactique (= prévention) et Fondaparinux aussi.
Effets secondaires : risque hémorragique car c’est un anti-coagulant.
Effet indésirable n°1 des anti-coagulants : LES HEMORRAGIES.
Associations déconseillées : autres anti-coagulants ou autre anti-agrégants plaquettaires. Tout ce qui peut potentialiser l’effet anti-coagulant ou anti-aggrégant sera à surveiller et à utiliser avec beaucoup de précautions.
Autre héparinoïde : le Danaparoïde ou Orgaran. C’est un peu comme le Fondaparinux sauf qu’il n’est pas totalement de synthèse. C’est un glycoaminoglycane extrait de la muqueuse intestinale de cochon. Il a un effet
anti-Xa indirect préférentiellement et une demi-vie plus allongée que Fondaparinux, avec une utilisation plus
étalée dans le temps. Mêmes mécanismes d’actions, donné par voie sous-cutanée (comme Fondaparinux), pas
de voie orale. Mêmes indications que les héparines. C’était le médicament de substitution de choix quand
vous aviez une thrombopénie induite à l’héparine sous héparine standard car jamais de TIH avec ce traitement. Médicament de première intention en remplacement des autres héparines en cas de thrombopénies induites par l’héparine.
Contre indications et effets secondaires : médicament potentialisant le risque hémorragique.
3.
Nouveaux anticoagulants
Avis du prof : ce sont des médicaments d’avenir car ils ont un effet iatrogène extrêmement limité même s’il
existe. Les effets indésirables sont très faibles par rapport aux HNF et aux AVK. Les nouveaux anticoagulants
sont bien mais ce sont souvent des traitements que l’on va donner au long cours.
Si vous avez un patient thrombophile, ou qui a un facteur prédisposant pour la thrombophilie, il risque une
thromoboveineuse toute sa vie. En effet, cela ne va pas disparaître du jour au lendemain, pour des causes
génétiques : vous allez donc lui donner un traitement à vie à partir du moment où il fait son premier AVC
ischémique, et/ou sa thromboveineuse profonde - un bilan thrombophilique est nécessaire. Mais faire des
injections héparinoïdes, ce n’est pas pratique et la prise en charge est lourde (déplacement d’infirmiers, infections,…) donc on a intérêt à développer de nouveaux anticoagulants. L’alternative serait les AVK, mais
ils sont dangereux d’utilisation. Donc pas vraiment d’alternative mais vous allez surement connaître la fin
des AVK (comme celle du cancer dans 20 ans).
L’anti-thrombotique idéal serait :
- gratuit
- actif par voie orale
- efficacité équivalente avec des héparinoïdes non fractionnées ou HPBM
- une bonne tolérance : marge thérapeutique large (aucun effet indésirable),
- variabilité d’effets inter-individuels moins importante que les héparines, héparinoïdes, HBPM
- surveillance biologique réduite (le patient peut prendre 4 plaquettes entières et manger ce qu’il veut, aucune
intoxication majeure).
- maîtrise de l’effet optimale dans tous les cas de figures (insuffisant rénal ou insuffisant hépatique).
absence d’interaction avec les protéines plasmatiques, les autres médicaments, les aliments, - un délai
d’action rapide et réversible.
Donc les innovations thérapeutiques représentent une part de marché très importante du à la prévention des
: angor, infarctus, thrombose veineuse profonde, AVC.
Le marché des anti-coagulants aujourd’hui est énorme. On aimerait remplacer les AVK qui sont à risques pour
les patients et difficile à maitriser même s’ils sont pris par voie orale.
Les labos se sont concentrés sur le fonctionnement de l’héparine. Activité anti Xa indirecte et activité anti-IIa
indirecte. L’activité anti-IIa on a du mal à la maitriser car elle est trop puissante, on agit directement sur la dernière chaine de la cascade de coagulation. Ils se sont donc concentrés sur ces deux activités car ce sont les
deux seules qui sont communes à la chaine d’activation de la coagulation.
Les innovations thérapeutiques majeures dans la cascade de coagulation sont les 2 facteurs des anti- coagulants importants XA et IIA, qui sont au carrefour de tout. Plus on est proche de la synthèse de fibrinogène en
fibrine, plus on maitrise l’effet.
Une molécule de XA va transformer quelques molécules de fibrinogène en fibrine. Une molécule de IIA va
transformer quelques molécules de II en IIA puis en quelques molécules, on aura donc un effet exponentiel,
effet en amont et un effet puissant anticoagulant plus difficile à maitriser. Plus vous remontez haut dans la
cascade de coagulation (en amont), plus vous avez un effet anticoagulant puissant et difficile à maitriser.
Question : quelle serait alors la cible idéale ? On a fait plusieurs essais : globalement la cible la plus pertinente serait un effet anti IIA pur; mais c’est un effet dur à maitriser car dû à des effets indésirables importants.
II, IIA, X et XA ont un rôle essentiel dans la cascade de coagulation, mais pas uniquement. Le II, IIA si vous
avez un médicament avec un anti IIA direct sans passer par l’antithrombine, on bloque les autres effets de
l’IIA et entraine des effets indésirables.
Donc globalement, la cible la plus développée est le XA. Et pour détrôner l’anti-thrombine (un intermédiaire)
on a développé un médicament anti XA direct contre l’effet thrombine. Le XA grâce à son action plutôt systémique a beaucoup moins d’effet que le IIA. XA a un effet anticoagulant plus puissant car il se trouve en
amont de la cascade et moins d’effets d’indésirables (attention ces effets indésirables sont importants pour le
IIA car il a des actions importantes intervenant autrement que dans la coagulation alors que le XA est au
carrefour. En effet, si on inhibe complètement le XA, on aura beaucoup moins d’EI).
Hypothèse (développement - premiers essaies pré-clinique/phase I en 2007) : Il est plus pertinent d’agir sur
l’activité anti-Xa pour agir en amont de l’amplification de la coagulation. C’est pour avoir un effet anticoagulant puissant et maitrisable.
On s’est focalisé sur l’activité anti-Xa et pas trop sur la thrombine. De plus, quand on a voulu développer
des médicaments anti-IIa direct donc contre la thrombine il y avait l’effet anti-coagulant qui était intéressant
mais parfois inhiber la thrombine avec certaines molécules pouvait avoir un effet pro-coagulant il y avait
donc des risques plus importants.
Le facteur II contrairement au facteur X possèdes des effets systémiques qui ne sont pas les mêmes. Le Xa
ne sert quasiment qu’à la coagulation. Le facteur II sert à la coagulation mais aussi à la régulation de la coagulation via notamment des activations de la protéine C ; rôle dans la prolifération cellulaire ; rôle dans l’inflammation. Donc quand on touche au facteur II en utilisant des molécules anti-IIa directe on peut aussi agir
sur tout cela.
Donc attention quand vous touchez au II, IIa, il peut y avoir un effet pro-coagulant en empêchant l’activation des prot C, alors que justement vous désirez un effet anti-coagulant. Danger quand vous l’utilisez (ex :
essais cliniques sur les IIA directs)
La thrombine a un effet pro-coagulant et a aussi un rôle à jouer :
- dans l’anti-coagulation : activation des protéines de régulation de la coagulation
- dans l’inflammation
- dans la prolifération cellulaire.
Donc dans le développement des médicaments anti-coagulants on a travaillé sur plusieurs choses :
- analogues de protéine C (= régulateur physiologique de la coagulation). Inconvénient : protéine C = injection or on veut des médicaments pouvant être pris par voie orale.
- Héparinoïdes
- Anti-IIa direct
- Anti-Xa direct : les plus idéaux à effet maitrisé ; voie orale ; peu de métabolisation ; bonne absorption ;
élimination rénale et hépatique maitrisable etc.
Inconvénient : indications de ces molécules très restreintes. On les donne essentiellement dans l’indication
de prévention de thromboses veineuses (prothèse de hanche, de genou). Pour tous les anti-coagulants, les
premières indications données sont en chirurgie orthopédique.
Anti-IIa directs peptidiques (passe très vite)
Ce sont des analogues de
l’hirudine (sangsues) obtenues
par génie génétique
Anti-IIa directs non peptidiques : important
Attention à l’AMM : La prévention des troubles
thrombo-emboliques après arthroplastie de la
hanche et du genou : ne soyez pas surpris car
tous les essais cliniques (phase IV) des anticoagulants sont testés dans les protocoles de la chir
ortho (risques potentiels de thrombolie). Donc la
prescription en ville n’est pas valable car ne
rentre plus dans le cadre de l’AMM étant donné
que l’essai clinique et la validation est réalisée
dans le cadre de chirurgie orthopédique.
La sécurité sociale vérifie si un effet indésirable grave se présente hors cadre AMM et peut vous envoyer en
prison en plus de la facture !
Les anti-Xa direct : (aucun retrait d’AMM)
Les anti-XA directs (RIVAROXABAN) sont les nouveaux anti-coagulants car
c’est la même posologie
pour tous les patients, très
peu d’effets toxiques : de
ce fait on aurait tous envie
de donner des rivaroxaban
plutôt que des AVK (difficile à maitriser) mais hors
cadre AMM.
4. Les AVK
Même si à l’avenir, ils seront moins utilisés, il est important de comprendre les tenants et aboutissants.
Vit K est une vitamine liposoluble qui provient d’un apport exogène, de l’alimentation (chou-fleur, brocolis,
légumes), et celle de la synthèse bactérienne intestinale donc pseudo endogène par la flore digestive. Besoin :
50 à 100 microgrammes/jour chez l’adulte.
Les facteurs de coagulation sont synthétisés par le foie, certains de ces facteurs ont besoins de la vit K pour
procéder à la maturation et l’activation de ces protéines. La vitamine K va contribuer à l’activation par carboxylation de certains facteurs de coagulation, ce sont des facteurs vitamine K dépendant (facteurs II, VII, IX
et X). C’est un ensemble de molécules (Vit K1, K2 et K3) présentant un noyau commun naphtoquinone substitué en position 3.
Le rôle physiologique intervient dans la carboxylation post-translationnelle de résidus glutamates de protéines. Ces protéines qui sont activées ou activables interviennent comme :
- facteurs pro-coagulants (II, VII, IX et X : important à savoir, avec le TP on étudie le II, VII)
- facteurs anti-coagulants (Prot C qui est vit K dépendante)
- facteur minéralisant : ostéocalcine (d’origine osseuse) (cf. cours en D1, app locomoteur).
Sans vitamine K vous ne synthétisez plus ces facteurs pro-coag et anti-coag !
Le gamma carboxylase pour fonctionner cad faire de la carboxylation a besoin de la vitamine K réduite
(KH2). Un cycle de recyclage de la vit K (avec la vit K oxydoréductase) existe au niveau hépatique (II, VII,
IX, X) par un cycle d’oxydation- réduction. Le gamma carboxylase transforme la vit K réduite en vit K
oxydée, puis pour faire l’inverse (KO en KH2) vous avez besoin de la Vit K oxydoréductase (impact
pharmacogénétique : certains ne synthétisent pas de vit K oxydée donc cela ne sert à rien de donner des
AVK).
Comment fonctionnent les AVK ?
Les AVK n’agissent pas directement sur l’enzyme gamma carboxylase, (KH2 en KO = actif) ils vont agir sur
une autre cible pharmacologique l’oxydoréductase qui va empêcher l’action de la gamma carboxylase, donc le
cycle de transformation de la vit K. Ils empêchent l’entrée dans le cycle d’oxydoréduction de la vit K. Une fois
que celle-ci est oxydée, elle ne peut plus être réduite donc elle ne peut plus être utilisée.
Quand on prend des AVK l’effet anti-coagulant n’est donc pas immédiat (2-3-4 jours).
On commence par épuiser notre stock de vit K réduite, puis celui de vit K carboxyle. Il faut donc 3 à 4 jours
pour voir apparaître les effets AVK dépendants.
Je mets de l’héparine dans un tube de sang, est-ce que c’est anti-coagulant ?
Oui car dans le tube il y a du plasma donc du facteur X et de l’anti-thrombine.
Je mets de l’AVK dans un tube de sang, est-ce qu’il y a un effet anti-coagulant au bout de 3 jours ?
L’AVK va agir dans les hépatocytes sur la maturation des facteurs Vit K dépendant. Ils n’ont pas d’effets anticoagulants propres. Ils ont un effet anti-coagulant indirect et retardé.
Quand on prend un patient sous AVK, au bout d’un moment (latence des effets), la concentration plasmatiques de ses facteurs de coagulations vont s’effondrer, selon un certain ordre : d’abord le VII, puis le IX,
puis le X et enfin le II. Puis au bout de 4-5 jours l’effet AVK est plein. L’ordre m’importe peu, ce qu’il
faut surtout comprendre c’est le temps que cela met : ce n’est pas un effet immédiat, ça prend du temps !
Il n’y a pas d’effet anticoagulation direct de la vit K.
QCM : Est-ce que les AVK ont un effet héparine anticoagulation in vitro ? Non.
Les médicaments :
En France, ces 3 médicaments sont présents mais
on utilise surtout le SINTROM ou le PREVISCAN. Il y a 1 molécule extrêmement donnée en
France : le Previscan.
A retenir !!!
- Absence d’effet in vitro, effet indirect des AVK
Mais ce qui agit in vitro ce sont les héparines.
- Apparition des premiers effets après 24h (voir 48 à 72H)
- Persistance des effets plusieurs jours après arrêt du traitement
(Si on arrête AVK, il faudra également attendre 48H pour récupérer les fonctions de coagulation.
La pharmacocinétique des AVK :
-
Absorption par voie orale bonne (intérêt par rapport aux héparines, c’est pour ça que ça a très bien
marché, notamment chez les patients qui sont sous anticoagulants pendant 20 ans et des injections par
héparine à des millions de personnes ce n’est pas possible)
-
Inconvénient majeur liaison aux prot plasmatiques forte donc variabilités inter individuelle. Plus de
90% des AVK se lient fortement à l’albumine. (Dès qu’on a des perturbations liées à la liaison avec
ces pro- téines, ou une interaction avec d’autres molécules qui se lient aussi à ces dernières, on peut
modifier la fraction libre et donc l’effet de l’AVK (sa pharmacodynamie).
-
Métabolisme hépatique fort CYP450 3A4 : interaction médicamenteuse très forte.
-
Effet AVK dépendra d’un apport en vit K
(Si vous apportez sous forme réduite, aucune action des AVK)
* Modification par alimentation (choucroute, brocolis, banane, fruits secs…)
Changement de régime alimentaire peut avoir un impact très important sur
l’INR. (Ex : patient qui va en métropole : riz caris => tartiflette, fruits de mer)
* Modification par traitements varies
-
Elimination par voie rénale et hépatique.
-
Problème au niveau pharmacogénétique.
➔ La liaison aux protéines plasmatiques, le métabolisme hépatique, la dépendance en apport de vitamine K,
l’élimination par voie rénale ou hépatique : c’est une variabilité inter-individuelle à tous les étages !
Les indications aux AVK sont nombreuses :
Est-ce qu’on peut faire du curatif avec des AVK ?
Non, effet retardé. Curatif dans les maladies thromboemboliques veineuses c’est que les héparines ! Les
AVK sont souvent utilisé après l’héparine c’est pour cela que l’on parle de relai héparine-AVK.
Un patient qui fait embolie pulmonaire : fibrinolitiques en 1er temps, puis héparine puis relai héparine-AVK.
Un patient thrombophile est sous AVK à vie.
-
Iatrogénie des AVK
La variabilité inter-individuelle va amener à une iatrogénie des AVK qui est hyper importante. Il existe beaucoup de patients traités par AVK et beaucoup de complications hémorragiques liées à l’utilisation des AVK
car difficile à utiliser et variabilités inter-individuelles très importantes. Les AVK représentent la 1ère cause de
mortalité iatrogénique.
- Surveillance des AVK
En fonction de l’indication, la posologie et la cible de l’international normalized ratio (INR) varient. Pour un
INR entre 2 et 3 et entre 3 et 5 :
-en dessous : trop de coagulation
-au dessus : risque hémorragique
Attention au dosage de l’INR, quand vous changez la posologie du patient : il faut absolument les 4 jours
d’attente pour une INR représentative (des patients sont déséquilibrés depuis des années car ils ont fait leur
dosage 12h après et des médecins s’arrachent les cheveux à cause de cet équilibre d’INR difficile à réaliser)
Effet plein et entier au bout de 72h au moins, AVK ne marche pas in vitro (hépatocytes produisent la vitamine k). Les AVK sont des médicaments à marge thérapeutique étroite.
Il faut adapter la posologie avec un dosage de l’INR. Il ne faut pas changer la posologie d’un patient si le matin il a un INR un peu trop bas ou trop élevé, et lui demander d’aller faire un INR l’après-midi ou le lendemain. Il faut attendre 4/5 jours après pour refaire un dosage.
Aucune indication dans un traitement en urgence ou traitement curatif car il y a un délai avant l’apparition
des effets. Ce n’est que pour la prévention !!!
Il n’y a pas uniquement des facteurs pharmacocinétiques qui agissent sur le fonctionnement des AVK mais
aussi des facteurs génétiques comme notamment le polymorphisme de certaines enzymes.
Ronéo 2013 : Un patient qui vient pour un syndrome occlusif passif, à qui on met d’abord des fibrinolytiques
pour casser le caillot. On lui met de l’héparine pendant quelques jours pour prévenir toute récidive, et très
rapidement on fait un relais héparine/AVK pour un traitement à long cours.
II.
Anti-agrégants plaquettaires
III. Annales
Annales 2014-2015
1.
La Warfarine est un anticoagulant antivitaminique K:
A. présentant un effet immédiat quand administré par voie intraveineuse.
B. agissant en inhibant la synthèse des facteurs procoagulants II, V, VII et X.
C. présentant une très forte variabilité d’effet interindividuelle nécessitant une surveillance
thérapeutique par dosage de sa concentration sérique.
D. indiqué dans le traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse.
E. à l’origine de fréquentes complications hémorragiques.
Annales 2013-2014
1. L’aspirine est un traitement antiagrégant plaquettaire :
A. inhibiteur de la GP-IIb-IIIa activée plaquettaire.
B. présentant un effet rapide et immédiatement réversible à l’arrêt du traitement.
C. indiqué dans la prévention primaire des syndromes coronariens aigus.
D. Certains patients peuvent présenter une résistance à l’aspirine.
E. augmentant le risque d’effets indésirables thromboemboliques.