UE 9 - Hormonologie et reproduction Dr GABRIELE Marc

UE 9 - Hormonologie et reproduction
Dr GABRIELE Marc
Date : 21/02/17
Promo : D1 2016/2017
Plage horaire : 10h45-12h45
Enseignant : Dr GABRIELE Marc
Ronéistes :
ANELLI Alizée
BOYER Marie
Pharmacologie - SERM
I. SERM
1. Définition et historique
2. SERM de 1ère génération
3. SERM de 2e génération
4. SERM de 3e génération
5. Futur
II. SPRM
III. Annales
1 sur 7
I. SERM :
1.
Définition et historique :
SERM : Régulateurs Sélectifs des Récepteurs aux Estrogènes
Les estrogènes et la progestérone sont sécrétés de façon cyclique par les ovaires. Les cellules de différents
tissus possèdent des récepteurs aux estrogènes alpha et béta (RE) .
Les œstrogènes ont en général un effet stimulant sur ces récepteurs et génèrent un effet biologique : effet
prolifératif dans les tissus possédant des RE.
Les SERM en fonction du tissu ont un effet agoniste ou antagoniste. Ils peuvent avoir un effet freinateur ou
stimulant.
Ils peuvent moduler la sélectivité des récepteurs alpha ou beta, et être variables en fonction des récepteurs et
des tissus.
Ex. Cela peut être réceptif sur des récepteurs du sein mais peut ne rien changer pour les récepteurs de
l’endomètre.
Pour un taux d’estrogènes, on a un effet biologique.
- Ex. Sous estrogène, la glaire de l’endocol devient abondante et filante, perméable aux spermatozoides.
Sans estrogènes, elle est épaisse et imperméable.
- Pour l’os, le taux d’estrogènes joue sur les ostéoblastes et donc la production d’os.
- Pour l’endomètre, on a l’épaississement. Si l’effet estrogénique dure trop longtemps, cela entraine une
hypertrophie de l’endomètre, une dysplasie, un cancer de l’endomètre.
Selon les tissus et fonctions concernés les SERM ont une action principalement :
-
sein : effet négatif, antiprolifératif
endomètre : effet négatif, antiprolifératif
os : effet positif (vertèbres, os périphériques)
centre thermorégulation : effet négatif (bouffées de chaleur)
lipides : effet positif, diminution du cholestérol total et du LDL : effet protecteur cardiovasculaire
coagulation : effet négatif, augmentation du risque thrombo-embolique
On peut utiliser ces médicaments pour prévenir des risques lié à autre traitement. Dans la ménopause, on
donne des œstrogènes naturels mais qui peuvent augmenter le risque de cancer du sein. Pour contrecarrer les
effets négatifs des estrogènes, on ajoute un SERM.
Il n’est pas nécessaire d’apprendre par coeur dans
quel type d’organe on a quel type de récepteur, dit le
prof.
2 sur 7
L’action des SERM dépend de leur structure qui leur permet d’interagir selon les tissus avec les RE alpha
et/ou béta. Un effet biologique sera généré par le tissu au moment de la liaison œstrogène-récepteur. Mais,
cette action est modulée par des co-activateurs ou des co-répresseurs. Il existe ainsi de nombreux SERM
différents (1ère, 2ème, 3ème génération).
Historique :
Ces médicaments sont des dérivés du Distilbène.
Lors de la recherche de moyens de contraception par des anti estrogènes, on s’est aperçu de leurs effets
stimulant l’ovulation et anti estrogénique sur les cellules mammaires.
On n’utilise plus le Distilbène depuis 40 ans. Il perturbait la structuration de certains organes avec
malformation vaginale / utérine / tubaire, avec augmentation des risques de cancer du col et du vagin.
La découverte des anti Estrogènes (Tamoxifène, dérivé du Distilbène, il y a 35 ans) a permis de réduire chez
les femmes ayant un cancer du sein hormono-dépendant, en pré ou post ménopause, de 40% le risque de
récidive. Le Tamoxifène est un SERM de 1ère génération. C’est lui qu’on utilise au niveau de l’hypophyse. Il
a un effet anti-estrogénique au niveau de l’endocol, de l’endomètre et des cellules mammaires.
Mais chez un certain nombre de femmes traitées, on observe un doublement des cancers de l’endomètre et
un triplement des accidents thrombo emboliques.
Il a donc des effets bénéfiques dans certains tissus (sein) et néfastes dans d’autres (endomètre, coagulation).
La recherche a permis la commercialisation de SERM de 2ème génération (Raloxifène) avec effets positifs
sur l’os, négatif sur le sein et neutre pour l’endomètre.
2.
SERM de 1ère génération :
➔ Clomifène : Clomid* et Pergotime* 50mg (50 à 150mg/j de J2 à J6)
Il stimule la sécrétion de FSH par effet anti-oestrogène sur l’hypothalamus et l’hypophyse.
Indication : Il est donc inducteur de l’ovulation chez les femmes ayant une sécrétion d’oestrogènes.
Effet indésirable : Effet anti-oestrogénique sur la glaire et la muqueuse (dans 20% des cas).
AMM 1967 : Anovulation et dysovulation normoprolactinémiques, c’est-à-dire problèmes ovulation
d’origine haute fonctionnelle (corps jaune inadéquat, phase lutéale courte, SOPK = groupe II de l’OMS).
- Préalable : bilan étiologique du couple et monitorage des cycles
- Taux de grossesse : 15 à 20% par cycle ➔ Il n’a pas de fonction contraceptive !
- Il est responsable de 2 à 17% des grossesses multiples et d’une augmentation des fausses couches et des
cancers de l’ ovaire après 12 cycles (Risque Relatif RR=2,3)
3 sur 7
➔ Tamoxifène : Tamoxifène* 10-20 mg (20mg/j pendant 5 ans) en pré et post ménopause :
Indication : prévention des récidives de cancer du sein hormonaux dépendant, (certains cancers
métastatiques)
Effets indésirables :
- Risque Relatif (RR) cancer endomètre =2,2
- RR thrombo embolique =3
- Augmentation RR de cataracte
Actuellement des études sont menées pour qu’il soit prescrit pendant 10 ans.
NB : Dans un cancer du sein hormono-dépendant, il y a un risque d’évolution de cellules cancéreuses avec
la circulation des œstrogènes circulants. En donnant un SERM, on contrecarre l’effet prolifératif des
œstrogènes sur ces cellules cancéreuses. Par contre, on rappelle qu’il y a des effets secondaires (cancer de
l’endomètre et risque cardiovasculaire).
3.
SERM de 2e génération :
➔ Tomérifène : Fareston* 60mg
idem Tamoxifène
➔ Raloxifène : Raloxifène* 60mg
Indication : prévention et traitement de l’ostéoporose post ménopausique.
diminution des fractures vertébrales mais pas des os périphériques
Intérêts : • Cancer endomètre et ovaires : RR = 1
• Infarctus du myocarde et AVC , cataracte : RR =1
Effets indésirables :
• Augmentation des thromboses veineuses (moins que Tamoxifène)
• Augmentation des bouffées de chaleur
Aux USA, il est indiqué entre autre pour la réduction du risque de cancer du sein.
On atteint notre maximum de masse osseuse à 20 ans, puis il diminue. Tant qu’on a des œstrogènes, cette
diminution suit une pente. Puis, la pente s’accélère quand on n’a presque plus d’œstrogènes à la ménopause.
On parle aussi de seuil fracturaire (ex. Quand on se fracture en tombant dans les escaliers.).
Dans l’ostéoporose, on cherche à diminuer le degré de la pente :
- soit par un traitement hormonal de la ménopause
- soit par un traitement qui stimule encore plus les récepteurs ou qui fait fabriquer l’os.
En France : AMM, remboursé 65% dans :
– Ostéoporose post-ménopausique (Tscore<-2,5) + antécédent familial de fracture du col fémoral,
traitement préventif des fractures
– Ostéoporose post-ménopausique (Tscore<-3), traitement préventif des fractures
– Ostéoporose post-ménopausique (Tscore<-2,5) avec un IMC < 19 kg/m2, traitement préventif des
fractures
– Ostéoporose post-ménopausique, traitement préventif de rechute de fracture
– Ostéoporose post-ménopausique (Tscore<-2,5) en cas de corticothérapie, traitement préventif des
fractures
4 sur 7
– Ostéoporose post-ménopausique (Tscore<-2,5) en cas de ménopause précoce, traitement préventif des
fractures
– Ostéoporose post-ménopausique (Tscore<-2,5) de la femme > 60 ans, traitement préventif des fractures
4.
SERM de 3e génération :
➔ Lasoxifène :
Intérêts :
• Diminution des fractures vertébrales et des os périphériques
• Réduction du risque de cancer du sein
• Cancer endomètre et ovaires : RR = 1
Effets indésirables :
• Augmentation des thromboses veineuses RR=2, et embolie pulmonaire RR=4
• Augmentation des bouffées de chaleur
➔ Bazedoxifène :
Intérêts :
• Diminution des fractures vertébrales mais pas des os périphériques
• Réduction du risque de cancer du sein non prouvée
Effets indésirables :
• Augmentation des thromboses veineuses et des bouffées de chaleur
5.
Futur :
D’autres SERM sont en voie de développement.
Objectifs pour le SERM idéal :
– Prévention du risque fracturaire vertébrale et périphérique
– Réduction des bouffées de chaleur et atrophie vulvo vaginale
– Protège utérus, sein, ovaire et risque cardio vasculaire
On n’a pas encore trouvé le SERM qui répond à tous ces critères !
Un nouveau concept : le traitement combiné Estrogènes-SERM (TSEC).
- Les estrogènes ont des effets positifs sur les bouffées de chaleur, la trophicité vulvo vaginale, le risque
cardio vasculaire.
- Estrogènes et SERM ont un effet synergique sur l’os.
- Le SERM empêcherait les effets des Estrogènes sur le sein et l’endomètre.
Chez l’homme des essais sont en cours pour :
-L’ostéoporose avec baisse des androgènes
-Dans le cancer de la prostate en association avec analogue LHRH
-Dans certaines oligospermies pour augmenter la production d’androgènes
5 sur 7
II. SPRM :
SPRM : Régulateur Sélectif des Récepteurs à la Progestérone
En France, trois médicaments ont l’AMM pour cela :
- Mifepristone (RU486, Mifegyne*)
- Ulipristal acétate (Esmya*)
- Asoprisnil
Indications :
- IVG, IMG, Fausse couche spontanée (Mifegyne*). Cela favorise l’arrêt des grossesses, donne des
contractions utérines et une ouverture du col.
- Induction du travail (Mifegyne*)
- Régulation du flux menstruel
- Contraception d’urgence (EllaOne*). Cette nouvelle pilule EllaOne* est active jusqu'à 5 jours après le
rapport à risque.
- Fibromes hémorragiques (Esmya*). L’hémorragie des fibromes est liée aux fibromes qui sont proches de
la muqueuse et qui induisent une hypertrophie de celle-ci. Cela fait que pendant les règles, la muqueuse a
du mal à se cliver et on aura des ménorragies qui se répercutent par une anémie.
Etudes en cours :
- Endométriose
- Contraception chez les femmes à risques (risque thrombo-embolique lié aux œstrogènes)
- Cancer du sein, ovaire, endomètre
Effets indésirables : Ils ont une toxicité hépatique lorsqu’ils sont utilisés au long cours.
Remarques :
Rq 1: La problématique des pilules de 3e génération :
L’augmentation du risque thromboembolique liée à ces pilules est lié à la présence de progestatif de 3ème
génération (pas lié aux œstrogènes).
Rq 2 : In vitro, les progestatifs sont aussi cancérigènes sur les cellules du sein que les oestrogènes.
Rq 3 : La question se pose aujourd’hui à propos de la plastie mammaire dans les mutations pour les cancers
du sein. On se demande sil faut enlever totalement l’aréole, en faisant une mastectomie sous-cutanée qui
comprend l’aréole. Car souvent sous l’aréole il persiste quelques cellules mammaires.
6 sur 7
III. Annales :
2015 - Session 2 :
14.
Les SERM sont des médicaments qui induisent des réponses de type oestrogéniques ou non, en
fonction des différents tissus contenant des récepteurs aux œstrogènes. Différentes molécules ont
actuellement une AMM, pour quelle(s) indication(s) ?
A.
Cancer de l’endomètre.
B.
Induction de l’ovulation.
C.
Cancer du sein.
D.
Anti-thrombogène.
E.
Ostéoporose.
15.
Les SPRM sont des médicaments qui induisent des réponses de type progestéroniques ou non, en
fonction des différents tissus contenant des récepteurs à la progestérone. Différentes molécules ont
actuellement une AMM, pour quelle(s) indication(s) ?
A.
Interruption de grossesse.
B.
Induction de l’ovulation.
C.
Contraception d’urgence.
D.
Cancer du col de l’utérus.
E.
Fibromes hémorragiques.
7 sur 7