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Traitement local de la tumeur primitive dans le CaP métastatique Michel Soulié CHU de Toulouse UROMIP, Toulouse 6 janvier 2017 Déclaration Publique d’Intérêts Michel Soulié CHU de Toulouse J’ai, ou ai eu durant les trois dernières années, une affiliation, des intérêts financiers (rémunération/ bourse/ honoraires) ou intérêts autres avec un organisme industriel ou commercial : En qualité de • Orateur / Consultant / Expert • Bourses d’études Sociétés Amgen Astellas Astra-Zeneca Ferring Glaxo Smith K Ipsen Janssen Keocyt Novartis Pierre Fabre Sanofi Aventis Takeda Zambon « The dogma of the quiet past are inadequat to the stormy present » Abraham Lincoln Rationnel du traitement local de la tumeur primitive en situation métastatique • La charge tumorale métastatique semble tirer bénéfice du contrôle de la tumeur primitive en termes de survie et d’évolution métastatique (Hellman, JCO 1995). • La cytoréduction tumorale favorise : - la réponse à l’hormonothérapie et/ou à la chimiothérapie, - la suppression de facteurs promoteurs de tumeurs et de cytokines immunosuppressives, - l’élimination de la principale source de dissémination des cellules métastatiques intégrant l’hypothèse du « self-seeding » (auto-ensemencement tumoral) (Comen E, Nature Reviews 2011) 2011 Cancer du sein Théorie de l’auto-ensemencement de la tumeur primitive à partir des métastases à distance Souligne l’intérêt de l’exérèse de la tumeur primitive Associé à la chimioT, le Tt de la T primitive s’accompagne d’un gain de survie dans certains cancers d’emblée M+ : - Estomac, colon - Ovaire Cytoréduction « debulking » - Mélanome - Rein - Sein Mécanismes immunitaires Inhiber la deuxième vague de métastases • La tumeur primitive – envoie en permanence des cellules dans la circulation – 2ème vague métastatique (décrite en cas d’échec du Tt local) Fuks Z, IJROBP 1991 – Cohen JJ, JCO 2002 • Les cellules tumorales circulantes : corrélées à un mauvais pronostic et à une résistance aux traitements Resel Folkersma L, Urology 2012 1. Les cellules tumorales circulantes vont coloniser les sites métastatiques à distance 2. Ré-infiltration de la tumeur primitive par les cellules circulantes et promotion de la progression tumorale (Kim et al., 2009) L’attaque des clones… Mécanisme bi-directionnel avec 2 cibles : La T. Itive et les métastases Maladie polyclonale Essaimage multi-originel Le contrôle de la tumeur primitive limite le risque d’essaimage Persistance locale de l’activité tumorale après traitement systémique Clinical Trial NCT01751438 32 PT pour cT3 Tt néo-adjuvant : 1 an HT + 4 cycles docetaxel Analyse pièces PT Diffuse Residual Tumor (70% of gland) Intraductal Spread Malgré la réponse biologique, synthèse intracrine d’androgènes puis progression Le contrôle du primitif limite le risque de rechute Courtesy B Chapin, ASCO GU 2015 Traitement local chez les patients M+ Est-il bénéfique ? 553 pts traités par HT M+ ou MTt local ou pas Les patients sans Tt local progressaient plus vite que les autres (y compris les M+) Ross, Cancer 2008 2015 Bénéfice établi pour les cN+ Denver, US de 1995 à 2005 2991 T1-4 N1 M0 NLT = No Local Treatment 2015 + 20% de survie spécifique si Tt local Etude rétrospective du Registre SEER 8197 CaP M1a-c entre 2004 et 2011 92% sans Tt local 8% avec Tt local (PT ou curieT) Objectif : survie spécifique à 3 ans en fonction du Tt local Confirmation de l’effet positif du Tt local Seulement si le risque de mortalité spécifique à 3 ans est ≤ 40% (selon un modèle prédictif basé sur les caractéristiques de la tumeur). In press, 2016 + 16% de survie si Tt local 15 501 patients avec un CaPm National Cancer Data Base 1470 (9,5%) patients : Tt local (PT ou RT) Survie globale à 3 ans : 69% vs 54% (p<0,001) Si risque de mortalité globale ≤ 20% (bon EG) Courtesy B Chapin, ASCO GU 2015 Courtesy B Chapin, ASCO GU 2015 Pour quels patients métastatiques ? 1995 2016 2016 2011 Candidats à un traitement local • Patients oligométastatiques (< 3-5 M+) à cibler (Hellman S, JCO 1995) • Pour la chirurgie, patients « jeunes », bon statut urinaire • Evaluation médicale (score de Charlson, ASA, scores fonctionnels…) • Décision discutée au cas par cas en RCPO • Demain… Résultats oncologiques de la prostatectomie dans le CaP métastatique Survie globale et Mortalité spécifique Registre SEER Etude rétrospective entre 2004 et 2010 8185 CaP d’emblée M1a-c Traitement local à côté du Tt hormonal : - 245 PT (3%) et 129 curieT (1,6%) - 7811 sans Tt local Taux de survie globale à 5 ans : - avec PT 67,5% (58,7-74,7) (p<0,001) - avec curieT 52,6% (39,8-63,9) - sans Tt local 22,5 (21,1-23,9) Diminution de la mortalité spécifique à 5 ans : 75,8% (PT) et 61,3% (curieT) (p<0,001) vs 48,7% sans Tt local Registre du cancer de Münich Etude rétrospective 1. RP Série rétrospective 1998-2010 1538 patients métastatiques d’emblée 95% sans traitement local 5% chirurgie (RP, n = 74) La radiothérapie non retenue comme Tt local 3. ADT 4. Autres 2. RTX M1 patients 6 months ADT If PSA < 1 ng/ml Radical Prostatectomy Groupe 1 expérimental : 23 patients M1 (≤ 3 M+ os) Tt local par PT + curage ggl Groupe 2 contrôle : 38 patients M+ d’emblée HT sans Tt local Comparaison de 2 groupes homogènes (PSA, stade clinique, Gleason) Groupe 1 : 23 patients M1 (≤ 3 M+ os) Age m : 61 ans PSA < 1 ng/ml après HT néo-adj. Tt local = PT + curage ggl Suivi médian 34,5 mois Groupe 2 : 38 patients M+ d’emblée Age m : 64 ans HT sans Tt local Suivi médian 47 mois Comparaison de 2 groupes homogènes (PSA, stade clinique, Gleason) Temps jusqu’à la résistance à la castration : 40 vs 29 mois (p=0,04) Survie spécifique 96,6 vs 84,2% p=0,043 M1 patients 6 months ADT If PSA < 1 ng/ml Radical Prostatectomy Groupe opéré % Groupe témoin % Survie sans prog. biochimique 37,6 23 Survie sans prog. clinique 39,6 26 Survie spécifique 96,6 84 Série internationale rétrospective (2007 à 2014) 106 patients (36 M1a et 70 M1b) opérés dans 6 centres (Allemagne, Italie, USA, Suède) Objectifs : résultats oncologiques et complications péri-opératoires de la PT Suivi médian : 22,8 mois Résultats : PT couplée au traitement hormonal Mortalité spécifique 11,3% Taux de complications 20,8% HOMEOSTASIE DE L’ECOSYSTEME TUMORAL Perte des inhibiteurs de l’angiogenèse Invasion médullaire Voie de l’hypoxie Mécanismes pro-inflammatoires Altération du microenvironnement = Croissance tumorale locale et à distance ? Le « HUB » immunologique • • SBRT : effet endothélial > mort mitotique Action sur les CTC et la vascularisation Effet abscopal supérieur quand la RT est associée à d’autres Tt (HT) Contrôle local par RT+HT chez les patients M+ • NCDB Database • 6382 M+ - 538 (8,4%) RT+HT - HT pour les autres • Suivi m. = 5,1 ans - Bénéfice de la RT+HT en survie globale à 5 ans selon le volume M+ - Relation dose/effet : 65 Gy Rusthoven, JCO 2016 Résultats des séries de SBRT prostate - Contrôle carcinologique > 90% avec Toxicité Aigue et Tardives faibles - Suivi court, séries hétérogènes (PACE Trial) Henderson, Clin Oncol (R Coll Radiol) 2015 Au total, quel traitement local ? • Prostatectomie Totale - Ablation du primitif : « Seed » - Contrôle des symptômes locaux - Anatomopathologie définitive - - Après HT, prostate fibreuse : risque de complications - Marges positives : intérêt RT adj. ? Mais, cumul des toxicités • Radiothérapie – IMRT+IGRT = haute dose • Contrôle local + tolérance – Morbidité curage vs irradiation – Effet abscopal (SBRT) – Efficacité moindre sur les symptômes - Théorie de l’hôte Données rétrospectives +++ Aucune étude comparative Perspectives • Mieux définir les modalités du traitement local • Nécessité d’essais cliniques pour valider cette tendance Essais cliniques en cours d’inclusion ou de suivi – Essai nord-américain NCT01751438 en cours (PT ou RT) – Inclusions terminées : essais STAMPEDE (RT) et essai HORRAD (RT) Perspectives de réponse Essai nord-américain NCT01751438 Inclusions en cours Perspectives de réponse Essai britannique STAMPEDE Inclusions terminées Perspectives de réponse Essai néerlandais HORRAD Inclusions terminées Etude GETUG-AFU 21 (Peace 1) Etude randomisée de phase III de suppression androgénique avec ou sans radiothérapie prostatique avec ou sans acétate d’abiratérone et prednisone pour des patients avec un cancer de la prostate métastatique hormono-naïf LOGO PARTENAIRE LOGO PARTENAIRE Investigateur coordonnateur : Pr Karim Fizazi GETUG-AFU 21/ Peace 1 • Cancer de la prostate métastatique hormono-naïf • 916 pts Randomisation 36 mois a-LHRH 36 mois a-LHRH + abiratérone Randomisation RT 76 Gy loge prostatique Pas de RT A terme, 2 objectifs stratégiques • Renforcer le traitement local • Cibler les (oligo)métastases F Rozet et S Supiot, 2014
