Dose quotidienne de buprénorphine haut dosage : que mesure-t

Dose quotidienne de buprénorphine
haut dosage : que mesure-t-on ?
obtient une différence importante entre
dose prescrite (8 mg par jour par deux
médecins différents), dose reçue par le
patient (16 mg par jour) et dose effectivement consommée (0 mg par jour).
Vincent Pradel(1,2), Joëlle Micallef(1,2), Xavier Thirion(1)
La dose consommée
La plupart des intervenants dans le domaine des traitements de
substitution s’accordent à estimer que la posologie quotidienne
moyenne de buprénorphine haut dosage utilisée en France se
situe aux alentours de 8 mg par jour. Ce chiffre s’appuie sur des
considérations générales : il est retenu pour l’évaluation du
nombre de patients traités par buprénorphine haut dosage (1) et
correspond à la “defined daily dose” (posologie standard définie par l’OMS pour le calcul du nombre de traitements par jour)
pour la buprénorphine haut dosage utilisée comme traitement de
substitution de la dépendance majeure aux opiacés. Il est surtout
retrouvé dans de nombreuses études françaises de prescription
de la buprénorphine haut dosage, dont la plus récente et la plus
exhaustive vient d’être publiée (2). Cette cohérence apparente
ne doit cependant pas nous faire oublier qu’il existe de grandes
différences entre les doses moyennes et la réalité des pratiques
du terrain. Les utilisateurs de buprénorphine haut dosage constituent
en fait probablement trois populations distinctes : des utilisateurs occasionnels pour lesquels la notion de posologie quotidienne n’a pas de
sens ; des utilisateurs “déviants”, minoritaires, mais avec une différence
importante entre posologie prescrite, délivrée et consommée et enfin la
majorité des utilisateurs, réguliers, pour lesquels ces trois doses sont
comparables.
Quelle dose ?
Une des premières précautions à prendre
lorsque l’on étudie les travaux réalisés sur
l’utilisation d’un traitement comme la
buprénorphine haut dosage consiste à com1. Centre d’évaluation et d’information sur la
pharmacodépendance (CEIP), centre associé
PACA-Corse, laboratoire de santé publique,
EA3279, faculté de médecine, 27, boulevard
Jean-Moulin, 13005 Marseille.
2. Centre de pharmacologie clinique et d’évaluation thérapeutique, CHU Timone adulte,
254, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille.
prendre comment les auteurs ont défini et
mesuré la posologie quotidienne. En effet,
selon les études, ce même terme (“la dose”)
désigne en fait des concepts très différents :
la posologie consommée, la posologie délivrée, la posologie prescrite.
Prenons un exemple volontairement caricatural pour illustrer ces différences :
Un “patient” détournant la buprénorphine
haut dosage consulte le même jour deux
médecins différents. Chaque médecin lui
prescrit une dose de 8 mg par jour. En fait, ce
“patient” n’est pas dépendant aux opiacés et
revend la totalité de la buprénorphine haut
dosage sur le marché de rue. Au total on
109
La dose effectivement consommée par le
patient est celle présentant le plus d’intérêt
d’un point de vue clinique. Mais elle est malheureusement la plus difficile à mesurer de
façon fiable et la plus soumise aux biais. Le
seul moyen d’obtenir une estimation de cette
posologie est d’interroger le patient sur le
dosage de buprénorphine haut dosage. En
plus des biais classiques à ce type d’étude
(mauvaise mémorisation par le patient, de la
posologie prise notamment), la possibilité de
revente et mésusage du produit, induit un
biais de déclaration plus spécifique aux traitements susceptibles de détournement,
comme la buprénorphine haut dosage.
Le patient peut, en effet, déclarer une posologie inférieure à celle réellement consommée
(en cas d’achat sur le marché de rue, polyprescription (3), falsification d’ordonnances)
ou, au contraire, supérieure (en cas de revente sur le marché de rue par exemple). Des
méthodes permettent de limiter ce biais
(notamment la séparation des rôles d’enquêteur et de prescripteur et la garantie d’anonymat donnée au patient), sans toutefois l’éliminer. Plusieurs enquêtes, fondées sur ce
principe, ont permis, entre autres, d’obtenir
des données sur le recours au deal et l’utilisation de doses élevées : le biais de déclaration
n’est donc pas absolu mais reste difficilement
quantifiable (4, 5).
Enfin, il est important de remarquer que les
populations atteintes par ces enquêtes ne sont
pas représentatives de l’ensemble des patients
consommant de la buprénorphine haut dosage : Oppidum s’adresse principalement aux
patients fréquentant les structures de soins de
type CSST (4) alors que la majorité des
patients sous buprénorphine haut dosage sont
traités en médecine générale. De même l’enquête AIDES (5) s’adressait à une population
très précarisée. Même lorsque l’étude
cherche à être représentative, comme dans
l’enquête SUBGEO (citée dans un compterendu de congrès) (6), comportant un questionnaire anonyme des patients sur leurs
consommations, seuls les volontaires répondent à ce type d’enquête, ce qui peut induire
un biais de sélection, les plus observants
étant les plus susceptibles de répondre. Ce
biais devrait être systématiquement
contrôlé en comparant les populations des
répondeurs et des non- répondeurs sur toutes
les données disponibles.
La quantité délivrée
La quantité délivrée est celle que reçoit le
patient en ayant recours à la voie légale, c’està-dire le traitement reçu en pharmacie (officines ou pharmacies hospitalières). Elle peut
être supérieure à la dose consommée (en cas
de revente, échange, don ou non-consommation de la quantité délivrée) ou inférieure (en
cas de recours au marché de deal...).
Elle peut être évaluée précisément grâce aux
bases de remboursement de l’assurance maladie, disponibles depuis 1997. Celles-ci permettent de disposer de l’ensemble des délivrances de buprénorphine haut dosage en
officine à des assurés du régime général sans
avoir à interr oger les patients. Elle évite donc
les deux biais majeurs de la dose consommée
mentionnée plus haut : celui de déclaration et
celui de la sélection de la population. De plus,
cette population (les assurés du régime général) n’est pas sélectionnée sur la base du
volontariat et représente en général plus de
80 % de la population totale.
À partir de ces données, la méthode habituellement utilisée pour estimer la dose délivrée
consiste à diviser la quantité totale délivrée à
un patient (moins la dernière quantité délivrée) par la période de temps entre la première et la dernière délivrance observée.
Cependant, cette méthode peut entraîner une
sous-estimation des doses employées. Si un
patient est traité pendant un mois à 8 mg par
jour, ne consulte plus pendant 9 mois puis se
fait prescrire 8 mg par jour pendant 1 mois, la
posologie calculée par cette méthode sera de
0,8 mg par jour sur 10 mois. Il est donc nécessaire de prendre en compte les interruptions
de traitement de certains patients lorsque l’on
utilise les bases de données de l’assurance
maladie. En effet, l’obligation de confidentialité (restreignant l’accès aux informations
nominatives aux seuls praticiens conseils
autorisés) rend difficile la réalisation d’enquêtes complémentaires qui permettraient de
mieux connaître le contexte clinique de ces
prescriptions.
Une fois ces limites prises en compte, elle
reste à ce jour la posologie la plus précise et
la moins biaisée pour quantifier les traitements par buprénorphine haut dosage. Sa
seule estimation au niveau national est
récente (2 ), et retient une dose moyenne de
7,9 mg par jour (mais ne prenant pas en
compte les interruptions de traitement).
D’autres études à partir des données de l’assurance maladie sont également disponibles à
un niveau local, parfois avec des méthodes
permettant de prendre en compte les interru ptions de traitement (critères d’inclusion ou
aménagement de la méthode de calcul).
La posologie prescrite
Enfin, la posologie prescrite par le médecin
au patient peut être estimée en interr ogeant
les prescripteurs (7) (avec des biais de sélection et de déclaration) ou à partir des bases de
données de l’assurance maladie (8, 9). Elle
devrait être équivalente à la dose délivrée,
d’une part, parce que les vols et les falsifications d’ordonnances semblent peu fréquents
pour la buprénorphine haut dosage (10) et,
d’autre part, compte tenu des modalités de
prescription de la buprénorphine haut dosage
sur ordonnance sécurisée. Cependant, la
polyprescription (3) peut, elle aussi, entraîner
une différence importante entre posologie
prescrite et délivrée. La difficulté dans ce type
de comportement est qu’il est entièrement
dépendant du temps : si un médecin prescrit 8
mg par jour de buprénorphine haut dosage
pendant 6 mois à un patient et un autre la
même dose pendant les 6 mois suivant au
même patient, les doses prescrites par chaque
médecin et délivrées au patient seront les
mêmes. En revanche si ces deux médecins
prescrivent en même temps au même patient,
la quantité délivrée au patient (16 mg par
jour) sera le double de celle prescrite par chacun des médecins (8 mg par jour, les quantités restant les mêmes mais étant délivrées au
patient sur un temps plus court). Le second
problème est que si les quantités consommées
et délivrées sont calculées pour un patient
donné, celles qui sont prescrites sont calculées pour un couple patient-prescripteur
donné (9). Un même patient peut donc avoir
plusieurs doses prescrites s’il a consulté plusieurs médecins.
Pour les traitements par bu p r é n o rphine haut
dosage, le phénomène de polyprescription (3)
est souvent évoqué (souvent sous le terme de
nomadisme), rarement mesuré. Il est quelquefois approché par le nombre de prescripteurs
Le Courrier des addictions (6), n° 3, juillet-août-septembre 2004
110
de buprénorphine haut dosage par patient ce
qui ne prend pas en compte leur succession
dans le temps. Aussi, nous avons mis au point
une méthode pour la mesurer à partir des
bases de données de l’assurance maladie, en
calculant pour chaque patient la différence
entre la posologie prescrite (moyenne des
doses prescrites par chacun des médecins
consultés) et délivrée (11). La différence
donne la dose polyprescrite. Dans cette étude
menée dans les Bouches-du-Rhône de septembre 1999 à décembre 2000, la dose délivrée moyenne était de 13,0 mg par jour
( é c a rt-type : 12,2 mg par jour) tandis que la
dose prescrite moyenne était de 10,8 mg par
jour (écart-type : 7,6 mg par jour). Cette différence de 2,2 mg par jour était due à la polyprescription, qui était le fait d’un faible
nombre de patients (24,5 % des patients
avaient un écart entre quantité prescrite et
quantité délivrée supérieure à 4 mg par
jour).
Une population homogène ?
L’importante hétérogénéité des doses de
bu p r é n o rphine haut dosage retrouvée dans les
études sur les bases de données de l’assurance
maladie, a amené certains auteurs (12, 13) à
différencier trois sous-populations parmi les
patients recevant de la buprénorphine haut
dosage : les utilisateurs réguliers (ou “ration nels”), les “occasionnels” et les “déviants”
(ou “non-rationnels”).
• Le groupe le plus important est celui des
patients réguliers : ils reçoivent régulièrement une posologie de buprénorphine haut
dosage proche des moyennes observées dans
les études, ont recours à un ou deux médecins
pour leurs prescriptions.
• Le groupe des utilisateurs occasionnels est
le moins bien connu car ces patients présentent un nombre de délivrances trop faible
pour permettre une estimation fiable des
quantités et des doses délivrées. Ils sont, de ce
fait, généralement dès le départ exclus de ces
études. Ce problème est à rapprocher de celui
des i n t e rruptions de traitement vu précédemment : certains utilisateurs de buprénorphine haut dosage ne bénéficient que d’une
seule délivrance ou de quelques-unes très
espacées dans le temps, incompatibles avec
un traitement bien conduit par buprénorphine
haut dosage. Plusieurs hypothèses non ex c l usives peuvent expliquer ce phénomène (tentatives de sevrages, consommations récréatives
sans dépendance, “dépannage” lors de
manque d’héroïne sans intention de substitution, incarcération, hospitalisation…) sans
que l’on connaisse la part de chacune de ces
situations. Il faut cependant garder à l’esprit
que ces patients représentent une part importante des consommateurs de buprénorphine
haut dosage retrouvés dans plusieurs études
(environ 25 %) (11-13).
• Le groupe des utilisateurs “déviants” ou
irréguliers est celui qui rassemble les utilisateurs les plus suspects de détournement et de
mésusage : la délivrance de fortes doses de
buprénorphine haut dosage et la consultation
de nombreux médecins font suspecter notamment un recours important à la polyprescription. Ce groupe est minoritaire (bien que les
définitions varient beaucoup selon les auteurs)
p a rmi les utilisateurs de buprénorphine haut
dosage. Les quantités totales obtenues par ces
utilisateurs sont loin d’être négligeables. Il est
possible qu’une partie de ces utilisateurs ne
soient, en fait, pas réellement des patients,
mais uniquement des vendeurs de buprénorphine haut dosage sur le marché de deal.
Les influences de ces trois groupes sur les
posologies moyennes calculées par les études
d’utilisation ne sont absolument pas comparables : les groupes “occasionnels” et “déviants” sont sous-représentés ou soumis à un
biais maximum dans les études déclaratives.
Si l’on interr oge les prescripteurs, les patients
du groupe déviants ne présenteront pas nécessairement de doses prescrites anormalement
élevées obtenues in fine par le recours à la
polyprescription.
L’étude des doses délivrées moyennes fondées sur les données de l’assurance maladie
peut également prêter à confusion si l’on s’en
tient à elles : les patients occasionnels qui font
des interruptions de traitement importantes
peuvent contribuer à diminuer le chiffre de la
dose délivrée moyenne tandis que les patients
“déviants” la feront peu augmenter en raison
de leur fa i ble effectif.
La répartition réelle des utilisateurs de buprén o rphine haut dosage parmi ces trois groupes
n’est pas consensuelle. Elle dépend des définitions retenues, tous les utilisateurs du
groupe “déviants” ne détournant pas forcément le produit. Le constat de doses
moyennes aux alentours de 8 mg par jour
(qu’elles soient consommées, délivrées ou
prescrites, obtenues par enquête déclarative
ou à partir de bases de données) ne doit donc
pas être interprété comme une preuve de la
bonne observance des traitements par buprén o rphine haut dosage dans la population : la
dose moyenne est un indicateur caractérisant
essentiellement le comportement du groupe
régulier. Il est peu sensible à l’influence des
mésusages et des détournements qui ne
concernent qu’une faible part des utilisateurs
de buprénorphine haut dosage.
En conclusion
La p o s o l og i e quotidienne n’est pas une
notion évidente, notamment en ce qui concerne les traitements susceptibles de détourn ements. Lorsqu’elles rapportent des résultats en
termes de posologies de traitement, les études
sur la buprénorphine haut dosage devraient les
assortir d’une définition rigoureuse de celle s
qu’ils ont utilisées (prescrite, délivrée,
consommée), d’une description précise des
méthodes employées pour leur estimation et
d’une discussion des limites inhérentes à ces
méthodes. Si la posologie de 8 mg par jour a
été récemment confi rmée au niveau national
pour la quantité délivrée aux patients, c’est en
fait la notion même de posologie moyenne
(impliquant une population homogène) qui
doit être remise en question.
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médecins sur une même période de temps) permet
au patient d’obtenir une dose supérieure à la dose
prescrite par chacun des médecins. La polyprescription devrait donc être distinguée du nomadisme médical (consultation de plusieurs médecins
Les risques de la ponction
biopsie hépatique
La Revue Prescrire publie une synthèse collective des travaux réalisés sur les
risques de cet examen diagnostique ou pronostique invasif, incontournable
dans un certain nombre de cas d’hépatites C : des décès ont été rap p o rtés (4 pour 10 000), principalement dus à des hémorragies intra-périto-
111
sur des périodes de temps successives) qui ne permet pas d’obtenir une dose supérieure à la dose
prescrite (d’après OFDT 1999 : Drogues et
dépendances: Indicateurs et tendances, édition
1999. Paris, Observatoire français des drogues et
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Opiate maintenance with buprenorphine in ambulatory care: a 24-week follow-up study of new
users. Drug Alcohol Depend 2003;72(3):
297-303.
néales, plus souvent en cas de lésions hépatiques focales (tumeur maligne).
Les complications graves (hémorragie intra-péritonéale, perforation d’un
autre organe, septicémie, collapsus), surviennent au cours de 4 biopsies
pour 1 000 environ, le plus souvent dans les 2 à 3 heures qui suivent la
ponction. La douleur, plutôt d’intensité modérée, est fréquente puisqu’elle
s u rvient dans un tiers des cas.
F.A.R.
Revue Prescrire Juin 2004;24,251:434-6.