DES TED cp

Tumeurs endocrines du tube
digestif
Benoît Terris, hôpital Cochin, Paris
[email protected]
PATHOLOGIE DES CELLULES
ENDOCRINES (CE) AU NIVEAU DU TUBE
DIGESTIF
Historique:
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•
•
•
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1870 : description de cellules chromaffines par Heidenhain dans
la muqueuse intestinale.
1887: Kulchisky donna son nom à ces cellules
1907 : terme de « Karzinoid » est employé
1914 : Gosset et Masson montrèrent que ces tumeurs
réduisaient les sels d’argent (propriété d’argentaffinité)
1953 : description du syndrome carcinoïde (flush, diarrhée)
Intérêt :
• caractéristiques physiopathologiques, pronostiques
et génétiques propres.
DISTRIBUTION DES CE DANS LE
TUBE DIGESTIF
• CE présentes tout au long du tube digestif
• Cellules piriformes reposant sur la membrane basale
– Estomac : collet et fond des glandes
– IG et colon : base des cryptes et dans les villosités intestinales
• Rares CE dans le chorion (appendice)
• Système de classification basé sur les caractéristiques
des grains neurosécrétoires en ME (S: Small; L: Large;
D : similitude avec les cellules D des îlots de
Langerhans...)
• Mais : corrélation imparfaite entre l’aspect en ME et le
caractère fonctionnel (souvent plurisécrétoires)
CE : PRODUIT DE SECRETION ET LOCALISATION
cellu les
A
B
E C /E C 1
Lo calisation
pancréas
pancréas
estom ac, grêle, côlon,
pancréas
E C L +++ fundus
D
fundus, antre, duodénum ,
jéjunum , côlon et pancréas
G +++
antre
antre, duodénum
I
duodénum et jéjunum
K
duodénum , jéjunum
L
grêle et côlon
iléon et côlon
M
duodénum et jéjunum
N
grêle et côlon
PP
duodénum , pancréas
S
duodénum et jéjunum
P ep tides sécrétés
glucagon
insuline
sérotonine, substance P , et
leuenképhaline
inconnu (histam ine?)
S om atostatine
A C TH -like
gastrine
CCK
G IP
entéroglucagon
peptide YY
M otiline
neurotensine
polypeptide pancréatique
sécrétine
NEUROPEPTIDES
• Les CE ne sont pas les seules à synthétiser et à
libérer des neuropeptides
• Contrôle nerveux du tube digestif :
– système nerveux extrinsèque (sympathique et
parasympathique)
– système nerveux intrinsèque (peptidergique) :
• certains médiateurs sont identiques à ceux
produits par les CE (VIP, substance P,
somatostatine, enképhalines..)
CONCEPTS DE SYSTEME NEUROENDOCRINE
ET APUD
• Système neuro-endocrine:
– caractère sécrétoire commun aux neurones et CE
– terme « neuro-endocrine » indique que ces 2 types cellulaires ont
des caractéristiques biochimiques communes et non une origine
embryologique identique
• Système APUD (Amine Uptake and Decarboxylation):
– capacité des CE à capter et à décarboyler les précurseurs amines
(DOPA -> Dopamine; 5-HTP -> sérotonine)
– Réunissait: les cellules de l’hypophyse, de la médullosurrénale,
du corpuscule carotidien, des ganglions symp., les CE du
pancréas, du TD et de l’app. resp. et les « mélanoblastes »
– hypothèse d’une origine embryologique neuroectodermique
commune non confirmée (les CE du TD, du pancréas, de l’app.
resp. dérive de l’endoderme)
TE : Terminologie
• Préférable d’employer le terme de TE bien ou
moyennement différenciée
• Le terme de carcinome endocrine :
– TE bien différenciée métastatique
– TE peu différenciée
• Fonctionnelle (insulinome, gastrinome...) ou non
fonctionnelle
• Le terme « carcinoïde » = tumeur susceptible de
provoquer un syndrome carcinoïde (10%) :
–
–
Flush, diarrhée, IVD, fibrose rétro-péritonéale
libération de différents facteurs (sérotonine, histamine,
substance P...)
CLASSIFICATIONS DES TE
• Classification topographique (tenant compte de
l’embryogenèse):
– Foregut : oesophage, estomac, pancréas, duodénum,
jéjunum haut.
– Midgut : jéjunum bas, iléon, appendice et coecum (60 à
80%).
– Hindgut : colon et rectum
• Classifications pronostiques des TE pour chacun
des organes
Facteurs pronostiques
• Caractéristiques macroscopiques
– Taille
– Invasion locale
• Caractéristiques microscopiques
– différenciation
– invasion vasculaire et nerveuse
– index mitotique
• Caractéristiques immunohistochimiques
– profil hormonal
– marqueurs de prolifération
Pronostic
Meta
Inv.
Musculeuse
Différenc
iation
Taille
Inv.
Vasculaire
Ki-67
Synd
Hormonal
Bénigne
0
0
Bien Dif
<1cm*
0
<2%
0
Malignité
incertaine
0
0
Bien Dif
<2cm
-/+
<2%
0
Carcinome
bien dif.
+
+#
Bien Dif
>2cm
+
>2%
+
+
+
Peu dif
qq
+
>30%
0
Carcinome
peu dif.
* gastrinome; # appendice
CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET
MACROSCOPIQUES
• cliniquement : silencieuse, occlusion, hémorragie,
métastases hépatiques, NEM1, syndrome
fonctionnel.
• T bourgeonnante ou petit polype (souvent < à 3cm).
• A la coupe = nodule blanchâtre, ferme, non
nécrotique, sans capsule.
• T infiltrantes +++ (perforation ou ischémie) et
parfois multiples (30%).
• Taille des métastases ganglionnaires et hépatiques
(kystiques) > T primitive.
Godwin, 1975 Modlinet Sandor, 1997
n=2837(1950-1971) n=8305(1973-1991)
Oesophage
0%
0,04%
Estomac
2%
3,2%
Duodénum
2%
2%
Iléon(+jéjunum) +++
20%
26,2%
Appendice+++
41%
18,9%
Côlonet rectum+
6%et 15%
7%et 12,4%
Foie/ Vésiculebiliaire
0,2%
0,4%
Pancréas
0%
0,01%
Trachée/bronches/poumons +
11,5%
25,1%
Autres
2%
<6%
CARACTERISTIQUES MICROSCOPIQUES
• Similarité avec les structures insulaires des ilôts
de Langerhans
• Cellules T régulières agencées en cordons, en
massifs, en travées ou en structures acineuses.
• cytologie :
– parfois trompeuse (oncocytaire, microvacuolisée ou en
pseudo-bague à chaton)
– ne permet pas de prédire le pronostic (sauf pour les
formes peu différenciées)
• stroma fibro-hyalin avec vascularisation +++
Aspect typique
AFFIRMER LA NATURE ENDOCRINE
D’UNE TUMEUR
• Techniques d’imprégnation argentique :
– argyrophilie = capacité d’une TNE à fixer des ions argents
préalablement réduits (Grimélius + dans 80% des T) > sensible à
l’argentaffinité (Fontana et Masson)
• Immunohistochimie :
–
Neurone Spécifique Enolase (NSE) : mauvaise spécificité
– Chromogranine A :
• constituant de la matrice des grains sécrétoires
• Très spécifique
• Corrélée au nombre de granules sécrétoires (TE colo-rectales
négatives).
– Synaptophysine :
• GP membranaire des vésicules synaptiques des neurones et des
vésicules claires des TE. Plus sensible que la chromogranine
– Peptides hormonaux = insuline, gastrine, glucagon ...
• ME
Rindi 2006; Couvelard 2006
TE GASTRIQUES
• 1% des T gastriques
• 3 groupes :
– TE sur gastrite atrophique
fundique avec achlorhydrie et
hypergastrinémie secondaire
(GCA-A) = 80%
– TE chez des sujets atteints de
SZE (NEM1) = 10%
– TE sporadiques sur muqueuse
normale , non associées à une
hypergastrinémie = 10%
Gastrine et prolifération des cellules endocrines
Stimulation: CP + ECL
Trophicité: CP + ECL
Gastrinome
H+
CELLULES ENDOCRINES ET
HYPERGASTRINEMIE
• Les états d’hypergastrinémie chronique (GCA-A,
SZE) => endocrinopathie diffuse fundique :
– hyperplasie simple des cellules ECL
– hyperplasie linéaire
– hyperplasie micro-nodulaire
– Hyperplasie adénomatoïde (fusion des
nodules) < 0,5 mm
– Micro-carcinoïde intra-muqueux
– Carcinoïde invasif
Solcia, 1988
Rindi 2006; Couvelard 2006
PARTICULARITES DES TE
ASSOCIEES A LA NEM1
•
Affection héréditaire autosomale dominante
prédisposant au développement de lésions
hyperplasiques et/ou tumorales de différentes
glandes endocrines.
•
Mutations du gène NEM1 dans plus de 90% des
cas (11q13)
Adénomes parathyroïdiens
TNE pancréatiques
Gastrinomes duodénaux
Adénomes hypophysaires
autres
80-98%
40-85%
25%
30-65%
5-9%
TE ILEALES
• 1/3 des T iléales; souvent multiples
• 50-60 ans; Tableau d’obstruction intestinale ou
devant des métastases hépatiques. Syndrome
carcinoïde (10%)
• Parfois difficile de découvrir la T primitive.
• Mésentérite fibreuse et rétractile
• T très souvent métastasée aux ganglions (65%
vivants à 5 ans) et au foie (36% vivants à 5 ans).
TE APPENDICULAIRES
• 40-50 ans, F>M.
• T symptomatique dans moins de 10% des cas
(75% localisées à la pointe)
• à l’origine d’appendicite et de mucocèle
appendiculaire.
• TAILLE +++ : 95% des T sont inférieures à 2 cm
• T > 2cm sont métastatiques dans 1/3 des cas
(syndrome carcinoïde possible)
• vivants à 5 ans: formes locales = 94% (même si
invasion vasculaire ou de la musculeuse) ,
métastases régionales = 85%, métastases
hépatiques = 34%.
TE COLIQUES
• < à 1% des T coliques; 2/3 localisée au niveau du
colon droit
• Développées à partir de cellules synthétisant de
la sérotonine
• Patient de 70 ans; 5% de syndrome carcinoïde.
• Tumeurs volumineuses (5cm) et souvent
métastatiques
• survie à 5 ans : de 20 à 70%
TE RECTALES
• 2% des T rectales; dans la 6ème décade
• T contiennent du glucagon et de la glicentine >
sérotonine (chromogranine négative)
• Plus de 70% de ces T sont asymptomatiques
(découverte endoscopique) et mesurent moins de 1
cm (5% de métastases).
• Résection endoscopique pour les T < 2cm
• Facteurs pronostiques : T symptômatiques, ulcérées,
nécrosées ou envahissant la musculeuse.
• 18% vivants à 5 ans en cas de métastases à distance
METASTASES HEPATIQUES DE TE SANS
LESIONS PRIMITIVES INDIVIDUALISEES
• Métastases volumineuse parfois
kystiques contrastant avec un état
général relativement conservé.
• Biopsie et/ou dosage du 5-HIAA
urinaire (sensibilité = 73%,
spécificité = 100%) et de la
chromogranine dans le sang.
• Rechercher une tumeur iléale en
premier lieu, puis une tumeur
pancréatique ...
FORMES PARTICULIERES DES TED
•
Carcinome endocrine à grandes
cellules (gastrique, colique)
– atypies nucléaires et nécrose...
Diagnostic différentiel
(lymphome et adénocarcinome)
– Parfois minime résidu
adénomateux en surface ou
adénocarcinome associé
•
T mixte :
– Composante endocrine entre 1/3
et ½ tissu tumoral
• Distinguer des cellules
endocrines éparses au sein de
la tumeur
• Des tumeurs amphicrines