Cours-DIU-Commun-RÃ - Recherche Clinique Paris Centre
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DRCD Vigilance des essais cliniques : une évaluation en continue de la sécurité des personnes V. ACAR Responsable du secteur Vigilance – DRCD-Siège Département de la Recherche Clinique et du Développement Le 12 février 2016 DIU Chef de projet en recherche clinique, IDE et TEC DRCD Plan 1- Introduction : les vigilances sanitaires en France 1-1 Quelques étapes et dates clés 1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ? 2- Vigilance applicable aux Recherches Biomédicales 2-1 Dispositions législatives et réglementaires 2-2 Définitions/Acronymes 2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche 2-3-1 Pourquoi ? 2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ? 2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche 2-3-2-2 Au cours de la recherche Les responsabilités de l‟investigateur Les responsabilités du promoteur en terme de vigilance © V. ACAR 12 février 2016 2 DRCD Plan 3- Présentation de la vigilance des recherches biomédicales dont l’AP-HP est promoteur 3-1 L‟organisation du secteur Vigilance du DRCD-AP-HP 3-2 Les chiffres-clés en 2015 3-3 Le circuit actuel des EIG 3-4 Le système documentaire 3-5 Les dispositions particulières AP-HP 3-5-1 La notification des EIG 3-5-2 Les demandes d‟informations complémentaires 3-5-3 L‟évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur 3-5-4 La veille assurée par le secteur Vigilance 3-5-5 La mise en place d‟un nouveau logiciel de gestion de données de vigilance 3-5-6 L‟expertise Vigilance AP-HP 3-5-7 Le formulaire de notification d‟EIG 3-5-8 Le document de référence Conclusion © V. ACAR 12 février 2016 3 DRCD 1- Introduction : les vigilances sanitaires en France 1-1 Quelques étapes et dates clés Affaire de la thalidomide 1957 : commercialisation du CONTERGAN® en Allemagne comme hypnotique ; 1959 : recrudescence de malformations congénitales à type de phocomélie etc. ; 1961 : caractère tératogène de la thalidomide démontré retrait en Allemagne puis dans les autres pays ; 1967 : mise en place d’un système de détection d’EI par l’OMS ; 1973 : mise en place d’un système de détection d’EI en France. Actuellement : AMM en association au melphalan et à la prednisone pour le traitement de 1ère ligne des patients âgés de + de 65 ans présentant un myélome multiple non traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Prescrit et délivré conformément au programme de prévention des grossesses. © V. ACAR 12 février 2016 4 DRCD Affaire du Distilbène® (Diéthylstilbestrol (DES)) Entre 1948 et 1977 : prescription aux femmes enceintes en France pour prévenir les avortements spontanés, les hémorragies gravidiques et le diabète gestationnel ; 1971 : 1ers cas de cancers du vagin chez des jeunes filles exposées in utero au diéthylstilbestrol (DES) ; 1975 : publication d’un des premiers cas français d’adénocarcinome vaginal chez une jeune fille ; 1976 : suppression en France de l’indication « avortements spontanés à répétition » ; 1977 : ajout de la contre-indication d’utilisation chez la femme enceinte. Actuellement : AMM du DES (Distilbène®) dans le traitement du cancer de la prostate. © V. ACAR 12 février 2016 5 DRCD Talc Morhange Début 1972 : encéphalites graves du nourrisson dans l’Yonne et les Ardennes (+ de 200 enfants atteints) Présence d’un bactéricide (Hexachlorophène) mélangé à 600 kg de talc lors d’une erreur de manipulation en usine. Août 1972 : flacons retirés de la vente 4 mois après les premiers cas © V. ACAR 12 février 2016 6 DRCD Affaire du Mediator® (benfluorex) Commercialisé en France de 1976 à 2009 Initialement, le Mediator® était prescrit chez des patients ayant une hypertriglycéridémie ou une hyperglycémie. Au moment du retrait du produit, sa seule indication était en complément à un régime adapté chez les diabétiques en surcharge pondérale. 1998 : trois médecins de la sécurité sociale alertent l’agence du médicament sur les risques du Mediator® en tant que coupe-faim ; Mars 2009 : la pneumologue Irène Frachon alerte sur les risques cardiaques (valvulopathies, hypertension artérielle pulmonaire) liés à la prise de ce médicament ; 30 novembre 2009 : retrait de marché du Mediator® ; 20 juillet 2010 : retrait d’AMM. © V. ACAR 12 février 2016 7 DRCD Affaire de Diane® 35 Juillet 1987 : obtention de son AMM en France dans le traitement de l'acné chez la femme ; Fin janvier 2013 : décision de suspension d’AMM de Diane® 35 et de ses génériques par l’ANSM en raison des risques thrombo-emboliques veineux et de son usage détourné comme pilule contraceptive ; 21 mai 2013 : mise en œuvre de la suspension d’AMM dans l’attente de la décision de la Commission Européenne ; 13 janvier 2014 : remise sur le marché en France avec restriction de l’indication, modification des contre-indications et renforcement des mises en garde ; 18 décembre 2014 : mise à disposition de documents pour minimiser le risque thromboembolique (plan de gestion des risques). - document d‟aide à la prescription listant les facteurs de risque thromboembolique ; carte-patiente (partie détachable de la notice) alertant sur les signes de thrombose. © V. ACAR 12 février 2016 8 En résumé : DRCD 1961 drame de la thalidomide : organiser la surveillance des EI 1971 création du Who Drug Monitoring Center (OMS) 1973 6 unités pilotes hospitalières de Pharmacovigilance (France) 1982 décret sur organisation de la Pharmacovigilance (France) 1984 décret sur obligation légale de déclaration (France) 1988 loi Huriet-Sérusclat sur la recherche sur le médicament innovant, dérivée des BPC publiées en 1987 1995 nouvelle définition et extension de l’obligation légale de déclaration (France) ; création de la pharmacovigilance européenne 2009-2012 loi Jardé (risk-based approach) relative aux RBM impliquant les personnes 2013 rapport de mission sur la réorganisation des vigilances sanitaires (DGS) 1er juillet 2013 instruction DGOS/PF2/2013/298 relative au programme national pour la sécurité des patients 20 décembre 2013 feu vert des représentants des 28 Etats-membres de l’UE à la finalisation de nouvelles règles sur les essais cliniques (adoption au niveau européen prévue au printemps 2014) 16 avril 2014 règlement européen N°536/2014 du parlement européen et du conseil relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE 20 mars 2015 2 arrêtés modifiant les arrêtés du 14 avril 2014 -- fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, -- fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain 28 septembre 2015 lancement de la phase pilote : simuler la future organisation imposée par ce règlement européen tout en respectant la réglementation actuelle © V. ACAR 12 février 2016 9 DRCD 1- Introduction : les vigilances sanitaires en France 1-2 Quelles vigilances sanitaires en France ? Ensemble des techniques : d‟IDENTIFICATION, d‟EVALUATION et de PREVENTION du risque d’incident et d’effet indésirable, que ce risque soit potentiel ou avéré. Toutes les vigilances ont une finalité commune qui est d‟assurer une veille sanitaire en exerçant notamment une surveillance des incidents et effets indésirables. © V. ACAR 12 février 2016 10 DRCD Pharmacovigilance Résultant de l‟utilisation de médicaments à usage humain et de matières premières à usage pharmaceutique ANSM* Matériovigilance Résultant médicaux annexes l‟usage des dispositifs produits thérapeutiques ANSM Réactovigilance Résultant de l‟usage des dispositifs de diagnostic in vitro ANSM Hémovigilance Résultant de l‟utilisation pour l‟ensemble de la chaîne transfusionnelle du prélèvement du donneur au suivi post-transfusionnel du receveur de produits sanguins labiles ANSM de et *Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé © V. ACAR 12 février 2016 11 DRCD Biovigilance Résultant de l‟utilisation pour l‟ensemble de la chaîne de greffe du prélèvement du donneur au suivi post-greffe du receveur d‟organes, de tissus, de cellules d‟origine humaine excepté le sang et les gamètes Cosmétovigilance Résultant de cosmétiques l‟utilisation de ANSM Vigilance des produits de tatouage Résultant de l‟utilisation produits de tatouage de ANSM Pharmacodépendance ou addictovigilance Résultant de l‟utilisation de substances psycho-actives (stupéfiants et psychotropes) ANSM © V. ACAR 12 février 2016 ANSM 12 DRCD Vigilance applicable aux recherches biomédicales Résultant de la participation à une recherche biomédicale Nutrivigilance Résultant de la consommation complément(s) alimentaire(s) ou certain(s) produit(s) alimentaire(s) Vigilance vétérinaire Résultant de l‟utilisation de médicament vétérinaire chez l‟animal et pour les personnes en contact avec le médicament et l‟animal traité ANSES Toxicovigilance Résultant des effets toxiques pour l‟homme d‟un produit, d‟une substance ou d‟une pollution ANSES de de ANSM ANSES** ** Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l‟alimentation, de l‟environnement et du travail © V. ACAR 12 février 2016 13 DRCD 2- Vigilance applicable aux Recherches Biomédicales 2-1 Dispositions législatives et réglementaires La réglementation en Europe Directive 2001/20/CE relative à « l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques des médicaments à usage humain » : Article 16 : Notification des événements indésirables Article 17 : Notification des effets indésirables graves Article 18 : Indications concernant les rapports Detailed guidances : Données à introduire dans la base de données européenne des essais cliniques et méthodes pour les échanges par voie électronique de ces données detailed guidance on the European clinical database (EUDRACT database) (avril 2003) detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (avril 2003) Indications détaillées concernant l‟établissement, la vérification et la présentation des rapports sur les événements/effets indésirables fondés sur des essais cliniques de médicaments à usage humain (« CT3 ») detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’) (juin 2011) © V. ACAR 12 février 2016 14 DRCD La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE adopté le 16 avril 2014 : ne pourra être appliqué qu‟après la publication d‟un document attestant le bon fonctionnement du portail de l‟union qui sera le lieu unique d’échange. le règlement sur les essais cliniques deviendra effectif en octobre 2018 « au plus tard ». © V. ACAR 12 février 2016 15 DRCD La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE adopté le 16 avril 2014 : Champ d‟application : RBM Médicament Typologie de la recherche : « approche basée sur le risque » Le texte européen établit une typologie comprenant 3 catégories de recherches en fonction du degré d‟intervention et de risque ajoutés par la recherche : Les recherches interventionnelles appelées « essais cliniques » ; Les recherches interventionnelles qui comportent des risques et des contraintes minimes, appelées « essais cliniques à faible intervention » ; Les recherches non interventionnelles appelées « études non interventionnelles ». © V. ACAR 12 février 2016 16 DRCD La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE adopté le 16 avril 2014 : Article 40 : L‟agence européenne des médicaments constitue et tient à jour une base de données électronique pour les SUSAR. L‟agence élabore un formulaire standard en ligne structuré pour la notification par le promoteur des SUSAR (suspicion d‟effet indésirable grave inattendu). Article 41 relative à la notification par l‟investigateur des EI et EIG au promoteur : Si l‟investigateur prend connaissance d‟un EIG dont il suspecte un lien de causalité avec le médicament expérimental survenant après la fin de l‟essai clinique chez un participant qu‟il a traité, il en informe le promoteur sans retard. © V. ACAR 12 février 2016 17 DRCD La réglementation en Europe Nouveau règlement européen abrogeant la directive 2001/20/CE adopté le 16 avril 2014 : Article 42 : Le promoteur déclare par voie électronique et sans délai à la base de données toutes les informations pertinentes sur des SUSAR. Délais de déclaration : 7/15 jours selon le critère de gravité. Si le promoteur, par manque de ressources n‟est pas en mesure de transmettre la notification à la base de données, et qu‟il reçoit l‟accord de l‟état membre concerné, il peut transmettre à l‟état membre dans lequel le SUSAR est survenu. Article 43 : Envoi des RAS par le biais de la base de données européenne. © V. ACAR 12 février 2016 18 DRCD La réglementation en Europe Directive 90/385/CEE relative aux dispositifs médicaux implantables actifs Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux Annexe X relative à l‟évaluation clinique « Tous les événements indésirables graves doivent être intégralement enregistrés et communiqués immédiatement à l'ensemble des autorités compétentes des États membres dans lesquels sont réalisées les investigations cliniques. » Exigence issue de la directive 2007/47/CE modifiant les directives 90/385/CEE et 93/42/CEE Aspect de la directive non transposé à ce jour en droit français Guides d’application des directives 90/385/CEE et 93/42/CEE publiés par la commission européenne = recommandations MEDDEV Guide MEDDEV 2.7/3 December 2010: CLINICAL INVESTIGATIONS: EVENT REPORTING UNDER DIRECTIVES 90/385/EEC AND 93/42/EEC © V. ACAR 12 février 2016 SERIOUS ADVERSE 19 DRCD La réglementation en Europe ICH guideline E2F - Note for guidance on development safety update reports Septembre 2010 Note for guidance on development safety update report EMA/CHMP/ICH/309348/2008 © V. ACAR 12 février 2016 20 DRCD La réglementation en France Loi de santé publique n°2004-806 du 9 août 2004. Recherches non Recherches interventionnelles Décret n°2006-477 du 26 avril 2006 modifiant leinterventionnelles chapitre Ier du titre II du livre Ier de la première partie du Code de la Santé Publique relatif • Actes / produits utilisés Recherches Recherches aux recherches biomédicales. dans le cadre de la prise en charge habituelle Médicaments, Décision du 24 novembre 2006 fixant de bonnes pratiques (soin) • Évaluation d‟actesles règles • Pas deportant procédure cliniques pour les recherches sur des Dispositifs médicaux, (consensus biomédicales supplémentaire médicaments à usage humain, appelée par l‟article L.1121-3ou du Code Cosmétiques, professionnel) inhabituelle de la Santé Organes, tissus,Publique.• Modalités biomédicales (RBM) • • • • Soins Courants produits sanguins particulières de labiles, surveillance Loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la • Hors Produit de Santé personne (Loi Jardé) - en attente de publication de son décret d‟application. © V. ACAR 12 février 2016 21 DRCD La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un médicament à usage humain : Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Envoi du rapport annuel de sécurité : à l‟ANSM par courrier électronique accompagné d‟un courrier de transmission, au CPP concerné par courrier ou par voie électronique. Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. © V. ACAR 12 février 2016 22 DRCD La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un médicament à usage humain : Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l’arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain Arrêté du 20 mars 2015 modifiant l'arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain « Pour chaque événement indésirable grave suspecté d’être dû au médicament expérimental et aux autres traitements éventuels, il évalue le lien de causalité ainsi que le caractère inattendu de ces événements. Lorsque les évaluations du lien de causalité réalisées par l’investigateur et le promoteur diffèrent, elles sont toutes les deux mentionnées dans la déclaration prévue aux articles R1123-51 et R.112356 du code de la santé publique. » « Pour chaque événement indésirable grave, il évalue le lien de causalité avec le médicament expérimental et les autres traitements éventuels ainsi que le caractère inattendu de ces événements. Lorsque les évaluations du lien de causalité réalisées par l’investigateur et le promoteur diffèrent, elles sont toutes les deux mentionnées dans la déclaration prévue aux articles R.1123-42 et R.1123-47 du code de la santé publique. » Il n’y a pas de réelles modifications de l’arrêté. L’énoncé est en revanche plus clair et les articles référents dans le CSP sont modifiés. © V. ACAR 12 février 2016 23 DRCD La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un dispositif médical (DM) ou sur un DM de diagnostic in vitro : Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d‟une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou un dispositif médical de diagnostic in vitro. Arrêté du 24 août 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d‟une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro. © V. ACAR 12 février 2016 24 DRCD La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales ne portant pas sur un produit mentionné à l'article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique : Arrêté du 24 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d‟effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l‟article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique. Arrêté du 15 août 2007 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d‟une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l‟article L. 5311-1 du Code de la Santé Publique. © V. ACAR 12 février 2016 25 DRCD La réglementation en France Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un produit biologique : Arrêté du 15 décembre 2006 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport annuel de sécurité pour les recherches biomédicales portant sur les produits sanguins labiles, les organes, les tissus d‟origine humaine ou animale, les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à l‟article L. 1243-1 du Code de la Santé Publique. © V. ACAR 12 février 2016 26 DRCD La réglementation en France Avis aux promoteurs diffusé par l‟ANSM : Mise en place et conduite en France d‟essais cliniques portant sur les médicaments, y compris les essais cliniques portant sur les médicaments de thérapie innovante (01/09/2015) L‟ANSM prévoit de publier un tome 2 de l'avis aux promoteurs relatif à la vigilance des essais cliniques de médicaments. Avis aux promoteurs diffusé par l‟ANSM : Mise en place et conduite en France d‟essais cliniques portant sur des dispositifs médicaux et dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (30/07/2013) Avis aux promoteurs d‟essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé : mise en place et conduite des essais en France (01/01/2009) Avis aux promoteurs d‟essais cliniques portant sur une préparation de thérapie cellulaire, tissus, organes, produit sanguin labile (10/11/2009) © V. ACAR 12 février 2016 27 DRCD Phase pilote de déclaration des EIG mise en place par l’ANSM = recommandations Cf. site internet de l‟ANSM: http://ansm.sante.fr/Activites/Dispositifsmedicaux-et-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro/Phasepilote-pour-les-EIGs/(offset)/4 Permet aux promoteurs institutionnels et industriels d’appliquer les exigences européennes en matière de déclaration des EIG dans l’attente de leur transposition en droit français Mise à disposition d’un format-type de tableau de déclaration en langue française pour les essais qui se déroulent uniquement en France © V. ACAR 12 février 2016 28 DRCD Loi Jardé du 5 mars 2012 (en attente du décret d’application) Recherche interventionnelle Recherche interventionnelle à risque minime Recherche non interventionnelle Consentement Ecrit Ecrit ou oral Non-opposition CPP Oui Oui Oui ANSM Oui Non (mais envoi résumé et avis CPP) Non (mais envoi résumé et avis CPP) Promoteur Oui Oui Oui X (ANSM, CPP) X (ANSM) X (ANSM) Evénements Indésirables Graves © V. ACAR 12 février 2016 29 DRCD 2-2 Définitions Événement indésirable : Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1 recherche biomédicale, qu‟elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. (BPC§1.25) Effet indésirable d’une recherche ne portant pas sur un produit de santé : Tout événement indésirable dû à la recherche. Effet indésirable d’un médicament expérimental : Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée. © V. ACAR 12 février 2016 30 DRCD Médicament expérimental (ME) : «Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou tout médicament utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d‟une AMM, mais - utilisés ou présentés différemment de la spécialité autorisée, - ou utilisés pour une indication non autorisée, - ou en vue d‟obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée.» (BPC§1.34) © V. ACAR 12 février 2016 31 DRCD Effet indésirable d'un dispositif médical (DM) expérimental : Toute réaction nocive et non désirée à un DM ou tout incident qui aurait pu entraîner cette réaction si une action appropriée n'avait pas été effectuée, chez une personne qui se prête à la recherche ou chez l'utilisateur du DM ou Tout effet lié à une défaillance ou une altération d'un DM de diagnostic in vitro et néfaste pour la santé d'une personne qui se prête à la recherche. © V. ACAR 12 février 2016 32 DRCD Incident : (Hémovigilance : Art. R. 1221-23 / Biovigilance : Art. R. 1211-31 / Matériovigilance : Art. R. 5212-15 / Réactovigilance : Art. R. 5222-2 du CSP) Fait susceptible d‟affecter la qualité et la sécurité d‟emploi du produit et donc de représenter un risque pour la santé des personnes. Cet incident peut survenir au cours de la chaîne de fabrication du produit de santé et jusqu‟à son utilisation. Il est susceptible d‟entraîner un effet indésirable. Incident technique = tout dysfonctionnement, anomalie, détérioration, difficulté ou problème d‟utilisation (réglage, pose, installation) © V. ACAR 12 février 2016 33 DRCD Evénement ou effet indésirable grave (EIG) : • décès • mise en jeu du pronostic vital • hospitalisation ou prolongation d‟hospitalisation • incapacité ou handicap important ou durable • anomalie ou malformation congénitale et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée (BPC§1.26) ou tout autre événement indésirable jugé comme « médicalement significatif ». © V. ACAR 12 février 2016 34 DRCD Effet indésirable inattendu : Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec les informations figurant dans : le RCP lorsque le ME dispose d‟une AMM dans un État membre de la CEE et qu‟il est utilisé conformément à celle-ci, (BPC§1.21), Attention : le RCP ne correspond pas en totalité à la monographie du médicament dans le dictionnaire Vidal®. la notice d’instruction ou la notice d’utilisation complétée de la liste des effets indésirables attendus accompagnée de la justification du caractère attendu de ces effets (lorsque le DM fait l‟objet d‟un marquage CE), la brochure pour l’investigateur ou le protocole (dans les autres cas). © V. ACAR 12 février 2016 35 DRCD Suspicions d’effets indésirables : Tous les événements indésirables pour lesquels l'investigateur ou le promoteur estiment qu'une relation de causalité avec l‟élément expérimental peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d'effets indésirables. Cas en vigilance : Un cas correspond à la survenue d‟un ou plusieurs évènements indésirables graves pour un patient donné (formulaire de notification initiale d‟un EIG et rapports de suivi). Imputabilité : Analyse, au cas par cas, du lien de causalité entre la recherche et la survenue d'un EI. © V. ACAR 12 février 2016 36 DRCD Fait nouveau : Toute nouvelle donnée de sécurité pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du médicament expérimental ou qui pourrait être suffisant pour envisager des modifications dans l‟administration du médicament expérimental, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche. Exemples : augmentation de la fréquence d’apparition d’un effet indésirable grave attendu, risque significatif pour la population de l’essai comme par ex un manque d’efficacité du ME utilisé dans le traitement d’une maladie mettant en jeu le pronostic vital, arrêt anticipé ou une interruption temporaire pour des raisons de sécurité d’un essai conduit avec le même médicament expérimental dans un autre pays. © V. ACAR 12 février 2016 37 DRCD Exemple de fait nouveau Groupe I : XX seule (groupe contrôle) Groupe II : XX + YY Groupe III : XX + ZZ Objectif principal : sélectionner la ou les meilleure(s) combinaison(s) de XX dans le traitement des syndromes myélodysplasiques. Survenue de 6 cas d’hémorragies d’évolution fatale [3 dans le groupe III et 3 dans le groupe I]. Recommandations du CSI : Surveillance de la NFS toutes les semaines Réduction de la posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg, chez les patients présentant une récidive d‟un événement thrombocytopénique et hémorragique ayant nécessité une hospitalisation. © V. ACAR 12 février 2016 38 DRCD Exemple de fait nouveau Mise en en place des actions suivantes par le promoteur : Rappel aux investigateurs des règles de surveillance des patients en cas de toxicité hématologique, notamment la nécessité de faire une NFS toutes les semaines. Demande de modification substantielle soumise à l’ANSM : Réduction de posologie du ZZ de 10 mg à 5 mg/j chez les patients ayant nécessité une hospitalisation pour hémorragie, et qui présentent à nouveau une thrombopénie sévère de grade 4 Nécessité de faire 2 NFS par semaine pour les patients randomisés dans le groupe III (XX + ZZ), et 1 NFS par semaine pour les patients randomisés dans les autres groupes. © V. ACAR 12 février 2016 39 DRCD Codage MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) : Dictionnaire permettant le codage des signes et des symptômes, des maladies, des diagnostics, des indications thérapeutiques, des investigations complémentaires, des procédures médicales et chirurgicales, des antécédents médicaux, chirurgicaux, familiaux et sociaux. Contient environ 70000 termes qui sont classés en 26 System Organ Class (SOC) puis en High Level Group Term (HLGT) puis en High Level Term (HLT) puis en Preferred Term (PT) et enfin en Lowest Level Term (LLT). Nécessité d'uniformiser la terminologie médicale utilisée à l'échelle internationale. Tous les termes seront codés en anglais. Les modalités de codage suivent les recommandations de MedDRA® TERM SELECTION : POINTS TO CONSIDER - ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users (version actualisée). recommandations mises à jour périodiquement et téléchargeables sur www.meddramsso.com (MSSO : Maintenance and Support Services Organization) © V. ACAR 12 février 2016 40 DRCD Le codage s‟effectue préférentiellement avec : la dernière version le niveau de terminologie le plus bas : Lowest Level Term (LLT) Coder un diagnostic plutôt qu‟une série de signes ou de symptômes. Exemple : « IDM avec troubles ECG, dyspnée, douleur thoracique » coder « myocardial infarction » Un décès n’est pas un événement indésirable mais une évolution ! Le codage MedDRA est IMPORTANT +++ pour assurer : Une harmonisation des EIG, Une surveillance de l‟évolution de certains types d‟EIG, Une connaissance des SOC (Système/Organe/Classe) les plus atteints par médicament/DM/technique évalué(e) pour établir des recommandations d‟utilisation, modifications RCP. © V. ACAR 12 février 2016 41 DRCD 26 System Organ Class (SOC) Plus haut niveau de la hiérarchie MedDRA regroupant les termes par : Étiologie (ex : Infections and infestations) Site d’atteinte (ex : Vascular disorders) Action (ex : Surgical and medical procedures) © V. ACAR 12 février 2016 42 DRCD Exposition durant la grossesse : Grossesses au cours desquelles le fœtus a pu être exposé à un médicament expérimental (ou à un traitement en aveugle). Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant la grossesse doit toujours être rapportée. Elle peut permettre d‟obtenir des informations importantes sur l‟issue de la grossesse. Exposition durant l’allaitement : A lieu lorsqu‟un nourrisson ou un enfant a pu être exposé à un médicament expérimental via l‟allaitement d‟une mère traitée par un médicament expérimental. Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant l’allaitement doit toujours être rapportée. © V. ACAR 12 février 2016 43 DRCD Comité de Surveillance Indépendant (CSI) : Comité indépendant, mentionné à l‟article L. 1123-7 du CSP, qui peut être mis en place par le promoteur pour évaluer de façon périodique l‟évolution d‟une recherche biomédicale, les données relatives à la sécurité et les événements déterminants en termes d‟efficacité. Les recommandations que peut donner un CSI sont : poursuite de la recherche sans modification poursuite de la recherche avec modification du protocole et/ou de la surveillance des sujets arrêt temporaire des inclusions arrêt définitif de la recherche en raison : données de sécurité : effets indésirables graves données d‟efficacité : futilité ou efficacité démontrée Le promoteur reste décisionnaire. Il transmet sa décision argumentée ainsi que les comptes rendus du CSI à l‟Autorité Compétente (ANSM) et au CPP. © V. ACAR 12 février 2016 44 DRCD Notification/déclaration : L‟investigateur notifie au promoteur les événements indésirables graves, les résultats biologiques anormaux (BPC §4.11) et les faits nouveaux (BPC §4.10). Le promoteur (art. L.1123-10, R.1123-38 du CSP et suivants, arrêté du 24 mai 2006, BPC §5.17.1) : • Déclaration « immédiate » à ANSM et CPP concerné des suspicions d’Effets Indésirables Graves Inattendus (EIGI) et faits nouveaux de sécurité avec information investigateurs (BPC §5.17.2) ; • Déclaration « périodique » : rapport annuel de sécurité collige toutes les données de sécurité (BPC §5.17.3). © V. ACAR 12 février 2016 45 DRCD Brochure pour l’Investigateur (BI) : Document daté et signé, mentionné à l'article R. 1123-20 du code de la santé publique et défini dans l'arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d'une brochure pour l'investigateur d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain, qui décrit l'ensemble des données cliniques et non cliniques concernant le médicament expérimental, qui sont pertinentes pour l'étude de ce médicament chez l'être humain. © V. ACAR 12 février 2016 46 DRCD 2-2 Acronymes (Français/Anglais) AC/CA (Autorité Compétente / Competent Authority) CE/EC (Comité d‟Ethique / Ethic Committee) EIG/SAR ( Effet Indésirable Grave / Serious Adverse Reaction) EIGI/SUSAR (Effet Indésirable Grave et Inattendu / Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) RAS/ASR (Rapport Annuel de Sécurité / Annual Safety Report) BI/IB (Brochure Investigateur / Investigator‟s Brochure) RCP/SmPC (Résumé des Caractéristiques du Produit / Summary of Product Characteristics) DSUR (Development Safety Update Report) CSI/DSMB (Comité de Surveillance Indépendant / Data and Safety Monitoring Board) © V. ACAR 12 février 2016 47 DRCD 2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche 2-3-1 Pourquoi ? Pour la sécurité des personnes participant aux RBM Pour une meilleure connaissance de l’élément expérimental : nouvelle technique, nouvelle indication, nouvelle population traitée, etc. Pour le bon suivi de la recherche : Surveiller la fréquence de survenue des effets indésirables graves (EIG) attendus, Surveiller la balance des EIG dans les 2 bras, le cas échéant, Informer le Comité de Surveillance Indépendant (CSI), le cas échéant. © V. ACAR 12 février 2016 48 DRCD Évaluation en continue de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche Poursuite de l’essai Modifications du protocole Arrêt prématuré de l’essai Un essai ne peut être initié ou poursuivi que si les bénéfices anticipés justifient les risques (Bonnes Pratiques Cliniques). © V. ACAR 12 février 2016 49 DRCD 2-3 Evaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à une recherche 2-3-2 Comment et quels sont les acteurs impliqués ? 2-3-2-1 En amont du démarrage de la recherche Cohérence +++++ de tous les documents de la recherche sur les risques ajoutés par la recherche : protocole, note d'information, formulaire de notification des EIG, brochure pour l‟investigateur (BI) le cas échéant. Soumission technico-réglementaire © V. ACAR 12 février 2016 50 DRCD Protocole : Risques ajoutés par la recherche clairement décrits (distinction soins-recherche +++) Modalités de recueil et de gestion des événements et/ou effets indésirables Modalités de levée d‟insu par l‟investigateur (pratiquée à titre exceptionnel en cas de suspicion d‟EIG inattendu engageant le pronostic vital d‟une personne se prêtant à une RBM et nécessitant un traitement correcteur) Critères et modalités d‟arrêt prématuré du traitement ou d‟exclusion d‟une personne de la recherche Chapitre sur les EIG à notification immédiate : référence au document de référence : RCP, BI par exemple Liste des autres événements nécessitant une notification immédiate : Grossesse associée ou non à un événement indésirable EI cliniques ou biologiques non graves pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance particulière des sujets exposés Liste exhaustive d‟événements indésirables graves non soumis à notification immédiate qui seront recueillis dans le CRF © V. ACAR 12 février 2016 51 DRCD Protocole : (suite) Modalités de constitution (à motiver par le promoteur) et de fonctionnement (rythme de réunions) du CSI Membres du comité précisés Missions : Données de sécurité seulement Données de sécurité et d‟efficacité Les responsabilités du promoteur Le promoteur met en place un comité de surveillance indépendant des données chargé d’examiner, de manière régulière et quand cela est nécessaire, les données de sécurité en cours d’essai et de faire des recommandations au promoteur quant à la poursuite, la modification ou l’arrêt de l’essai. Note d’information Patients : Description des risques prévisibles (cohérence +++ avec les documents de référence) Diaporama des visites de mise en place : Rôles de l’ARC +++ : rappel sur les obligations réglementaires des investigateurs © V. ACAR 12 février 2016 52 Diaporama-type visite de mise en place Vigilance Définitions Événement indésirable : Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1 recherche biomédicale, qu‟elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. (BPC§1.25) Evénement indésirable grave (EIG) : • • • • • décès mise en jeu du pronostic vital hospitalisation ou prolongation d‟hospitalisation incapacité ou handicap important ou durable anomalie ou malformation congénitale et s'agissant du médicament, quelle que soit la dose administrée (BPC§1.26) ou tout autre événement indésirable jugé comme « médicalement significatif ». ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR Conduite à tenir en cas d’EI grave ou non grave Tout EI grave ou non grave devra être reporté dans le cahier d‟observation (CRF). L‟investigateur doit notifier au promoteur, SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance, tous les évènements indésirables graves, à l’exception de ceux qui sont recensés dans le protocole comme ne nécessitant pas une notification immédiate (art. R. 1123-54) QUI ? QUOI ? COMMENT ? Investigateur Principal du centre Notification initiale et rapport(s) de suivi Formulaire de notification d’EIG Bien remplir le formulaire de notification d‟EIG afin de limiter les demandes d‟informations complémentaires • Identification du participant et du notificateur format « papier » ou issu de l‟eCRF • Description EIG : date de survenue, diagnostic imprimé, daté et signé par l’investigateur • Elément expérimental : dates, posologie, voie adm (à compléter à chaque mise à jour) ou son collaborateur [A adapter] habilité • Imputabilité de l‟investigateur / validation médicale (cf. formulaire de Secteur Vigilance DRCD AP-HP délégation de fonctions) • Evolution dès que disponible (suivi de l‟EIG jusqu‟à sa + 33 1 44 84 17 99 résolution) • Compte-rendu d‟hospitalisation anonymisé si disponible Promoteur AP-HP Evaluation de la gravité, du lien de causalité avec la recherche, Déclaration à l‟ANSM, EMA Demandes d‟informations complémentaires Ne pas attendre la visite de monitoring par l’ARC pour notifier un EIG ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR Evaluateurs en vigilance (médecins/ pharmaciens) « Titre complet de la recherche » [A compléter] Spécificités de la recherche EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur mais à recueillir dans le cahier d’observation Il convient d’insérer le chapitre spécifique correspondant du protocole. ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR Présentation du formulaire de notification d’EIG adapté à la recherche Copies d’écran de l’e-CRF ou formulaire « papier » à insérer ACRONYME_MEP-Vigilance_v1_aaaammjj VIG_diaporama-type-vigilance-MEP_v1_20160129_VAR DRCD Exemple : « Protocole multicentrique de traitement des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques (LAL) » EIG à ne pas notifier immédiatement (mais à compléter dans l’ eCRF) : Evolution naturelle et habituelle de la pathologie : Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée Aplasies post-greffe non compliquées (les aplasies prolongées doivent être notifiées au promoteur selon l‟appréciation de l‟investigateur) Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associée à une détérioration de l‟état du sujet EIG lié à la chimiothérapie classique. Ex : mucites, nausées/vomissements, alopécie, neutropénie isolée sans état fébrile, de grade < 4 (selon la classification Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] en vigueur à la date de prise de connaissance de l‟EIG). Circonstances particulières : Hospitalisation pour une pathologie préexistante Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche Admission pour raisons sociale ou administrative Passage aux urgences (<12 heures). © V. ACAR 12 février 2016 58 DRCD 2-3-2-2 Au cours de la recherche Qui notifie ? L’investigateur principal du centre ou l’un de ses collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des fonctions) © V. ACAR 12 février 2016 59 DRCD Les responsabilités de l’investigateur Notifie au promoteur : (Art. R. 1123-54) SANS DELAI à compter du jour où il en a connaissance TOUS les événements indésirables graves, à l'exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate. © V. ACAR 12 février 2016 60 DRCD Les responsabilités de l’investigateur La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit (notification initiale) et est suivie de rapports complémentaires écrits détaillés (rapports de suivi). 4 éléments au minimum : 1 notificateur 1 patient identifiable par 1 n° 1 événement indésirable grave (EIG) 1 médicament expérimental ou un dispositif médical ou tout autre élément expérimental © V. ACAR 12 février 2016 61 DRCD Période de notification au promoteur Pour chaque personne participant à une recherche : notification de tout EIG : Sans limitation de temps : Date de signature du consentement Début du médicament expérimental/ acte/ procédure ajoutée par la recherche © V. ACAR 12 février 2016 lorsque l‟EIG est susceptible d‟être dû au médicament expérimental/ aux procédures de la recherche Exemple : effets graves pouvant apparaître à grande distance de l’exposition au médicament, tels que des cancers ou des anomalies congénitales Jusqu‟à 4 semaines ou plus Fin de participation Fin du [à adapter en fonction de la à la recherche médicament expérimental/ recherche en tenant compte des caractéristiques acte/ procédure pharmacocinétiques des ajoutée par la médicaments expérimentaux] recherche après la fin du traitement par le médicament expérimental du participant 62 DRCD Les obligations de l’investigateur Se prononce sur la causalité de l’évènement par rapport à la recherche sur le formulaire de notification des EIG Renseigne la partie EI/EIG du CRF Suit l’EIG jusqu’à sa résolution et transmet au promoteur le (ou les) rapport(s) de suivi (follow-up) © V. ACAR 12 février 2016 63 DRCD Les missions du promoteur AP-HP Moniteurs (URCs) L’ARC s’assure que les évènements indésirables sont rapportés de manière appropriée dans les délais prévus par le protocole et les dispositions législatives et réglementaires en vigueur (BPC§ 5.18.4). Sensibilisation des investigateurs à respecter la réglementation Rappel systématique pendant le monitoring des obligations réglementaires Mail de post-visite de monitoring en systématique Amélioration de la qualité des données renseignées sur les formulaires de notification d‟EIG : données manquantes/inexactes/illisibles/incomplètes © V. ACAR 12 février 2016 64 DRCD Les responsabilités du promoteur Le promoteur (institutionnel ou industriel) est responsable de la vigilance de son(ses) essai(s). Il peut en assurer la gestion. Il peut la déléguer : CRPV, prestataire (CRO) etc. © V. ACAR 12 février 2016 65 DRCD Les responsabilités du promoteur Mise en place d’un dispositif et de procédures écrites permettant de garantir la qualité : du recueil de la documentation de l‟évaluation Traçabilité +++ de la validation de l‟archivage et de la déclaration des cas d‟événements et d‟effets indésirables ainsi que des faits nouveaux. © V. ACAR 12 février 2016 66 DRCD Les responsabilités du promoteur Evaluer : la gravité de tous les événements indésirables qui lui sont rapportés par les investigateurs, leur lien de causalité avec la recherche (= imputabilité promoteur), le caractère inattendu des effets indésirables graves (SUSAR = suspected unexpected serious adverse reaction). © V. ACAR 12 février 2016 67 DRCD Evaluation du lien de causalité Le promoteur se prononce sur le lien de causalité de l’évènement par rapport à la recherche. Non lié à la Recherche Biomédicale : l‟évènement est clairement relié à d‟autres causes, comme l‟état clinique du patient ou un traitement concomitant. Lié à la Recherche Biomédicale : évènement clinique ou biologique avec une relation chronologique et sémiologique compatible. La relation causale donnée par l’investigateur ne sera pas modifiée. Si le promoteur n’est pas en accord avec les conclusions de l’investigateur, les deux conclusions sont portées sur le rapport. © V. ACAR 12 février 2016 68 DRCD Evaluation du caractère attendu/inattendu Le caractère attendu/inattendu est évalué pour tous les effets indésirables graves notifiés au promoteur, avec chaque élément expérimental (testé/comparateur/placebo). Un effet est considéré comme inattendu, s’il n’est pas mentionné, ou s’il est ≠ par : sa nature, sa sévérité ou son évolution par rapport aux données disponibles dans le document de référence (DR) en vigueur. © V. ACAR 12 février 2016 69 DRCD Les responsabilités du promoteur Déclarer : les effets indésirables graves inattendus : à EudraVigilance (RBM Med) ; à l‟ANSM et au CPP (RBM Med, RBM HPS, produits de thérapie cellulaire). les effets indésirables graves inattendus et les évènements indésirables graves pouvant être liés avec la procédure de mise en œuvre du DM expérimental et comparateur (RBM DM) : à l‟ANSM et au CPP. tous les effets indésirables graves (RBM tissu, organe) à l‟ANSM et au CPP. © V. ACAR 12 février 2016 70 DRCD EudraVigilance Base européenne de PV centralisant les notifications spontanées et celles issues des essais cliniques (RBM Med) Vigilance pré et post-AMM : 2 modules : • EVPM : EudraVigilance Post-authorisation Module • EVCTM : EudraVigilance Clinical Trials Module Soumission directe base à base ou via EvWeb (fichier XML) Certification EudraVigilance © V. ACAR 12 février 2016 71 DRCD Déclarer tout fait nouveau comprend les informations suivantes : l‟identifiant unique de la recherche biomédicale le titre de la recherche biomédicale le numéro de code du protocole attribué par le promoteur le résumé du fait nouveau et des mesures urgentes de sécurité appropriées prises par le promoteur le cas échéant toute information pertinente pour l‟évaluation du fait nouveau. © V. ACAR 12 février 2016 72 DRCD Cas particulier des essais en insu : Levée d’insu par le promoteur : En règle générale, préalablement à la déclaration du SUSAR à l‟AC et au CPP Sauf exceptions définies dans le protocole et après accord AC 3 situations possibles : Si le médicament administré/DM utilisé est celui qui fait l‟objet de la recherche SUSAR déclaration ANSM Si le médicament administré/DM utilisé est le comparateur : document de référence, si inattendu SUSAR déclaration ANSM Si le produit est un placebo : pas de déclaration immédiate MAIS si par ex., effet dû à un excipient SUSAR © V. ACAR 12 février 2016 73 DRCD Délais réglementaires de déclaration Décès ou menace vitale Autres situations EIG INATTENDU (SUSAR) / EIG lié à la procédure de mise en œuvre DM Déclaration initiale* Déclaration de suivi** Déclaration initiale Déclaration de suivi Méd ou DM 7 jours 8 jours 15 jours 8 jours Immédiat Immédiat Immédiat Immédiat 7 jours 7 jours 7 jours 7 jours Tissus ou organes Hors Produit de Santé * Délai entre la date de réception du formulaire de notification de l’EIG et la déclaration à l’ANSM et CPP par le promoteur ** Rapport de suivi transmis au CPP concerné et à l’ANSM dans un nouveau délai de 8 jours à compter du délai de 7 jours ou 15 jours © V. ACAR 12 février 2016 74 DRCD Délais réglementaires Fait nouveau : Déclaration initiale : « sans délai » « (…) Le promoteur informe sans délai l'autorité compétente et le comité de protection des personnes de ces faits nouveaux et, le cas échéant, des mesures prises . » Article L. 1123-10 du code de la santé publique (extrait) Suivi de déclaration : « 8 jours » « Le promoteur adresse selon les mêmes modalités, et sous forme d'un rapport de suivi du fait nouveau, dans le délai fixé par l'article R. 1123-47 du code de la santé publique, toute information complémentaire pertinente relative à ce fait nouveau. » Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain (extrait) © V. ACAR 12 février 2016 75 DRCD Les responsabilités du promoteur Transmettre aux investigateurs concernés toute information susceptible d’affecter la sécurité des personnes se prêtant à une recherche. Rédiger un DSUR pour les RBM portant sur un médicament ou un RAS pour les autres RBM. © V. ACAR 12 février 2016 76 DRCD Pour études acceptées par ANSM/DGS depuis 27 août 2006. 1. Analyse de sécurité des personnes se prêtant à la recherche Rapport annuel de sécurité 2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables (attendus et inattendus) graves survenus dans la recherche ANSM CPP © V. ACAR 12 février 2016 3. Tableaux de synthèse (vision globale de l’essai) 77 DRCD Le rapport annuel de sécurité (RAS) (1) 3 parties : 1. Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes (pendant la période couverte par le rapport) Analyse du profil de sécurité de l‟élément expérimental et son impact sur les personnes Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques observés s‟il y a lieu : Amendement au protocole Nouvelle information/consentement Modification de la BI Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche. 2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves (incluant les EIGI) [+ liste des événements indésirables graves pouvant être liés au geste de mise en œuvre du DM] survenus dans la recherche concernée, pendant la période couverte par le rapport Les suspicions d‟EIG sont organisées suivant une classification les regroupant par système ou par organe © V. ACAR 12 février 2016 78 DRCD Le rapport annuel de sécurité (RAS) (2) 3. Tableau de synthèse de toutes les suspicions d’effets indésirables graves survenus depuis le début de la recherche Depuis le début de la recherche Permettent une vision globale de la recherche Ils spécifient : Nombre de cas d‟EIG Pour chaque système organe Regroupés selon le groupe de traitement • Médicament étudié/comparateur – placebo • Traitement en insu En précisant leur caractère attendu ou non © V. ACAR 12 février 2016 79 DRCD Development Safety Update Report (DSUR) (1) Depuis 2008 : volonté d’harmonisation des rapports annuels de sécurité entre les pays ICH DSUR : Development Safety Update Report Champ d’application : recherche biomédicale sur les médicaments Note for guidance on development safety update report EMA/CHMP/ICH/309348/2008 © V. ACAR 12 février 2016 80 DRCD Development Safety Update Report (DSUR) (2) SOMMAIRE 1. Brève description 2. Autorisation de Mise sur le Marché des médicaments expérimentaux dans un ou plusieurs pays Européens 3. Actions prises pour raison de sécurité durant la période de ce rapport 4. Caractéristiques de l’essai clinique 5. Description des patients 6. Estimation du nombre de sujets traités dans l’ensemble des essais 7. Présentation des données de sécurité de l’essai 8. Données pertinentes de sécurité durant la période du rapport 9. Données de sécurité issues des études non-interventionnelles 10. Données de sécurité issues d’autres sources 11. Données de sécurité post commercialisation (Firmes pharmaceutiques) 12. Autres informations 13. Evaluation globale de la sécurité des personnes participantes à l’essai 14. Annexes du DSUR © V. ACAR 12 février 2016 81 DRCD Development Safety Update Report (DSUR) (3) Contenu plus complexe par rapport au RAS (3 parties) Données à renseigner détenues par différents acteurs de la recherche (statisticien ou data manager ou ARC/CEC selon le type de données) Outre des informations spécifiques à la vigilance, de nouvelles données sur la recherche elle-même et son déroulement devront désormais figurer dans le DSUR : Exemples : - prévisionnel des inclusions pour l'année à venir, - données démographiques des patients inclus, - nombre de patients exposés dans chaque groupe de traitement, - liste de tous les patients sortis d'essai et le motif de cette sortie (événement indésirable ou non, et si oui, grave ou non), etc. © V. ACAR 12 février 2016 82 DRCD RAS/DSUR Périodicité : 1 fois / an pendant toute la durée de la recherche Date d‟anniversaire : Date d‟autorisation ANSM : RBM médicament et thérapie génique Date du 1er inclus (signature du 1er consentement) : autres RBM Délai : envoi dans les 60 jours après la date d’anniversaire A qui ? À l’Autorité compétente (ANSM) et au CPP © V. ACAR 12 février 2016 83 DRCD Les responsabilités du promoteur Gérer toute alerte ou informations relatives à la vigilance Elaborer une requête, par étude, sur les EIG survenus pendant une période donnée (CSI, RAS/DSUR, analyse scientifique) Exercer une veille : sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation. sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques. © V. ACAR 12 février 2016 84 DRCD 3- Présentation de la vigilance des recherches biomédicales dont l’AP-HP est promoteur L’AP-HP (promoteur institutionnel) gère ~ 800 projets de recherche. Il a pour obligation d’évaluer la sécurité des personnes tout au long de la recherche. Analyse des risques ajoutés par la recherche © V. ACAR 12 février 2016 85 DRCD 3-1 L’organisation du secteur Vigilance du DRCD-Siège 21 ETP – 3 fonctions métier • • • • • Saisie dans le logiciel de gestion de données de vigilance Codage MedDRA Rédaction de narratifs Contrôle qualité des données de vigilance Evaluation de l„EIG (gravité, lien de causalité, caractère attendu / inattendu) • Demandes d'Informations Complémentaires • Déclaration aux autorités compétentes et au CPP concerné • Numérisation et diffusion aux partenaires Plateforme « Gestion en temps réel des EIG » 6 ETP GDD + 5 ETP évaluateurs Plateforme « Gestion périodique des EIG et Expertise » 3 ETP GDD + 4 ETP évaluateurs © V. ACAR 12 février 2016 • • • • • • Contrôle qualité périodique des EIG Réconciliation des bases (clinique et vigilance) Réalisation de listes réglementaires et de tableaux récapitulatifs Rédaction de RAS/DSUR Expertise de la partie sécurité des documents de la recherche Préparation des données de vigilance pour les membres du CSI 86 DRCD 3-2 Les chiffres-clés 2015 Suivi de la vigilance de plus de 500 RBM en cours. En 2015 : 5409 formulaires de notification d‟événements indésirables graves évalués. 610 déclarations d‟EIG transmises aux autorités de santé. 384 RAS rédigés et transmis aux autorités compétentes. 1218 alertes et autres informations relatives à la vigilance gérées. © V. ACAR 12 février 2016 87 DRCD © V. ACAR 12 février 2016 88 DRCD © V. ACAR 12 février 2016 89 DRCD 3-3 Le circuit actuel des EIG 1. Réception centralisée des formulaires de notification d’EIG 2. Priorisation par un évaluateur sénior 3. Vérifications pré-saisie = « contrôle qualité » - anonymisation - délais réglementaires de notification - conventions laboratoires 4. Enregistrement complet des données dans le logiciel (à l'exception de l'imputabilité Promoteur) 5. Évaluation (imputabilité) et instruction des EIG 6. Contrôle qualité des données de vigilance Garantie de la sécurité Amélioration de la qualité 7. Déclaration de l'EIG à l'AC et au CPP le cas échéant 8. Demande d’informations complémentaires « queries » en temps réel 9. Diffusion de l’information/Classement centralisé © V. ACAR 12 février 2016 90 DRCD 3-4 Les dispositions particulières AP-HP 3-4-1 La notification des EIG L’investigateur principal du centre ou l’un de ses collaborateurs habilité (cf. formulaire de délégation des fonctions) Uniquement en l‟absence des personnes précitées : signalement par toute personne (interne en médecine, médecin, ARC, TEC, etc.) ayant connaissance de l‟EIG. préciser le contexte particulier de signalement : elle signera et datera le formulaire de notification des EIG en mentionnant son nom et sa fonction et précisant l‟absence de l‟investigateur. signature a posteriori par l‟investigateur principal ou médecin collaborateur (+ date de signature). © V. ACAR 12 février 2016 91 DRCD © V. ACAR 12 février 2016 92 DRCD 3-5-2 La gestion des complémentaires demandes d’informations 1ère demande (J0) = envoi du formulaire-type au notificateur par télécopie. Relance n°1 (+ 7 jours) = idem Relance n°2 : 1ère sollicitation de l’URC (+ 30 jours) = envoi du tableau Excel à l‟URC par courriel Relance n°3 : 2nde sollicitation de l’URC (+ 60 jours) = envoi du tableau Excel à l‟URC par courriel © V. ACAR 12 février 2016 93 DRCD © V. ACAR 12 février 2016 94 DRCD 3-5-3 L’évaluation du caractère attendu/inattendu par le promoteur Nature L’effet est décrit de manière précise et identique dans le DR : l’effet indésirable est alors considéré comme attendu. CAS PARTICULIERS : Diagnostic attendu Pour un diagnostic considéré comme attendu dans le DR, les signes et les symptômes du diagnostic seront également considérés comme attendus, s‟ils sont rapportés. Ex : méléna sera considéré comme attendu si le DR précise « hémorragie gastro-intestinale ». NB : Si le DR mentionne des symptômes et pas de diagnostic, le diagnostic ne peut pas être considéré comme attendu. Entité médicale très proche Si le terme rapporté n‟est pas listé mais qu‟il existe dans le DR une entité clinique très proche, l‟effet peut être considéré comme attendu. Ex : si les effets rapportés sont « stomatite » et « fatigue » et que le DR mentionne « mucite » et « asthénie », les effets peuvent être considérés comme attendus. © V. ACAR 12 février 2016 95 DRCD Nature Si l’effet rapporté diffère significativement de l’effet du DR parce qu’il est plus spécifique, celui-ci sera considéré comme inattendu. Ex : Anémie hémolytique est considérée comme inattendue si le document de référence rapporte « anémie ». © V. ACAR 12 février 2016 96 DRCD Sévérité La sévérité (terme plus pertinent) n‟est pas toujours décrite dans le DR. La sévérité d‟un événement indésirable n‟est pas synonyme de gravité : la sévérité se rapporte à l‟intensité d‟un événement donné, la gravité se rapporte à l‟impact sur le pronostic vital ou fonctionnel d‟un sujet. Il faut faire appel au jugement clinique pour déterminer si l‟effet rapporté montre une augmentation de la sévérité. Ex : - si le terme rapporté est « hépatite fulminante » et que le DR ne rapporte que les termes « hépatite » et « atteinte hépatique », il convient donc de considérer l’effet comme inattendu. - si un coma acido-cétosique est rapporté et que le DR ne mentionne que le terme «diabète», l’effet doit être considéré comme inattendu. © V. ACAR 12 février 2016 97 DRCD Evolution Si le DR ne précise pas l‟issue fatale d‟un effet, l‟effet à issue fatale sera considéré comme inattendu. Ex : si le DR contient « pancréatite », une pancréatite d’issue fatale sera considérée comme inattendue. Un effet indésirable rapporté comme persistant sera considéré comme inattendu si dans le DR il est rapporté comme transitoire. Ex : si une élévation des transaminases est présentée comme transitoire dans le DR, une élévation qui dure plusieurs mois sera considérée comme inattendue. © V. ACAR 12 février 2016 98 DRCD Evolution Si une séquelle est rapportée suite à un effet indésirable et que cette séquelle n’est pas mentionnée dans le DR, il faut considérer l’effet comme inattendu. Ex : l’effet rapporté est « neuropathie sensitivo-motrice », avec comme séquelle un déficit moteur, si la neuropathie sensitivo-motrice est listée dans le DR mais que celui-ci ne fait pas mention de séquelles, la neuropathie doit être considérée comme inattendue. © V. ACAR 12 février 2016 99 DRCD Situation spécifique : décès de cause inconnue Les décès de cause inconnue ou les décès sans autre information seront toujours considérés comme inattendus selon tous les DR. Les décès de cause inconnue sont ≠ des « décès soudains » qui font référence à un effet d‟origine cardiaque, qui peuvent être considérés comme attendus s‟ils sont mentionnés dans le DR. © V. ACAR 12 février 2016 100 DRCD Exemple pratique Homme de 38 ans, inclus dans la recherche intitulée « Traitement de l'alcoolisme - Essai thérapeutique pragmatique randomisé, en double insu pendant un an en milieu ambulatoire du YYYY versus placebo » Le patient a fait une chute de vélo entraînant une fracture du scaphoïde et de la styloïde ulnaire. EIG ? OUI Le patient a été hospitalisé du 09/09/2012 au 10/09/2012. Au terme de 6 semaines de plâtre, l‟évolution a été favorable. Selon l‟investigateur, l‟évènement indésirable grave est susceptible d‟être lié à la progression de la maladie (alcoolisme). Selon le promoteur, l‟évènement indésirable grave est susceptible d‟être lié au médicament expérimental (YYYY ou placebo). Levée d‟insu par le promoteur. En effet, selon le RCP de la spécialité (cf. rubriques 4.7 Conduite et utilisation de machines et 4.8 Effets Indésirables), le YYYY est susceptible d‟entraîner des risques de somnolence, de vertiges et des troubles de la vigilance. Ces effets indésirables graves peuvent entraîner des chutes ou des accidents de la voie publique (AVP). Inattendu ? OUI (de par sa sévérité : fracture) Déclaration ANSM ? OUI (car inattendu) © V. ACAR 12 février 2016 101 DRCD 3-5-4 La veille assurée par le secteur Vigilance sur les alertes de vigilance effectuées par les autorités de santé (ANSM, FDA, EMA) concernant les produits en expérimentation. sur la documentation des effets indésirables graves et inattendus (aussi appelés «Safety reports») issue des firmes pharmaceutiques. © V. ACAR 12 février 2016 102 DRCD 3-5-5 La mise en place du nouveau logiciel de gestion de données de vigilance Logiciel actuel « Safety Manager® » (2005) Nouveau logiciel : « Safety Easy ® » (mise en production en mars 2015) Connexions illimitées Prise en compte des différentes typologies réglementaires des recherches biomédicales Ergonomique Mise à jour automatisée du dictionnaire MedDRA (2 fois/an) Export et import de fichiers XML EudraCT paramétrage des recherches dans le logiciel télétransmission à l’EMA (déclaration des SUSAR pour les RBM Médicament) Génération automatisée de documents-types demande d’informations complémentaires, courriers Génération automatisée de listes réglementaires pour les rapports annuels de sécurité (RAS, DSUR) line-listing, summary tabulation, fiche CIOMS (RBM médicament), formulaires 5 et 6 (RBM dispositif médical) © V. ACAR 12 février 2016 103 DRCD Logiciel de gestion de données de vigilance Safety Easy® Lancement 1er Appel d’offre (AO) (notification du marché prévue mars 2014) > AO infructueux Rédaction du cahier des charges 2nd Attribution du marché pour le logiciel Safety AO Easy® Partenariat Secteur Vigilance – Pôle SI Formation du personnel VALIDATION* 2012 13/11/2013 25/02/201429/07/2014 Septembre 2014 PRODUCTION Mars 2015 *Validation par le secteur Vigilance : Plan de validation Analyse de risque Protocole de qualification (exécution de 3 tests) Rapport final de validation © V. ACAR 12 février 2016 104 DRCD 3-5-6 L’expertise Vigilance AP-HP POURQUOI l’importance de l’expertise vigilance ? Responsabilité du promoteur = garantir la sécurité des participants à la recherche Événements indésirables Identifier les risques ajoutés par la recherche Effets indésirables Diminuer le bruit de fond Suspicions d’effets indésirables graves inattendus Détecter les signaux © V. ACAR 12 février 2016 105 DRCD A quel moment ? En amont = avant le démarrage de la recherche URC/Investigateur Référent-projet 15 jours Recevabilité Plateforme expertise Pôle Vigilance Dépôt aux autorités compétentes © V. ACAR 12 février 2016 106 DRCD Quels documents ? Parties relatives à la sécurité du protocole (adaptées au type de recherche) Formulaire de notification d’EIG adapté Note d’information destinée au participant à la RBM Document de référence : RCP, Brochure pour l‟Investigateur, notice d‟utilisation d‟un DM (= caractère attendu/inattendu) Contrat avec le laboratoire (si applicable) Cohérence de tous les documents © V. ACAR 12 février 2016 107 DRCD Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ? Constat N°1 : Pertinence des EIG notifiés (nombre important de formulaires de notification initiale d‟EIG et rapports de suivi reçus) Anticipation = expertise en amont de la recherche Protocole 1- Identifier les EIG à notifier/ne pas notifier immédiatement Distinction soin/recherche +++ Adapter en fonction de la recherche 2- Définir la période de notification des EIG par l‟investigateur © V. ACAR 12 février 2016 Formulaire de notification d’EIG - Adapter le formulaire de notification d‟EIG en fonction des spécificités de la recherche - Remplir toutes les rubriques si possible, dater et signer par l‟investigateur (validation médicale +++) 108 DRCD Comment améliorer la détection de signal et réduire le bruit de fond ? Constat N°2 Pertinence des déclarations des SUSAR aux autorités compétentes Document de référence = liste des effets indésirables attendus © V. ACAR 12 février 2016 Définition du caractère attendu / inattendu 109 DRCD Expertise vigilance du protocole EIG à ne pas notifier immédiatement au promoteur : Evolution naturelle et habituelle de la pathologie : Exemples : • Hospitalisation programmée pour le suivi de la pathologie étudiée, • Hospitalisation pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associée à une détérioration de l‟état du sujet, • Aggravation de la pathologie étudiée. Remarque : Ne pas lister les événements indésirables liés à la pathologie et qui sont mentionnés dans le RCP (ou la Brochure pour l’Investigateur) du médicament expérimental. Circonstances particulières : Exemples : • Hospitalisation pour une pathologie préexistante, • Hospitalisation pour traitement médical ou chirurgical programmée avant la recherche, • Admission pour raisons sociale ou administrative, • Passage aux urgences (< 12 heures). Remarque : ces événements indésirables sont à recueillir dans le cahier d’observation. © V. ACAR 12 février 2016 110 DRCD Expertise vigilance du protocole Autres événements nécessitant immédiate par l’investigateur : • Evènements indésirables "non graves" l'évaluation de la sécurité des personnes une mais notification déterminants pour Evénements cliniques ou biologiques ne répondant pas aux critères de gravité mais pouvant suggérer une toxicité ou justifier une surveillance particulière des sujets exposés. Ces évènements indésirables "non graves" doivent être notifiés au promoteur par l’investigateur, selon les mêmes modalités et délais que les évènements indésirables graves et peuvent être considérés comme des évènements indésirables "médicalement significatifs". • Exposition in utero et pendant l’allaitement © V. ACAR 12 février 2016 111 DRCD Expertise vigilance du protocole Des obligations réglementaires du promoteur différentes selon le type de recherche Déclaration périodique des EIG Déclaration immédiate des EIG SUSAR DSUR (Med, TG) RAS (Autres RBM) MED/TG : 7/15 jours HPS : 7 jours TC : 7/15 jours (+incidents graves) Effets indésirables graves + Incidents graves Immédiatement (Tissu, organe) SUSAR liés au DM EIG liés au geste de mise en œuvre du DM Défectuosités DM : 7/15 jours Bien adapter la partie sécurité du protocole en fonction du type de recherche © V. ACAR 12 février 2016 112 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG La notification par l’investigateur fait l'objet d'un rapport écrit (formulaire de notification initiale d’EIG) et est suivie de rapports complémentaires écrits détaillés (formulaire de suivi de notification d’EIG, comptes-rendus joints éventuellement). Critères minimum pour la déclaration immédiate d’un SUSAR par le promoteur (avis au promoteur) : 1 notificateur 1 patient identifiable par un numéro/initiales 1 événement indésirable grave (EIG) 1 élément expérimental suspecté Identification de la recherche Identification du cas (N° interne attribué par le promoteur) © V. ACAR 12 février 2016 113 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG Recherches portant sur un médicament © V. ACAR 12 février 2016 114 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG © V. ACAR 12 février 2016 115 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG © V. ACAR 12 février 2016 116 DRCD © V. ACAR 12 février 2016 117 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG Liste relative aux traitements concomitants (annexe) © V. ACAR 12 février 2016 118 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG Exemples de défaut de remplissage des Recherches portant sur un Dispositif Médical formulaires © V. ACAR 12 février 2016 119 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG Tout incident ou risque d’incident grave ayant entraîné ou susceptible d‟entraîner la mort ou la dégradation grave de l’état de santé d‟un patient , d‟un utilisateur ou d‟un tiers mettant en cause un dispositif médical doit être signalé sans délai à l‟Agence. (L.5212-2 et R.5212-14) . © V. ACAR 12 février 2016 120 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG Arrêté du 16 août 2006 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro: L‟investigateur évalue chaque événement indésirable au regard de sa gravité. Il évalue également le lien de causalité de chaque événement indésirable grave avec chaque DM ou DMDIV faisant l‟objet de la recherche, avec le geste de mise en oeuvre du dispositif médical, ou avec les autres traitements éventuels, et transmet le résultat de cette évaluation au promoteur. © V. ACAR 12 février 2016 121 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG Recherches portant sur une préparation cellulaire/tissu/organe © V. ACAR 12 février 2016 122 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG Détection des incidents Echelle de sévérité pour les GVH et les infections © V. ACAR 12 février 2016 123 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG © V. ACAR 12 février 2016 124 DRCD 3-5-7 Le formulaire de notification d’EIG Recherches biomédicales en onco-hématologie : suivi des cancers secondaires et des myélodysplasies © V. ACAR 12 février 2016 125 DRCD Formulaire de suivi de grossesse © V. ACAR 12 février 2016 126 DRCD 3-5-8 Le document de référence Avis aux promoteurs : Rappel : un effet indésirable doit être considéré comme inattendu si sa nature, sa sévérité ou son évolution ne concordent pas avec les informations disponibles dans le document de référence. Il est identifié clairement dans le protocole et est joint au dossier de demande d‟AEC auprès de l‟ANSM. Ce document peut être rédigé en français ou en anglais. © V. ACAR 12 février 2016 127 DRCD 3-5-8 Le document de référence Recherches portant sur un médicament Utilisation conforme à l’AMM Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP/SmPC) © V. ACAR 12 février 2016 Médicaments n’ayant pas l’AMM / hors AMM Se référer à la Brochure pour l’Investigateur 128 DRCD 3-5-8 Le document de référence Recherches portant sur un médicament Les RCP sont validés par les autorités compétentes. • Pour les AMM nationales : se référer à la base de données publiques des médicaments http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/ • Pour les procédures centralisées : se référer au site de l‟EMA http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp& mid=WC0b01ac058001d124 Ne pas utiliser le Vidal © V. ACAR 12 février 2016 129 DRCD 3-5-8 Le document de référence © V. ACAR 12 février 2016 130 DRCD 3-5-8 Le document de référence Date de dernière mise à jour = date de version du RCP © V. ACAR 12 février 2016 131 DRCD 3-5-8 Le document de référence RCP Dernière version du RCP © V. ACAR 12 février 2016 132 DRCD 3-5-8 Le document de référence Recherches portant sur un médicament Brochure pour l’investigateur DECLARATION DE CONFIDENTIALITE RESUME CONCIS DE TOUTES LES INFORMATIONS DISPONIBLES ET PERTINENTES. INTRODUCTION PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES, PHARMACEUTIQUES ET FORMULATION ESSAIS NON CLINIQUES • Pharmacologie non clinique • Pharmacocinétique/pharmacologie chez l‟animal • Toxicité • Toxicité par administration unique • Toxicité par administration réitérée • Carcinogénicité • Tolérance locale, telle qu'irritation et sensibilisation • Toxicité de la reproduction et du développement • Génotoxicité in vitro et in vivo EFFETS CHEZ L’ETRE HUMAIN • Pharmacocinétique • Sécurité et efficacité • Sécurité • Efficacité/évaluation du bénéfice EXPERIENCE APRES LA MISE SUR LE MARCHE RESUME DES DONNEES ET RECOMMANDATIONS POUR L’INVESTIGATEUR © V. ACAR 12 février 2016 133 DRCD 3-5-8 Le document de référence RBM Dispositif Médical - Utiliser la notice d’utilisation - A défaut : lister dans le protocole tous les événements indésirables attendus liés au DM + geste de mise en œuvre du DM RBM HPS - Identifier tous les risques attendus liés aux procédures ajoutées par la recherche - Distinction soin/recherche +++ RBM Thérapie cellulaire/MTI/MTIPP/Tissu/Organe/TG - Elaborer une Brochure pour l’Investigateur avec les résultats des données de tolérance des essais précédents - Etayer si possible avec des publications Mettre à jour régulièrement les documents de référence (minimum 1/an) Suivi des versions +++ © V. ACAR 12 février 2016 134 DRCD Expertise vigilance : cas pratique Recherche portant sur un médicament “Evaluation de l‟efficacité de l‟azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite oblitérant au décours de l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques” Distinction soin - recherche ? • Acte ajouté par la recherche = médicament expérimental (azithromycine) • Soin = allogreffe de CSH 1- Partie sécurité du protocole • EIG à ne pas notifier immédiatement = lister les EIG liés à la progression de la maladie (syndrome de bronchiolite oblitérante), et liés à la prise en charge habituelle (greffe de CSH) © V. ACAR 12 février 2016 135 DRCD Expertise vigilance : cas pratique Recherche portant sur un médicament “Evaluation de l‟efficacité de l‟azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite oblitérant au décours de l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques” 2 - Formulaire de notification d’EIG adapté à la recherche © V. ACAR 12 février 2016 136 DRCD Expertise vigilance : cas pratique Recherche portant sur un médicament “Evaluation de l‟efficacité de l‟azithromycine dans la prévention du syndrome de bronchiolite oblitérant au décours de l‟allogreffe de cellules souches hématopoïétiques” 3 - Document de référence Base de données publique des médicaments : 23 médicaments contiennent de l‟azithromycine (Azithromycine Arrow®, Azithromycine Mylan®, Zithromax®, etc.) Utiliser de préférence le princeps = Zithromax comprimés® © V. ACAR 12 février 2016 137 DRCD Expertise vigilance En résumé URC, investigateurs, référents-projets - Eviter les allers retours inutiles pendant la rédaction du protocole Amélioration de la qualité des données de sécurité Eviter de répondre aux demandes d‟informations complémentaires inutiles Notification des EIG les plus pertinents Limiter les remarques de l‟ANSM Eviter les modifications substantielles Secteur Vigilance - Eviter des demandes d‟informations complémentaires inutiles - Eviter une surcharge de travail due au nombre important des EIG notifiés et aux rapports de suivis reçus - Améliorer la communication auprès des médecins investigateurs sur les points réglementaires de la vigilance - Améliorer la détection de signal et évaluation du bénéfice-risque Gain de temps pour tous +++ © V. ACAR 12 février 2016 138 DRCD Au final … La vigilance des essais cliniques est très importante pour la sécurité des participants aux essais cliniques. Evaluation adaptée en fonction : Du type de la recherche (qualification des RBM +++) Du risque de la recherche Outils : Formulaire de notification des EIG Protocole Sensibilisation et formation des investigateurs/TEC et ARC © V. ACAR 12 février 2016 139 DRCD Une interaction avec l’ensemble des acteurs de la recherche Déclaration immédiate : - SUSAR - Pour les RBM portant sur un DM : tout EIG pouvant être lié au geste de mise en œuvre du DM - Organe / tissu / produit sanguin labile : tout effet indésirable grave - Fait nouveau - Evénement indésirable d‟intérêt particulier © V. ACAR 12 février 2016 140 DRCD Merci de votre attention L’Equipe Vigilance du DRCD [email protected] Fax : 01 44 84 17 99 © V. ACAR 12 février 2016 141
