Stimuler la sécrétion d`insuline : nouvelles approches du contrôle

Contrôle glycémique
Stimuler la sécrétion d’insuline :
nouvelles approches du
contrôle glycémique
[
Jens Juul Holst
Lorsque nous mangeons, la concentration de glucose dans
notre sang augmente en raison de l’apport en glucose
provenant de la digestion de l’amidon et d’autres hydrates
de carbone dans l’intestin. Chez les personnes saines, cette
L’effet incrétine est responsable de
jusqu’à 70 % de l’insuline produite
après l’ingestion d’hydrates de carbone.
Deux hormones distinctes produites
par l’intestin sont impliquées dans
l’effet incrétine.1 L’une est appelée le
augmentation est modérée ; le fait de manger active d’autres
GIP (glucose-dependent insulinotropic
processus qui contrebalancent toute augmentation. Un des
polypeptide) ; l’autre est le GLP-1
(glucagon-like peptide-1). Toutes deux
processus les plus importants est la production d’insuline à
sont produites en réaction à l’ingestion
partir des cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas.
d’un repas composé d’aliments variés
et stimulent de façon directe et
importante la production d’insuline par
Si l’augmentation de la glycémie normalement observée après
un repas est reproduite via l’infusion directe de glucose dans
les cellules bêta induite par le glucose.
Les îlots de Langerhans sécrètent
le sang, la quantité d’insuline sécrétée est nettement moindre
également une autre hormone, le
que celle sécrétée en réaction à un repas. Cette différence est
glucagon. De plusieurs façons, le
glucagon fait le contraire de l’insuline.
due à la libération d’hormones ’incrétines’ dans l’intestin qui
Il est sécrété par le pancréas lorsque
stimulent la sécrétion d’insuline induite par le glucose. Jens
les taux de glycémie sont bas et stimule
Juul Holst nous informe des traitements possibles du diabète
basés sur la stimulation ou la reproduction pharmacologique
la production de glucose par le foie.
Le GLP-1 (mais pas le GIP) inhibe
également fortement la sécrétion de
glucagon et par conséquent le GLP-1
de ’l’effet incrétine’.
contribue à arrêter la production de
glucose par le foie dès que l’ingestion
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d’hydrates de carbone commence.
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Contrôle glycémique
Que se passe-t-il chez les personnes
intéressants, comme le blocage de
Ces données sont très intéressantes
atteintes de diabète de type 2 ? Chez
la vidange gastrique. Par conséquent,
car le diabète de type 2 provoque
elles, l’effet incrétine est fortement
le glucose pénètre dans le petit
la destruction progressive des
altéré.2 Il est probable que cette
intestin beaucoup plus lentement.
cellules bêta au fil du temps.
altération contribue à l’un des
Moins de glucose est donc absorbé
problèmes clés de cette condition :
par l’intestin et l’augmentation de la
Surmonter les inconvénients
l’incapacité des cellules bêta à
glycémie est ralentie. En raison de
Il y a toutefois un problème majeur.
réagir correctement au glucose. La
ces actions, le GLP-1 peut presque
Le GLP-1 est une petite hormone
recherche a démontré que la cause la
normaliser les taux de glycémie chez
peptide (protéine) de 30 acides
plus probable de cette altération de
les personnes atteintes de diabète
aminés (les constituants normaux
l’incrétine chez les personnes atteintes
de type 2. De plus, le GLP-1
des protéines). S’il est pris par voie
de diabète était une altération de
bloque l’appétit et donc l’apport
orale, il est détruit immédiatement
la sécrétion du GLP-1 et une perte
alimentaire (il s’agit probablement
dans l’estomac, comme l’insuline.
presque complète de l’activité de
d’un des régulateurs physiologiques
Cela signifie qu’il doit être injecté.
stimulation de l’insuline par le GIP.1
naturels de l’appétit), ce qui limite le
De plus, il est détruit extrêmement
gain de poids. Enfin, des études ont
rapidement dans le sang ; après
Thérapies potentielles
démontré qu’il améliorait la survie
injection, il est désactivé en quelques
Suite à ces observations, il a été
des cellules bêta, bien que uniquement
minutes par un enzyme appelé le
suggéré que la sécrétion d’insuline
sur les animaux jusqu’à présent.
dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV).
pourrait être restaurée si les personnes
atteintes de diabète recevaient du
Dans une étude visant à déterminer
GLP-1, d’une part pour remplacer
la faisabilité d’un traitement du
la déficience de cette hormone et
diabète de type 2 basé sur le GLP-1,
d’autre part pour remplacer l’action
des personnes atteintes de diabète
manquante du GIP. Cela s’est avéré
ont reçu une infusion sous-cutanée
juste. Grâce au GLP-1, il est possible
continue de GLP-1 pendant 6 semaines
de restaurer complètement la capacité
(par le biais de pompes portables
des cellules bêta d’une personne
conçues à l’origine pour les infusions
atteinte de diabète à réagir au
d’insuline).3 Chez ces personnes, la
glucose via une sécrétion d’insuline
glycémie a été réduite d’environ
appropriée. Naturellement, cela a
5 mmol/l (90 mg/dl) et la concentration
suscité de nombreuses tentatives de
d’hémoglobine glyquée (HbA1c, une
développer le GLP-1 comme nouveau
mesure du contrôle glycémique
traitement du diabète de type 2.
à long terme) a été fortement
réduite ; l’appétit et l’ingestion
( )
Grâce au GLP-1, il est
d’aliments ont été réduits et ces
possible de restaurer
personnes ont perdu du poids
complètement la
(2 kg en moyenne) ; leur
sécrétion d’insuline
insulinosensibilité et leur capacité
chez une personne
à sécréter de l’insuline ont été
atteinte de diabète.
fortement améliorées et l’effet
sécrétion d’insuline et de glucagon,
le GLP-1 semble avoir d’autres effets
s’est maintenu pendant 6 semaines.
Aucun effet secondaire n’a été
© superbild
En plus de ses actions sur la
observé. Les chercheurs en ont
conclu qu’un traitement du diabète
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Numéro spécial
Contrôle glycémique
à base de GLP-1 était faisable et serait
Les analogues appartenant à l’autre
premier signe d’un effet protecteur
probablement efficace. Toutefois, la
groupe dépendent tous d’un processus
sur les cellules bêta humaines d’une
façon de développer un médicament
de liaison à une grande molécule,
thérapie basée sur le GLP-1. Un
cliniquement efficace restait en suspens.
comme l’albumine, à travers laquelle
certain nombre de sociétés tentent
Pour résoudre ce problème, deux
l’analogue acquiert la stabilité
actuellement de développer des
approches ont été retenues :
métabolique d’une plus grande
inhibiteurs cliniquement efficaces,
U
le développement d’analogues
molécule. Alors que ces analogues ont
dont les premiers sont attendus sur
du GLP-1 qui soient résistants
démontré leur efficacité clinique et
le marché d’ici quelques années.
aux actions du DPP-IV et qui
ont été bien tolérés, aucun d’entre eux
aient une durée d’action plus
n’est encore entré en développement
longue que le GLP-1 d’origine
clinique de phase 3, ce qui signifie
le développement d’inhibiteurs
que leur apparition sur le marché ne
du DPP-IV.
se fera pas avant au moins 2 ans.
U
Ces deux approches ont donné
Les inhibiteurs d’enzyme
[ Jens Juul Holst
des résultats encourageants.
Il a été démontré que les inhibiteurs
Jens Juul Holst est Professeur de
de la DPP-IV étaient capables de
physiologie médicale auprès du
protéger le GLP-1 de l’organisme. Par
département de Physiologie médicale,
diabète à base de GLP-1
conséquent, des augmentations se
Panum Institute, University of Copenhagen,
est faisable et serait
produisent dans les concentrations
Copenhague, Danemark.
( )
Un traitement du
probablement efficace.
de l’hormone active intacte. Il est
important de souligner que ces
Analogues résistants
inhibiteurs sont des petites molécules
Il y a deux groupes principaux
stables qui peuvent être prises par voie
d’analogues résistants. L’un d’eux
orale, sous la forme de comprimés. En
est basé sur un peptide isolé à
raison de concentrations plus fortes
partir d’un lézard. Ce peptide
de GLP-1 pendant l’inhibition de la
(exénatide) est assez similaire en
DPP-IV, la sécrétion d’insuline est
termes de structure et d’action
stimulée, la sécrétion de glucagon est
au GLP-1 original. L’exénatide est
bloquée et, par conséquent, la glycémie
injecté deux fois par jour et, jusqu’à
chute. Cela a été observé chez des
présent, il s’est avéré très efficace
personnes atteintes de diabète de
dans une étude sur 30 semaines.4
type 2 : plus récemment, les résultats
La plupart des personnes impliquées
de 52 semaines de traitement ont été
dans cette étude ont connu une
présentés.5 Les personnes atteintes de
amélioration durable du contrôle
la condition ne parvenaient pas à un
glycémique, avec des taux de
contrôle optimal avec uniquement de la
HbA 1c égaux ou inférieurs à 7 %
metformine, mais l’ajout de l’inhibiteur
(un niveau recommandé). Le
LAF 237 (Novartis) a entraîné une
traitement entraînait une perte de
amélioration importante et prolongée
poids linéaire d’environ 1,8 kg. Les
du contrôle glycémique (avec des
chercheurs espèrent que, sous réserve
taux de HbA1c autour de 7 %).
d’approbation par la FDA américaine,
Dans le groupe de contrôle, par contre,
l’exénatide fera son apparition sur
la situation s’était fortement dégradée.
le marché américain d’ici 2005.
Cette étude pourrait représenter le
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Références
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type 2 diabetes (T2DM) inadequately treated
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Type: Abstract