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Épidémie du diabète
Projections globales, 2010–2030
Nouvelles thérapeutiques du
diabète de type 2
AMCAR, CASABLANCA 27/02/2014
IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011
MH GHARBI
E Autres
E Eraisons
E E
N N N N N
G G G G G
• Complexité de la physiopathologie du DT2 (alternatives)
O dans
O le sens
O
O deO
• Évolution naturelle
la détérioration
(espoir)
U U U U U
Combinaisons thérapeutiques
E E etE multiciblées
E E
diversifiées
M M M M M
+++ METFORMINE
+++
E E etESULFONYLUREES
E E
N NINSULINE
N N N
T T T T T
FLORAISON
MESURES HYGIENO DIETETIQUES
• Deux fois plus efficaces (vs médicaments) dans la prévention
de la conversion d'une ITG en DT2
• Base de la PEC des états diabétiques dans tous les types et à
tous les stades!!!
PEC NUTRITIONNELLE
+
ACTIVITÉ PHYSIQUE
Entrons maintenant dans le vif du sujet..
Glinides
Acarbose
Glitazones
Gliptines
Analogues du GLP1!
Insuline!
Autres
Rosi et Pioglitazone
AVANDIA* / ACTOS*
• Insulinosensibilisateurs
–
–
–
–
–
–
Diminution de la résistance à l'insuline (PPAR-γ)
Absorption rapide et complète après VO
Pic de concentration légèrement retardé par l'alimentation
Circulation à 99 % sous forme liée
Métabolisme dans le foie
Elimination 2/3 1/3 pour Rosi et biliaire pour Pio
• Contre indication majeure : insuffisance hépatique
• Effets sur les paramètres lipidiques !!!
• Effets indésirables +++
Inhibiteurs des a glucosidases (Acarbose)
• Structure pseudo-tétra-saccharidique
• Éliminée dans les selles à 80 % sous forme inchangée
• Inhibition réversible (action anti physiologique !!!)
–
–
–
–
Retarde l'absorption des glucides alimentaires
Réduction du pic hyperglycémique postprandial
Inhibition de la sécrétion du GIP
Stimulation de la sécrétion du GLP-1
• Pas d’hypoglycémie sauf si associé à SHG ou Insuline
– Re sucrage au glucose et non au saccharose
Inhibiteurs des a glucosidases (Acarbose)
• Indications
– Traitement en monothérapie ou en association aux autres ADO
– En prévention du DS 2?
• Contre-indications
– Troubles de la digestion
– Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
– Antécédents de syndrome sub occlusif / Insuffisance rénale sévère
• Trente ans après, place thérapeutique encore mal définie!!
– Efficacité thérapeutique modeste (- 0,45 % à - 0,80 %)
– Tolérance digestive - - - - - - ???
Glinides
• Dérivés du méglitinide (insulinosécréteur)
– Répaglinide +++ (,5 - 1 et 2mg)
– Natéglinide et Mitiglinide
• Absorption digestive rapide (Prise pluriquotidienne !!)
• Circule à 98 % sous forme liée aux protéines
– Métabolisé au niveau du foie (I Hépatique !!!!)
– Éliminé pour 90 % par VB (I Rénale? sauf si sévère !!)
• Efficacité sur G à J, PP et HbA1c
Glinides
• Effets indésirables:
–
–
–
–
Hypoglycémie? surtout à distance des repas
Prise de poids +/Gastralgies ++, nausées, vomissements, troubles du transit +/Allergies, réactions cutanées, troubles hépatiques: - - -
• Modalités d'utilisation:
– Monothérapie chez patients non candidats à la Met
– Bi et trithérapie en association à la Met et/ou TZD +/– Association à un sulfamide ou acarbose, NON!
•
Place!!!
VOIE DES INCRETINES
Concept né de l'observation que l'effet
insulinosécréteur du G donné par VO est
supérieur à celui du G administré en IV
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8); Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623–30
DEUX HORMONES RESPONSABLES
Glucose-dependant
insulinotropic peptide (GIP)
(© K duodé et jéju num)
Glucagon-like peptide-1
(GLP-1)
(© L iléon et côlon)
Résistance
Déficience
GLP-1 +++, MAIS..
Clivage des deux a a N-terminaux par la DPP-4
Inactivation rapide →→→ Action très brève
APPROCHES THERAPEUTIQUES
INHIBER L’ENZYME
RESPONSABLE DE LA
DEGRADATION
PRODUIRE DES
ANALOGUES RESISTANTS
A LADITE ENZYME
renforcer la voie des incrétines chez le diabétique
Inhibiteurs de la DPP-4
•
•
•
•
•
Potentialiser l’effet du GLP-1
Stimuler la sécrétion d'insuline
Diminuer la sécrétion de glucagon
Ralentir la vidange gastrique
Indications
– En bithérapie associées à la metformine et/ou aux SHG
– En trithérapie si association metformine-SH inefficace
• Effets indésirables - - - : nausées, somnolence, diarrhées
• Contre-indication : hypersensibilité à la substance
• Sitagliptine, Vildagliptine, Saxagliptine et les autres…
Sitagliptine
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Inhibiteur puissant et hautement sélectif de la DPP-4
Bonne biodisponibilité orale (87 %)
Élimination rénale sous forme inchangée pour plus de 85 %
Demi-vie d'élimination terminale de 8 à 14 heures (100mg/j)
Abaissement de la G à j, GPP et HbA1c (0,6-0,7%)
Pas d'interaction médicamenteuse significative
Pas de prise de poids notable
En association fixe à la Met administrée M et S!!!
En bi ou en trithérapie avantageuse et même avec l’insuline
Vildagliptine
• Inhibiteur compétitif hautement spécifique de la DPP-4
– Dépasse 90 % après 28 jours d'administration de 50 mg x 2 / j (VO)
– Effets équivalents à ceux de la Sitagliptine
•
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•
•
•
•
Biodisponibilité absolue de 85 %
Excrétion rénale pour 85 % de la dose
Demi-vie d'élimination terminale très courte
En monothérapie ou association avec Met ou TZD (- 0,9 %)
Résultat moins bon avec SH (- 0,6 %) ou Insuline (- 0,5 %).
Prise bi quotidienne (100mg/j) sauf si associé à un SHG
Saxagliptine
• Inhibiteur compétitif réversible très puissant et sélectif
– Permet d'inhiber l'activité de l'enzyme pendant 24 h
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Multiplie par 2 à 3 les concentrations circulantes de GLP-1
Métabolisme pour l'essentiel via le CYP 3A4/5
Métabolite actif à 50 % du composé parent
Demi-vies plasmatiques terminales de 2,5 et 3,1 heures
Élimination rénale 3/4 et biliaire 1/4
Pas d'interaction médicamenteuse sauf avec le diltiazem
En monothérapie ou association à Met, SHG ou TZD (5mg/j)
Autres gliptines
• Linagliptine
– Approuvée en mai 2011 par la US FDA
• Gemigliptine
– Approuvé en juin 2012 par la Korea FDA
• Alogliptine
– Approuvé en janvier 2013 par la US FDA
• Associations fixes à la metformine
–
–
–
–
Janumet* (Sitagliptine)
Eucreas* (Vildagliptine)
Kombiglyse* (Saxagliptine)
Kazano* (Alogliptin)
En résumé
• Ralentissement de la dégradation du GLP-1 endogène
• Place thérapeutique essentielle : en association à la Met
• Avantages indéniables
–
–
–
–
Pas d'adaptation posologique
Absence d'hypoglycémie
Neutralité pondérale
Bonne tolérance
• Mais !!!
– Médicaments nouveaux
– Agissent contre une enzyme naturelle
– Avenir incertain!!
Analogues du GLP1
GLP-1 endogène
Demi-vie < 2 min
Dégradation DPP-4
Exénatide
RESISTANTS
A LA DPP 4
• Nouvelle classe thérapeutique
Liraglutide
– Incrétinomimétiques et incrétinopotentialisateurs
• Impact sur l'ensemble de la voie des incrétines
• Contre indication: IR < 30ml/min
• Effets secondaires:
– Diminution de l'appétit +/-, nausées, vomissements et diarrhées
– Hypoglycémie si association à SGH
Exénatide
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•
•
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•
•
•
Forme synthétique d'un peptide isolé de la salive d'un lézard
Agoniste du récepteur du GLP-1 résistant à la DPP-4
Demi-vie = 2,4 h
Administration sous-cutanée (stylos 602 × 10
dosesμg/j
de 5 et 10μg)
Injection 30 à 60 min avant le repas
Respect d’un intervalle de 6 h entre les injections
Doses progressives durant le premier mois de traitement
Même courbe de concentration (bras, abdomen ou cuisse)
53 % d’homologie
Élimination essentiellement par voievsrénale
GLP-1 humain
En échec de monothérapie par Met et/ou SH
Exénatide
• Stimulation glucodépendante de la sécrétion d'insuline
• Inhibition glucodépendante de la sécrétion de glucagon
DIMINUTION DE LA PRODUCTION HÉPATIQUE DU GLUCOSE

BAISSE DE LA G À J (0,10 à 0,30 g/l) HbA1c (0,77 % à 0,89 %)
• Ralentissement de la vidange gastrique
• Diminution de la prise alimentaire
ABAISSEMENT DES GLYCÉMIES POSTPRANDIALES
b CELLULAIRE
PERTE DE POIDS DE 1,6 À 2,8 KG ++
AMÉLIORATION DE LA FONCTION
Exénatide
• Effets indésirables!!
–
–
–
–
–
–
Digestifs, surtout en début de traitement
Hypoglycémie selon traitements associés
Rares cas de pancréatites aiguës?
Rares cas d'altération de la fonction rénale
Anticorps anti Exénatide chez environ 40 % des patients
Risque de nésidioblastose à long terme???
• Contre indications
– Association à l'insuline
– Femme enceinte, IR, gastroparésie et DS 1
Liraglutide
•
•
•
•
•
•
Analogue vrai du GLP-1 greffé d'un acide gras en C16
Demi-vie de 13 heures (administration une fois par jour)
Demi-vie = 13 h
Propriétés pharmacodynamiques = exénatide
Une prise par j
Liaison à l'albumine facile
Résistance à la DPP-4 assurée
Effet thérapeutique:
–
–
–
–
Réduction de l'HbA1c de 1 % à 1,2 %
97 de
% d’homologie
Pas de différence marquée entre la dose
1,2 et 1,8 mg/j
au GLP-1 humain
Meilleure efficacité que l’exénatide sur HbA1c et G à j?
Moins bon contrôle des GPP du matin et du soir?
Liraglutide
• Stylo jetable
–
–
–
–
Administration de 0,6 mg lors de la première semaine
Posologie usuelle 1,2 mg
1,8 mg (patients obèses avec réponse insuffisante à 1,2 mg)
Injection sous-cutanée unique à l'horaire choisi par le patient
• Tolérance
– Nausées (10 % à 15 % des patients en début de traitement)
– Ailleurs RAS
• Modalités pratiques d'utilisation
– En monothérapie ou en association à la Met ou un SH
– En trithérapie avec Met plus SHG ou Met plus TZD
En développement
•
•
•
•
•
Exénatide Retard
Lixisenatide
Dulaglutide
Taspoglutide
Albiglutide
EN RESUME
• Agonistes et analogues du GLP-1
– Agissent par liaison au récepteur du GLP-1
– Améliorent le contrôle glycémique du DT 2 par:
•
•
•
•
•
Stimulation glucodépendante de la sécrétion d'insuline
Inhibition de la sécrétion de glucagon
Ralentissement de la vidange gastrique
Réduction de la prise alimentaire
Effet favorable sur le poids
• Place thérapeutique:
– Échec de la bithérapie par Met + SH
– Inconvénient: médicament injectable
– Effet indésirable principal: nausées, vomissements ++
Janv 2013; The European Commission has granted marketing
authorization to 2 new diabetes products, long-acting insulin degludec
(Tresiba, Novo Nordisk) and a combination agent containing insulin
degludec with insulin aspart (Ryzodeg, Novo Nordisk), the company has
announced. The approvals cover all 27 European Union member states
Insulin level
Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine)
Orale
En patch
Inhalée
Short (Regular)
Intermediate (NPH)
?
Long (Detemir)
Long (Glargine)
0
2
4
6
8
Hours
10 12 14 16
Hours after injection
18
20
22
24
Les autres pistes!
•
•
•
•
•
•
•
Leptine
Pramlintide
Bromocriptine
Anti inflammatoires
Activateurs de la glucokinase
Antagonistes des récepteurs du glucagon
Inhibiteurs du SGLT-2 (glucorétiques)
– Dapagliflozin
– Canagliflozin
– Sergliflozin
– Remogliflozin
A
V
E
?
N
I
R
Et pour terminer en beauté
‫الجديد ما له جدة والقديم ال تفرط فيه‬
METFORMINE
•
•
•
•
Doses progressives
Respect des CI
G 1000 mg*
G Poudre* et G XR*
SULFONYLUREES
•
•
•
•
Sulfamides négligés
Met + Glibenclamide
Met + Glimépiride
Libération modifiée
Merci pour l’intérêt porté