2. Les Hypolipemiants

UE Endocrino-Gynécologie – Pharmacologie
Chapitre 4 : Hypolipémiants
Les Hypolipémiants
I. Les Dyslipidémie
1. Epidémiologie
-
HyperCT = Dyslipidémie la + Fqte → France = 37 % des 35 – 64 ans
Les Hypolipémiants ≈ 1 Milliard d’Euros remboursés en 2008 (Statines = 78%)
-
Corrélation établie de longue date entre Dyslipidémie et Risque Accru de Maladies CV
liées à l’Athéroscléroses
2. Le Cholestérol : $ et Absorption
→ 2 Origine :
Alimentaire
Réabsorption Biliaire
3. Cible d’Action des Médicaments Hypocholestérolémiant




Alimentation : Inhibiteurs de l’Absorption Intestinale de CT (1 seul Type de Médicament)
Biosynthèse : Inhibiteurs de l’HMG CoA-Réductase (Statine)
Réabsorption Sels Biliaire : Résines Chélatrice des Acides Biliaires
Catabolisme des Lipoprotéines : Fibrates
1
II. Les Médicaments Hypolipémiants

Statines

Inhibiteurs de l’Absorption Intestinale du CT : Ezétimibe

Fibrates

Résines Chélatrices des Acides Biliaires : Cholestryramine

Acide Nicotinique

Acide Gras Polyinsaturé
1. Les Statines
 Molécule : Suffixe DCI : – Vastatine
o Atorvastatine (TAHOR ®)
o Fluvastatine (FRACTAL ®, LESCOL ®)
o Pravastatine (ELISOR ®, VASTEN ®)
o Rosuvastatine (CRESTOR ®)
o Simvastatine (LODALES ®, ZOCOR ®)
→ Utilisation :
 Seul

En Association Fixe avec Médicaments non Hypocholestérolémiants :
 Pravastatine + Aspirine (PRAVADUAL ®) → Prévention 2ndr IDM
ou Angor Instable + FDR CV
 Atorvastatine + Amlodipine (CADUET ®) → HTA + FDR CV
 Mécanisme d’Action : Inhibiteurs de HMG CoA Réductase
o Inhibition Compétitive HMG-CoA2 Réductase = Enzyme Clé de la $ du CT / la ₵
Hépatique via Rétrocontrôle
o ↗ Expression Gènes des Récepteurs des LDL (Clairance des LDL Plasmatiques)
o
Effets :
 ↘ LDL-CT : 20 – 50% +++ (Cible Thérapeutique Principale)
 ↘ TG : 5% (SAUF si Hyperlipidémie Mixte → 30%)
 ↗ HDL –CT : 5 – 10 %

Effet Indépendant de la ↘ du LDL CT ? (Effet Pléiotropes)
 Amélioration Fonction Endothéliale
 Inflammation
 Coagulation
 Stabilité Plaque d’Athérome
 Indications :
o HyperCT Pures (Types Iia) ou Mixtes (IIb)
o
ATCD de : (En Fonction LDL Cible ds les Recommandations de bon usage)
 Maladies Coronaires
 AVC
 Artériopathies Périphérique avec ou sans Dyslipidémie Associée
o
Diabète avec ↑ Risque CV → Avec ou Sans Hyperlipidémie Associée
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Chapitre 4 : Hypolipémiants
 Cible Thérapeutique : Taux de LDL-C sous Statines :
 0 FDR → 2.2 g/L
 1 FDR → 1.9 g/L
 2 FDR → 1.6 g/L
 3 FDR → 1.3 g/L
 Evènement CV Préalable (AVC, Infarctus, AOMI…) → 1 g/L
 Pharmacocinétique
o Absorption :
 VO
 Soir +++ (Activité Max de l’HMG CoA Réductase la nuit)
o
Distribution : RAS
o
Elimination :
 Transformation Hépatique → ↑ Effet 1er Passage Hépatique (Métabolisme
Hépatique Prépondérant)
 Simvastatine et Atovastatine → Biotransformation / CYP 3A4 (IM)
 Interaction Médicamenteuses :
o +++ Simvastatine, Atorvastatine (+ ↓) → Avec Inhibiteur du CYP 3A4 :
o Antiprotéases
o Macrolides
o Antifongiques Azolés
o
Ø Interactions pr la Pravastatine
o
Association Déconseillées : Fibrates → Risque ↗ de Rabdomyolyse (Risque IR)
 Effets Indésirables
o Musculaires +++ (Cause du retrait de la Cérivastatine)
 Myalgies ± ↗ CPK / ± ↘ de la Force Musculaire
 Myopathie si CPK > 10 N
 Rabdomyolyse → Risque de Myoglobinurie (Risque IRA)
o
Polyneuropathies (Sensitives, Sensitivo-Motrices)
o
Arthralgies
o
↗ Transaminases (Mais Rares Atteintes Hépatiques)
o
Tb Digestifs : Constipations, Nausées
Fqce= Dose Dépendant
 Contre-Indication :
o CI ♀ Enceinte
 Précaution d’Emploi
o Surveillance Hépatique (Transaminases)
o Ø Suivi Sstmq des CPK → Sauf si Symptomatologie Musculaire
o Connaitre le Risque d’IM
o Prise de Préférence le Soir (Activé Max HMG CoA Réductase ++ la nuit)
 STP
o
o
Surveillance Enzymes Hépatiques → au départ → Puis tous les 2 à 4 mois (1an)
 Arrêt si Concentration > 3 Fois la Normale
Si Signes d’Atteintes Musculaires : Dosage CPK
 Arrêt si Concentration > 3 Fois la Normale
Risque Musculaire > en Association avec un Fibrates
3
2. Inhibiteurs de l’Absorption Intestinale du CT
 Molécule : Ezétimibe
o EZETROL ®
o Ezétimibe + Simvastatine = INEGY ®
 Mécanisme d’Action : Bloque l’Absorption du CT
o Absorption Spécifique / les Entérocytes
o Action sur Bordure en Brosse de l’IG → Bloque l’Absorption
 Indication :
o 2ème Intention ds :
 HyperCT Primaire
 HyperCT Familiale Homozygote
 Pharmacocinétique :
o VO
o Bonne Tolérance
 Effets Indésirables :
o Discussion sur un Risque ↓ Probable d’↗ de Cancer
 Précaution d’Emploi :
o Surveillance Hépatique en cas d’association avec les Statines
3. Fibrates
 Molécules :
o Bézafibrate = BEFIZAL ®
o Ciprofibrate = LIPANOR ®
o Fénofibrate = LIPANTHYL ® et Génériques
o Gemfibrozil = LIPUR ®
 Mécanismes d’Action : Activité PPAR α
o Effet sur la Transcription des Gènes régulateurs du Métabolisme des VLDL et
HDL
 ↘ TG
 ↗ HDLc
o
↘ $ Hépatique des TG → Inhibition $ VLDL
→ Effets :
 ↘ CT Totale + ↘ LDL-CT (10 – 20 %)
 ↘ TG (45%)

↗ HDL-CT (15 – 25 %)
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Chapitre 4 : Hypolipémiants
 Indication :
o 2ème Intention Hyper CT → Ap Statines
o Hyper TG Isolées ou Combinées → En Association avec un Régime Adapté
→ Ø Démonstration d’un Bénéfice Indiscutable sur la Morbi-Morbidité CV
→ Qq Eléments de prouve seulement avec le Gemfibrozil
 Pharmacocinétique :
o ↑ Fixation Protéines Plasmatique (> 95%) → Risque de Défixation (!! Ex : AVK !!)
o VD = 0.1L/Kg = VD Albumine
o Métabolisme Hépatique + Rénal
 Effets Indésirables :
o Tb Digestifs :
 Nausées, Diarrhée
 Lithiase (RARE) → Précipitation ds la Bile
 ↗ Transaminases → Qq Hépatites
o
Tb Musculaire (RARE) → (++ si IR ou Hypoalbuminémie)
 Myalgies
 Rabdomyolyse
o
↗ Créatinémie (Effet sur la Sécrétion Tubulaire)
 Interaction Médicamenteuse :
o / Défixation Protéiques +++ :
 Ex : AVK
o
CI → Répaglinide (NOVONORM ®)
o
Association à Risques Musculaires : Statines
o
o
IH Sévère / IR Sévère
Grossesse
 CI
o
o
Eviter si Synd Néphrotique
↘ Posologie si IR / IH
Modéré
 Précaution d’Emploi
4. Résines Chélatrices des Acides Biliaires
 Molécule : Cholestryramine (QUESTRAN ®)
o Sachet 4g Poudre
 Mécanisme d’Action : Résine Echangeuse d’Ions de Gros PM
o ↑ Affinité pr Acides Biliaire
o Formation Complexes non Résorbables
→ Effets :
 ↘ CT Global
 ↘ LDL-CT
= Précurseurs des Sels Biliaires
 Indication :
o HyperCT Essentielles Majeures (Rebelles) SANS HyperTG
5
 Effets Indésirables :
o Digestifs +++ :
 Constipation / Diarrhée (Pfs)
 Douleurs Abdominales
 Météorisme
 Stéatorrhée
 Goût Désagréable
 Interactions +++ :
o Réduction Résorption Intestinale :
 Vitamine K et Anti-Vitamines K
 Digitalines
 Thiazides
 Lévothyroxine
 Certaines Statines
 Aspirine …
Tt Médicament Co-prescrit avec la Cholestryramine = 1 h avt ou 2h ap la Prise de
Cholestryramine
5. Acide Nicotinique
 Molécule : Acide Nicotinique
o NIASPAN ® → Forme à libération Prolongé (pr ↘ EI : ++ Flush / ↗ Libération PgD2)
o Utilisation :
 En Association : Statines
 Seul : Si Statine Mal Tolérées
 Mécanismes d’Action :
o Inhibition Libération AGL à partir du TA = ↘ TG
o Activation Lipoprotéine Lipase = ↘ LDL-CT (8 – 16 %) / ↗ HDL-CT (15 – 26 %)
6. Acides Oméga 3 Polyinsaturés
 Molécules : Acides Oméga 3 Polyinsaturés (OMACOR ®)
o Produits à la Base d’Huiles de Poissons
o Contient :
 Eicosa-Penta-Enoïque (EPA)
 Acide Docosa-Hexa-Enoïque (DHA)
Intérêt de l’Alimentation Riche en Acides Oméga-3 à Longue Chaines (Inuits)
 Mécanisme d’Action / Effets :
o Effets Antiathérogènes
o ↘ CT Total
o Ø ↘ LDL-CT
o ↘ TG
o ↗ Pg I2
 Indications :
o Hyper TG Endogènes (Malgré sevrage Alcoolique et ↘ Sucres d’absorption Rapide)
o Post Infarctus (Seule Indication Remboursée) → Association à Ttmt de
Référence :
 Statines
 Antiagrégants
 β Bloquants
 IEC
Rmq : Effet Anti-Athéromateux → Mais Peut être Surtout : Antiagrégant et Anti-Arythmiques
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Chapitre 4 : Hypolipémiants
 Effets Indésirables :
o Tb Digestifs :
 Reflux
 Eructations avec Odeurs de Poisson
III. Conclusion
1. HAS → Analyse sur les Statines
Efficacité et Efficience des Hypolipémiants
→ Analyse Centré sur les Statines (2010)
-
Toutes Statines Confondues → Le Ttmt par Statines :
o ↘ Risque de Mortalité 10% (Ttes Causes) → Qq soit le Profil du Patient
o ↘ Risque d’Evènements CV 15 – 23%
Relation démontrée entre la ↘ LDL-C et la Réduction des Evènements CV
2. Buts des Ttmts Hypolipémiants
-
Les Essais Thérapeutiques
o Démontrent que :
 la ↘ Thérapeutique du LDL-CT et dans une moindre mesure l’↗ du HDL-CT
 Est Associé à une de ↘ de Fqce des IDM
-
Les Essais Menés avec ≠ Statines
o Ont montrés que la ↘ Prolongée du LDL-CT permet :
 ↘ Récidive IDM, Infarctus Cérébraux
Constitués
 ↘ Fqce IDM chez Sujets coronariens à ↑
Risque d’IDM
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