Statines

UE HORMONO-REPRODUCTION
MEDICAMENTS
HYPOLIPEMIANTS
Michel ANDREJAK
6 mars 2013
Epidémiologie
 Hypercholestérolémie = dyslipidémie la plus fréquente.
 France : 37% des 35-64 ans(1).
 Hypolipémiants ont représenté près d’1 milliard d’euros en
montants remboursés en 2008 (statines 76%).
 Corrélation établie de longue date entre dyslipidémies et
risque accru de maladies cardiovasculaires liées à
l’athérosclérose.
(1)
Ferrieres 2009.
Cholestérol et morbidité cardiovasculaire
LDL-C et événements CV
Circulation 2004; 110: 227-239
Le cholesterol: Synthèse et absorption
Cholesterol
alimentaire
Synthèse
hépatique
(~800 mg/j)
(~300–700
mg/j)
Cholesterol
biliaire
(~1000 mg/j)
Tissus
extra hépatiques
Absorption
(~700 mg/j)
Intestin
Acides biliaires et
sterols neutres
(~700 mg/j)
Le cholestérol
Biosynthèse
Alimentation
Inhibiteurs de l’absorption
intestinale de cholestérol
Inhibiteurs de l’HMG
CoA-reductase
LDL-R
Cholesterol
cellulaire
Cholesterol sérique
Hormones, stockage
Acides biliaires
Re-absorption
Fibrates
Intestin
Résines chélatrices
des acides biliaires
Selles
Catabolisme
des lipoprotéines
Les différents médicaments hypolipémiants
 Statines (inhibiteurs de l’ HMG CoA réductase).
 Inhibiteur de l’absorption intestinale du
cholestérol : ézétimibe.
 Fibrates.
 Résines chélatrices des acides biliaires :
colestyramine.
 Acide nicotinique.
 Autres : acides gras polyinsaturés
Médicaments hypolipémiants
Statines
Inhibiteurs de l’HMG- CoA-reductase =
Statines
Suffixe DCI: -vastatine
Atorvastatine
Fluvastatine
Pravastatine
Rosuvastatine
Simvastatine
Tahor®
Fractal®, Lescol®
Elisor®, Vasten®
Crestor®
Lodales®, Zocor®
Inhibiteurs de
l’HMG-CoAreductase
-mécanisme
d’action
EFFETS DES STATINES
• Conséquences d’une inhibition compétitive de l’HMGCoA2 réductase enzyme-clé de la synthèse du
cholestérol
• effets le plus marqué =  LDL-c (défini comme la cible
thérapeutique principale – 20 à – 50 %)
• baisse plus discrète des triglycérides - 5 % sauf si
hyperlipidémie mixte ( - 30 %)
• augmentation (+ 5 à + 10 % du HDL-c )
•
effets indépendants de la baisse du LDL cholestérol ?
(effets « pléïotropes ») = amélioration de la fonction
endothéliale ? Sur l’inflammation ? La coagulation ? La
stabilité de la plaque d’athérome.
Statines - Pharmacocinétique
 Absorption :
 Voie orale, de préférence le soir (activité
maximale de l’HMG CoA réductase la nuit).
 Distribution : RAS.
 Elimination :
 Biotransformation hépatique, important effet
de
premier
passage
hépatique
(métabolisme hépatique prépondérant),
 Simvastatine et atorvastatine : biotransformation par CYP 3A4.
LDL-c cible sous statines
• 0 FdR
2,2 g/l
• 1 FdR
1,9 g/l
• 2 FdR
1,6 g/l
• 3 FdR
1,3 g/l
• Événement CV préalable ex : AVC, infarctus,
AOMI
1 g/l
STATINES, INTERACTIONS
• Surtout simvastatine, à un degré de moins
atorvastatine
• Avec inh CYP 3A4
– Antiprotéases
– Macrolides
– Antifongiques azolés
• Pas d’interactions pharmacocinétiques pour la
pravastatine
• Associations déconseillées : avec fibrates, risque
majoré de rhabdomyolyses
Statines - Indications
• Hypercholestérolémies
mixtes (type IIb).
pures
(type
IIa)
ou
• Antécédents de maladie coronaire, d‘AVC,
d'artériopathie périphérique avec ou sans
dyslipidémie associée (en fonction d’un LDC
cible défini dans les recommandations de bon
usage).
• Diabète avec haut risque cardiovasculaire, avec
ou sans hyperlipidémie associée.
Statines – Effets indésirables
 D’abord musculaires. Cause du retrait de la
cérivastatine. Dose-dépendants.
 Myalgies avec ou sans  CPK avec ou sans diminution
de la force musculaire,
 « myopathie » si CPK > 10 N,
 rhabdomyolyse = libération de myoglobine avec risque
d’insuffisance rénale aiguë.
 Polyneuropathies
(sensitives,
sensitivo-motrices),
arthalgies
 Élévation des transaminases. En fait, très rares atteintes
hépatiques.
 Troubles digestifs : constipation, nausées.
 Fréquences sont doses-dépendantes.
Bon usage des statines
 CI chez la femme enceinte.
 Surveillance hépatique (transaminases).
 Pas de suivi systématique des CPK sauf si
symptomatologie musculaire.
 Connaître le
menteuses.
risque
d’interactions
médica-
 Prise de préférence le soir (activité maximale
HMG CoA réductase surtout la nuit).
Statines - Précautions d'emploi
 Surveillance des enzymes hépatiques au départ,
puis tous les 2 à 4 mois (1 an).
Arrêt si concentrations > 3 fois la normale.
 En cas de signes d’atteinte musculaire, dosage
de CPK.
Arrêt si concentrations > à 3 fois la normale.
 Risque musculaire supérieur en association
avec un fibrate.
 Grossesse : contre-indication.
Statines : 6% de réduction supplémentaire des taux de
cholestérol-LDL pour chaque doublement de doses
% moyen de variation du
cholestérol-LDL
0
-10
-20
-30
-28
-35
-40
-41
-50
-47
-53
-60
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
160 mg
Dose de Simvastatine
Coubes (Jones)
Davidson
Jones Am J Cardiol 1998
Davidson Am J Cardiol 1997
Médicaments hypolipémiants
Inhibiteur de l’absorption intestinale
du cholestérol : ézétimibe
Mécanisme d’action : Ezétimibe
Prise d’un analogue fluorescent du
cholestérol dans l’intestin grêle
Localisation du 125I-gluc-ezetimibe
dans l’intestin grêle
Le cholestérol est absorbé spécifiquement par les entérocytes
L’ézétimibe agit au niveau de la
bordure en brosse de l’intestin grêle
Sparrow, et al. J. Lipid Res 1999:10;1747
Mécanisme d’action : Ezétimibe
Bile Alimentation
HMG-CoA
Cholestérol
Chylomicrons/
VLDL
VLDL
IDL
LDL
Cholestérol
EZETIMIBE
Ezétimibe - Spécialités disponibles
Ezétimibe
EZETROL*, Cp à 10 mg
Ezétimibe + Simvastatine
INEGY*
Ezétimibe
% moyen de changement
de la valeur de base du
LDL
Simvastatine seule
Simvastatine + Ezetimibe 10 mg
0
-10
-20
-30
-27
-40
-50
-36
-44
-36
-44
-45
-53
-60
10 mg
20 mg
40 mg
Dose de Simvastatine
-57
80 mg
Indication Ezétimibe
Il est prescrit en 2ème intention dans :
 l'hypercholestérolémie primaire,
 l'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Ezétimibe
 Voie orale, bonne tolérance, discussion sur un
risque peu probable d’augmentation de cancers.
 Indiqué en seconde intention en association avec
les statines.
 Surveillance hépatique en association avec les
statines.
Médicaments hypolipémiants
Fibrates
Fibrates
Spécialités




Bézafibrate
Ciprofibrate
Fénofibrate
Gemfibrozil
=
=
=
=
Béfizal®
Lipanor®
Lipanthyl® et génériques
Lipur®
Fibrates – Mécanisme d’action
 Activité PPAR . Effet sur la transcription des
gènes régulateurs du métabolisme des VLDL et
HDL   triglycérides et  HDLc.
  synthèse hépatique des triglycérides en
inhibant la synthèse des VLDL.
Fibrates – Effets lipidiques
  cholestérol total et LDL-c (-10 à -25%).
  triglycérides (-45%).
  HDL cholestérol (+15 à +25%).
Fibrates – Indications
 Hypercholestérolémies (maintenant en 2ème intention)
après statines et hypertriglycéridémies isolées ou
combinées en association avec régime adapté.
 Pas de démonstration d’un bénéfice indiscutable sur la
morbi-mortalité CV (quelques éléments de preuve
seulement avec le gemfibrozil).
Pharmacocinétique
 Forte fixation protéique  risque de défixation
par ex des AVK
 métabolisme hépatique + élimination rénale
 CI si insuffisance hépato-cellulaire
 Éviter si syndrome néphrotique
 diminution des posologies si insuffisance rénale
Fibrates-précautions d'emploi
• Insuffisance rénale et hépatique
modérée, utilisation prudente
• Insuffisance rénale et hépatique sévère,
contre indiquée
• Grossesse : contre-indication
Fibrates – Effets indésirables
 Troubles digestifs : nausées, diarrhées, …
 Rarement, lithiase biliaire.
 Augmentation des transaminases. Quelques
hépatites.
 Rarement myalgies, rhabdomyolyses surtout si
insuffisance rénale ou hypoalbuminémie.
 Augmentation de la créatininémie (effet sur la
sécrétion tubulaire.
Fibrates – Interactions
 Essentiellement par défixation protéique, ex :
AVK
 CI répaglinide (Novonorm)
 Association à risque musculaire : statines
Médicaments hypolipémiants
Résines chélatrices des acides biliaires
Cholestyramine - Interactions +++
 Réduction de la résorption intestinale de
vitamine K et des antivitamines K eux-mêmes.
 Réduction de la résorption intestinale d'autres
médicaments : les digitaliques, les thiazides, la
levothyroxine, certaines statines, l'aspirine, etc.
 Tout
médicament
coprescrit
avec
la
cholestyramine : 1 heure avant ou deux heures
après la prise de cholestyramine.
COLESTYRAMINE
• Questran® (sachets 4g poudre)
– dans les hypercholestérolémies essentielles
majeures (rebelles) sans hypertriglycéridémies
– résine échangeuse d’ions de gros PM ayant une
forte affinité pour les acides biliaires  formation de
complexes non résorbables   des taux
plasmatiques de cholestérol total et de LDL
cholestérol qui sont des précurseurs des acides
biliaires
– effets indésirables : digestifs +++, constipation,
douleurs abdominales parfois diarrhées, météorisme,
stéatorrhée, goût désagréable
Médicaments hypolipémiants
Acide nicotinique / Autres
ACIDE NICOTINIQUE
• Forme pharmaceutique à libération prolongée
(Niaspan) destinée à diminuer les effets
indésirables des formes anciennes en particulier
flush par  libération Pg D2
• En association aux statines ou si statines mal
tolérées
• Inhibe la libération des AGL à partir du tissu adipeux
  triglycérides
• Active la lipoprotéine lipase   de 8 à 16 % du
LDL-c et  de 15 à 26 % du HDL-c
ACIDES OMEGA 3 POLYINSATURÉS
• Produits à base d’huiles de poissons contenant acide
eicosa-penta-enoïque (EPA) et docosa-hexa-enoïque
(DHA)
• Effets anti-athérogènes,  cholestérol total sans  du
LDL-cholestérol et surtout triglycérides +  Pg I2
• Intérêt de l’alimentation riche en acides omega-3 à
longues chaines (inuits)
• Indication (Omacor)
– Hypertriglycéridémies endogènes (malgré sevrage alcoolique et
 sucres d’absorption rapide
– Port-infarctus (seule indication remboursée) effet antiathéromateux mais peut-être surtout anti-agrégant et antiarythmique
• EI : tr digestifs (reflux, eructations avec odeur de
poisson)
HAS – Analyse sur les statines
HAS – Analyse sur les statines
HAS – Analyse sur les statines
 Toutes statines confondues, le traitement par
statines :
 diminue le risque de mortalité toutes causes
de 10% quel que soit le profil du patient,
 diminue le risque d’évènements CV de 15 à
23%.
 Une relation démontrée existe entre la baisse du
LDL-c et la réduction des évènements CV.
Buts des traitements hypolipidemiants
•
Les essais thérapeutiques démontrent que
l’abaissement thérapeutique du LDL-cholestérol et dans
une moindre mesure l’élévation du HDL-cholestérol sont
associés à une diminution de fréquence des infarctus du
myocarde.
• Les essais menés avec différentes statines ont montré
que la diminution prolongée du LDL-cholestérol permet :
– De diminuer la récidive des infarctus du myocarde, des infarctus
cérébraux constitués,
– De diminuer la fréquence des infarctus du myocarde chez les
sujets non connus comme coronariens mais à haut risque
d’infarctus du myocarde.