Les formes héréditaires non polyposiques des cancers colorectaux

M ini-revue
Les formes héréditaires
non polyposiques
des cancers colorectaux
doi: 10.1684/hpg.2010.0506
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 03/06/2017.
Hereditary non polyposis colorectal
cancer syndromes
Bruno Buecher, Pierre Laurent-Puig
Service d’hépatogastroentérologie
et service de génétique,
Hôpital européen Georges-Pompidou,
20-40, rue Leblanc,
75908 Paris cedex 15,
France
e-mail : <[email protected]>
Résumé
Les formes héréditaires non polyposiques des cancers colorectaux posent
des problèmes d’identification qui rendent compte de fréquents retards
au diagnostic, parfois très préjudiciables. Il est essentiel de les évoquer
systématiquement et de connaître la stratégie diagnostique du syndrome
de Lynch au cours de laquelle la caractérisation du phénotype tumoral
(recherche d’une instabilité des microsatellites ± étude de l’expression des
protéines mismatch repair [MMR] en immunohistochimie) occupe une
place centrale. L’objectif de cette revue est de préciser ces points et de souligner les acquisitions récentes relatives aux différents aspects du syndrome
de Lynch : risques tumoraux ; altérations génétiques causales ; corrélations
génotype-phénotype ; facteurs génétiques modificateurs ; modalités de
prise en charge notamment. Nous précisons également l’état des connaissances concernant les autres formes héréditaires ou familiales de cancers
colorectaux sans polypose, parfois rassemblées sous l’appellation
« syndrome X ».
n
Mots clés : HNPCC, Lynch, syndrome X, cancers colorectaux héréditaires
Abstract
HEPATO GASTRO
et Oncologie digestive
n
Tirés à part : B. Buecher
Hereditary non polyposis colorectal cancer syndromes, initially defined by
the validation of the clinical Amsterdam criteria, are more prevalent than
polyposis syndromes and account for 3-5% of the total burden of colorectal cancer. In the absence of specific colonic phenotype, the diagnosis is
sometimes difficult and delayed. Advances in molecular genetics, revealed
that at least half of these cases are due to a germline mutation of one of
the mismatch repair (MMR) genes, mostly MLH1 or MSH2 gene. This causative mutation that define Lynch syndrome induces genetic instability and
is responsible for tumorigenic accumulation of somatic mutations and
tumour microsatellite instability. Microsatellite instability testing and
immunohistochemistry are therefore useful tools to identify the patients
who are candidate for MMR genes analysis. This review will summarise
the different aspects of Lynch syndrome: tumour risks; causative molecular
alterations; genotype-phenotype correlations; diagnosis strategy; modifier
genes; clinical guidelines for surveillance and management of affected
individuals. We will also consider the familial agregations/hereditary
forms of non polyposis colorectal cancer without evidence of DNA MMR
deficiency, whose molecular determinism is still unknown and that are
sometimes called “familial colorectal cancer type X”.
n
Key words: HNPCC, Lynch, familial colorectal cancer type X
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495
es formes héréditaires des cancers colorectaux sont
des affections rares qui ne rendent compte que de
l’ordre de 5 % de l’ensemble des cas. Les formes non polyposiques (syndrome HNPCC [hereditary non polyposis colorectal cancer]) sont majoritaires et posent des problèmes
diagnostiques parfois difficiles, dans la mesure où les données endoscopiques ne permettent pas de les identifier
aisément. Cette situation rend compte d’une méconnaissance fréquente et d’un retard au diagnostic qui est encore
souvent porté devant une agrégation familiale importante
de cancers, alors qu’une identification plus précoce aurait
permis de mettre en place des mesures de suivi et de dépistage d’efficacité démontrée chez les individus à risque.
Comme pour les autres syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers, les arguments évocateurs du diagnostic
sont la multiplication des cas dans une famille et/ou un(des)
âge(s) au diagnostic inhabituellement jeune(s). Ces arguments sont à la base des critères d’Amsterdam établis
initialement de façon arbitraire pour définir le syndrome
HNPCC. L’évolution des connaissances scientifiques a
permis de rattacher la majorité de ces situations à une
mutation germinale inactivatrive d’un gène du système de
réparation des mésappariements de l’ADN appelé mismach
repair (MMR) : MLH1 ou MSH2 le plus souvent, MSH6 plus
rarement, PMS2 exceptionnellement. Le terme syndrome
de Lynch leur est réservé de telle sorte que la définition de
ce syndrome est maintenant moléculaire et non plus
clinique. Les formes familiales de cancers colorectaux sans
polypose ne correspondant pas à un syndrome de Lynch
sont généralement rassemblées sous le terme de syndrome
X. Leur déterminisme génétique n’est pas connu. Nous
envisagerons successivement ces différentes entités, syndrome de Lynch et autres formes héréditaires ou familiales
de cancers colorectaux sans polypose.
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L
“
La définition du syndrome de Lynch
est moléculaire et non plus clinique
Syndrome de Lynch
”
Tableau 1. Le « spectre tumoral »
du syndrome de Lynch (1).
Localisation tumorale
Risque relatif
▪ Côlon-rectum
Risques tumoraux associés au syndrome
de Lynch. Notion de « spectre étroit »
et de « spectre large »
Spectre « étroit »
Les cancers colorectaux correspondent aux cancers les plus
fréquents, mais ne résument pas les risques tumoraux associés au syndrome de Lynch. Les tumeurs extracolorectales
du spectre sont classées en deux groupes en fonction de la
valeur du risque relatif par rapport à la population générale
et de leur valeur prédictive positive pour le diagnostic.
Les tumeurs dites du « spectre étroit » sont caractérisées
par un risque relatif supérieur à 8 et une bonne valeur
prédictive positive. Il s’agit :
496
– de l’adénocarcinome de l’endomètre ;
– de l’adénocarcinome de l’intestin grêle ;
– du carcinome urothélial des voies excrétrices urinaires
(bassinet et uretère).
Les tumeurs du « spectre large » sont caractérisées par un
risque relatif compris entre 5 et 8 et une moindre valeur
prédictive positive. Il s’agit :
– des carcinomes ovariens ;
– de l’adénocarcinome gastrique ;
– des cholangiocarcinomes [1].
Les risques absolus (incidence cumulée au cours de l’existence) pour ces différentes tumeurs sont rapportés dans le
tableau 1. Il faut cependant noter que ces risques sont
probablement surévalués en raison de biais de sélection
de la majorité des études disponibles. L’étude ERISCAM
(acronyme pour : estimation des risques de cancer chez
les porteurs de mutation des gènes MMR), menée au sein
du Groupe génétique et cancer de la Fédération des centres
de lutte contre le cancer, a pour objectif d’évaluer de façon
plus fiable les risques tumoraux en tentant de s’affranchir
du biais de sélection des cas index au moyen d’une approche méthodologique adaptée appelée genotype restricted
likelihood (GRL).
Les cancers colorectaux associés au syndrome de Lynch
sont localisés préférentiellement en amont de l’angle
colique gauche. Certaines caractéristiques histologiques
sont rapportées dans les différentes séries : faible degré
de différenciation, architecture généralement massive ;
présence d’un contingent colloïde muqueux et réaction
lymphocytaire dense Crohn-like du stroma [2].
En ce qui concerne les tumeurs gynécologiques, on estime
que 1 à 2 % de l’ensemble des cancers de l’endomètre
surviennent dans le contexte d’un syndrome de Lynch et
Risque
absolua (%)
50-60
RR > 8
▪
Endomètre
▪
Intestin grêle
<5
▪
Voies excrétrices urinaires
(bassinet, uretères)
<5
Spectre « large »
30-40
5 < RR < 8
▪
Ovaire
8-12
▪
Estomac
<5
▪
Voies biliaires
<5
a
Risques cumulés au cours de l’existence.
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HNPCC
que ce pourcentage atteint 9 % en cas de diagnostic à un
âge inférieur à 50 ans [3]. L’existence d’antécédents
personnels ou familiaux de cancers du spectre, l’absence
de surcharge pondérale (facteur « environnemental »
de risque), l’existence d’un cancer de l’ovaire synchrone
et certaines caractéristiques histologiques (infiltration
lymphocytaire dense, péritumorale et au niveau du stroma ;
coexistence d’un contingent endométrioïde et d’un contingent indifférencié) sont des paramètres associés à une plus
grande probabilité de syndrome de Lynch [3, 4]. De même,
la localisation au niveau de l’isthme utérin serait associée à
une prévalence accrue de syndrome de Lynch. Ainsi, ce
diagnostic était porté dans dix cas (soit 29 % des cas)
dans la série de 35 cas consécutifs d’adénocarcinomes de
l’isthme récemment rapportée par Westin et al. [5]. Deux à
trois pour cent de l’ensemble des cancers de l’ovaire surviendraient dans le contexte d’un syndrome de Lynch [6]. Ici
encore, la prévalence du syndrome de Lynch chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire augmente en cas
d’antécédents personnels ou familiaux de cancers du spectre
et en cas de diagnostic précoce. Elle était de 10 % dans la
série de 52 cas diagnostiqués à un âge inférieur ou égal à
50 ans, rapportée par Jensen et al. [7]. Si les carcinomes
séreux représentent le type histologique majoritaire, une surreprésentation des carcinomes mucineux, endométrioïdes et
à cellules claires est rapportée dans différentes séries.
“
1 à 2 % de l’ensemble des cancers
de l’endomètre surviennent dans
le contexte d’un syndrome de Lynch
”
Formes phénotypiques particulières
Les tumeurs malignes développées aux dépens des glandes
sébacées et les tumeurs cérébrales peuvent également
s’observer au cours du syndrome de Lynch et définissent
deux formes phénotypiques particulières.
• Syndrome de Muir-Torre
Le syndrome de Muir-Torre correspond à une variété phénotypique du syndrome de Lynch, le plus souvent associée
à une mutation du gène MSH2, caractérisée par la présence
de lésions cutanées développées aux dépens des glandes
sébacées (adénomes sébacés, sébacéomes et carcinomes
sébacés) [8]. Ces lésions se présentent sous la forme de
papules ou de nodules fermes, de couleur chair ou jaunâtre, parfois érodés. Les carcinomes sébacés se développent
préférentiellement aux dépens des glandes sébacées des
paupières (ou glandes de Meibomius) et peuvent être
pris à tort pour un chalazion ou une blépharoconjonctivite
chronique. La présence de telles lésions cutanées dans
un contexte d’agrégation de cancers colorectaux ou du
spectre du syndrome de Lynch est très évocatrice de ce
diagnostic. Des kératoacanthomes et des carcinomes
basocellulaires à différenciation sébacée sont également
possibles.
• Syndrome de Turcot
Le risque de tumeurs cérébrales est augmenté au cours du
syndrome de Lynch de même qu’au cours de la polypose
adénomateuse familiale. La survenue de ces tumeurs dans
le contexte d’une prédisposition génétique majeure aux
cancers colorectaux définit le syndrome de Turcot. Les types
histologiques diffèrent en fonction du type de prédisposition génétique, puisqu’il s’agit principalement de glioblastomes, d’astrocytomes et d’oligodendrogliomes dans
le contexte du syndrome de Lynch, alors les médulloblastomes correspondent au type histologique majoritaire
dans le contexte de la polypose adénomateuse familiale [9].
Stratégie diagnostique
La mutation causale est responsable d’une faillite du système MMR d’où une perte de la fidélité de la réplication
de l’ADN qui peut être mise en évidence par la présence
d’une instabilité des microsatellites au niveau tumoral
(phénotype MSI). L’étude immunohistochimique objective
par ailleurs une perte d’expression de la protéine codée par
le gène muté. Le manque de sensibilité et de spécificité des
critères clinique d’Amsterdam a conduit à accorder une
place centrale à la caractérisation du phénotype tumoral
dans la stratégie diagnostique du syndrome de Lynch.
En pratique, il est recommandé d’évoquer le diagnostic de
syndrome de Lynch et de chercher une instabilité des microsatellites pour toute tumeur du spectre diagnostiquée à un
âge inférieur à 60 ans ou quels que soient les âges au diagnostic en cas d’atteintes multiples chez un même individu
ou chez deux apparentés au premier degré [1]. L’étude
moléculaire constitutionnelle est alors réservée aux seuls
individus dont la tumeur présente une instabilité des microsatellites. Les données immunohistochimiques ont l’intérêt,
dans un tel contexte, de guider l’étude moléculaire en la
ciblant sur le gène codant pour la protéine défectueuse.
“
Le manque de sensibilité
et de spécificité des critères cliniques
d’Amsterdam a conduit à accorder une place
centrale à la caractérisation du phénotype
tumoral dans la stratégie diagnostique
du syndrome de Lynch
”
Différents modèles ont été récemment développés pour
évaluer la probabilité d’identification d’une mutation germinale chez un individu donné à partir des caractéristiques
de l’histoire tumorale personnelle et familiale et éventuellement des données de l’étude somatique (recherche d’une
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instabilité des microsatellites ± étude de l’expression des
protéines de réparation des mésappariements de l’ADN
en immunohistochimie) [10]. Ces outils sont facilement
disponibles en ligne. Outre le fait qu’ils présentent chacun
un certain nombre de faiblesses méthodologiques, leur utilité clinique même est discutable. Ils pourraient néanmoins
être utiles pour guider les indications d’étude génétique
constitutionnelle et les recommandations de prise en
charge dans les situations cliniques suivantes :
– absence d’étude somatique possible (matériel non
récupérable et/ou non exploitable) ;
– cancer du côlon proximal associé à une instabilité des
microsatellites et à un défaut d’expression de la protéine
MLH1 posant la question du diagnostic différentiel entre
un cancer sporadique et un cancer survenant dans le
contexte d’un syndrome de Lynch en rapport avec
une mutation germinale du gène MLH1 (cf. diagnostic
différentiel).
“
Il est recommandé d’évoquer
le diagnostic de syndrome de Lynch
et de chercher une instabilité des
microsatellites pour toute tumeur du spectre
diagnostiquée à un âge inférieur à 60 ans ou
quels que soient les âges au diagnostic en cas
d’atteintes multiples chez un même individu ou
chez deux apparentés au premier degré
Altérations génétiques causales
”
Les gènes les plus fréquemment impliqués correspondent
aux gènes MLH1 et MSH2 dont les altérations rendraient
compte de 30 et 35 % des cas respectivement. Les altérations du gène MSH6 et surtout du gène PMS2 sont
beaucoup plus rares. Les mutations les plus fréquentes
correspondent aux mutations ponctuelles (faux sens ou
non-sens) et aux délétions ou insertions d’un petit nombre
de nucléotides responsables, lorsqu’il ne s’agit pas d’un
multiple de 3, d’un décalage du cadre de lecture et de la
genèse d’un codon-stop prématuré. Ces mutations sont
identifiées par les techniques d’analyse « conventionnelles » (généralement pre-screening par dHPLC suivi d’un
séquençage des fragments ayant un profil anormal).
Les réarrangements de grande taille correspondent à des
délétions et/ou des duplications d’un ou de plusieurs
exons résultant d’événements de recombinaison homologue non allélique. Leur identification échappe à l’analyse
par séquençage, l’allèle « réarrangé » étant masqué par la
persistance de l’allèle normal, ce qui justifie la mise en
œuvre d’une technique d’analyse particulière : PCR quantitative ; multiplex ligation probe assay (MLPA) ou quantitative multiplex PCR of short fluorescent fragments (QMPSF).
Ces réarrangements sont relativement fréquents, en parti-
498
culier au niveau du gène MSH2, puisqu’ils rendraient
compte d’environ 15 % des cas. Leur recherche doit donc
être systématique [11]. L’utilisation de la MLPA a récemment permis d’identifier de façon fortuite un nouveau
type d’altérations génétiques responsables du syndrome
de Lynch. Il s’agit de délétions de grande taille intéressant
la partie 3’ du gène TACSTD1 ou EPCAM, qui est localisé en
amont du gène MSH2. Ces délétions sont responsables de
la synthèse d’un transcrit de fusion TACSTD1-MSH2 par
perte du signal de polyadénylation (normalement responsable de la fin de la transcription) et de l’inactivation de
MSH2 par hyperméthylation de son promoteur [12, 13].
Une hyperméthylation « constitutionnelle » du promoteur
du gène MLH1 a également été rapportée dans des familles
fortement suspectes de syndrome de Lynch. Elle pourrait
être la conséquence d’une altération génétique en cis,
non encore identifiée, selon un mécanisme proche de
celui décrit précédemment à propos de MSH2 [14].
D’autres altérations génétiques peuvent être rarement
en cause, qui doivent être recherchées en cas de forte suspicion de syndrome de Lynch, alors que la recherche de
mutation ponctuelle sur la séquence codante et les régions
introniques flanquantes et de réarrangements de grande
taille est négative. Il peut s’agir :
– de mutations introniques profondes responsables d’une
anomalie d’épissage qui peuvent être mises en évidence
indirectement par une étude des transcrits ;
– de remaniements des promoteurs ou de mutations
dans des régions non codantes responsables d’un défaut
d’expression de l’allèle concerné par altération d’un site
consensus de liaison d’un facteur de transcription ou
altération de structure, pour les premières ; altération de
séquences régulatrices, enhancers ou silencers, de la transcription, parfois situées à plusieurs centaines ou plusieurs
milliers de paires de bases en 5’ ou 3’ du gène, pour les
secondes.
L’évaluation quantitative et « séparée » de l’expression de
chacun des deux allèles est une méthode indirecte de
recherche de ces mutations dont la mise en évidence est
complexe.
Corrélations phénotype-génotype
L’hétérogénéité dans l’expression clinique du syndrome de
Lynch est une observation ancienne. Différentes études ont
permis d’établir une relation entre le gène en cause dans
une famille donnée et le phénotype clinique. Ainsi, il est
désormais établi que les mutations constitutionnelles du
gène MSH6 sont associées à un moindre risque de cancers
colorectaux, à un risque majoré de cancer de l’endomètre
et à une fréquence accrue des présentations cliniques
« atypiques ». Il est également probable que le risque de
cancers « extracolorectaux », et notamment de cancers
des voies excrétrices urinaires, soit plus élevé en cas
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HNPCC
de mutation constitutionnelle du gène MSH2 qu’en cas de
mutation du gène MLH1. Les données relatives aux risques
tumoraux associés aux mutations du gène PMS2 étaient
quasiment inexistantes compte tenu de leur rareté. C’est
l’intérêt de la publication récente de Senter et al. qui a
porté sur 39 familles avec syndrome de Lynch en rapport
avec une mutation germinale de ce gène [15]. Dans ce travail, le risque relatif de cancer colorectal par rapport à la
population générale était évalué à 5,2, soit un risque
cumulé à 70 ans évalué à 20 % (IC 95 % : 11-34 %) chez
les hommes et à 15 % (IC 95 % : 08-26 %) chez les femmes. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre
était évaluée à 7,5, soit un risque cumulé à 70 ans évalué à
15 % (IC 95 % : 06-35 %). Ces données suggèrent donc
que la prévalence des cancers colorectaux et des cancers de
l’endomètre serait plus faible en cas d’implication du gène
PMS2 et que les modalités de la surveillance pourraient être
« allégées » dans ce contexte.
“
Une relation existe entre le gène
en cause dans une famille donnée
et le phénotype clinique
”
nucleotide polymorphism (SNP) préalablement incriminés
dans la genèse des cancers colorectaux sporadiques dans
des études pangénomiques chez 675 patients atteints du
syndrome de Lynch, issus de 127 familles hollandaises [17].
Il a conclu à une association significative entre le risque de
cancer colorectal et les variants rs16892766 et rs3802842,
localisés au niveau des loci 8q23.3 et 11q23.1 respectivement. Les facteurs génétiques récemment associés aux
cancers colorectaux sporadiques (tels que l’expression
du gène du récepteur de type I du TGFβ) ou impliqués
dans des agrégations familiales non syndromiques (tels
que le variant 1100delC du gène CHEK2) correspondent
à des candidats potentiels. Les données récemment
publiées relatives à l’impact des mutations du gène MYH
sur l’expression phénotypique du syndrome de Lynch
associé à une mutation germinale du gène MSH6 sont
discordantes [18].
Diagnostic différentiel
Cancers « sporadiques »
avec instabilité des microsatellites
Facteurs génétiques modificateurs
L’existence de facteurs génétiques modificateurs (polymorphismes fonctionnels ou combinatoires de polymorphismes
de différents gènes) pourrait également rendre compte en
partie de l’hétérogénéité phénotypique inter- et intrafamiliale. Leur caractérisation a pour objectif de permettre une
meilleure évaluation individuelle des risques tumoraux qui
pourrait conduire, à l’avenir, à une modulation des recommandations de dépistage et de prise en charge. Différentes
approches méthodologiques sont possibles visant à évaluer
l’impact d’altérations de gènes « candidats », impliqués
dans la carcinogenèse colorectale et partenaires éventuels
des gènes du système MMR, ou d’altérations génétiques
identifiées comme facteurs génétiques mineurs de susceptibilité au moyen d’approches pangénomiques. À titre
d’exemple, Reeves et al. ont observé une relation entre
l’âge au diagnostic des cancers colorectaux et le nombre
de répétitions du motif dinucléotidique cytosine/adénine
(CA) localisées en amont du promoteur du gène de
l’insulin-like growth factor-1 (IGF1) dans le contexte des
mutations des gènes MLH1 et MSH2 [16]. Ainsi, l’âge
médian pour le diagnostic des cancers colorectaux était
inférieur de 12 ans chez les individus avec un nombre de
répétitions CA inférieur ou égal à 17 par rapport aux individus avec un nombre de répétitions supérieur ou égal à 18,
et le risque relatif de cancer colorectal diagnostiqué à un
âge inférieur à 60 ans était de 1,70 (IC 95 % : 1,25-2,31)
dans le premier groupe. Le travail de Wijnen et al. a consisté
à réaliser un génotypage de six variants de type single
L’instabilité des microsatellites n’est pas spécifique des
cancers survenant au cours du syndrome de Lynch. Elle est,
en effet, observée dans environ 20 % des cancers coliques
sporadiques et résulte dans ces cas d’une hyperméthylation
du promoteur du gène MLH1 (à l’exclusion des autres
gènes du système MMR), liée à la sénescence et responsable d’un défaut d’expression du gène dont la séquence
codante est intacte (mécanisme épigénétique). Les tumeurs
répondant à ce mécanisme de carcinogenèse sont toujours
localisées en amont de l’angle colique gauche. En pratique,
alors que les tumeurs présentant une instabilité des microsatellites, localisées au niveau du côlon distal ou du rectum
et/ou associées à un défaut d’expression des protéines
MSH2 et/ou MSH6 s’intègrent très certainement dans un
syndrome de Lynch, le diagnostic différentiel avec une
tumeur sporadique se pose pour les tumeurs du côlon
proximal associées à un défaut d’expression de la protéine
MLH1, en particulier en cas de diagnostic à un âge supérieur à 50 ans et/ou en l’absence d’agrégation familiale de
cancer colorectal ou du spectre du syndrome de Lynch.
La recherche de la mutation somatique V500E du gène
B-Raf peut être utile dans une telle situation, puisqu’elle
est observée dans environ 30 % des cancers coliques
sporadiques avec instabilité des microsatellites, alors qu’elle
n’est classiquement pas observée au cours du syndrome
de Lynch. La recherche d’une hyperméthylation du
promoteur du gène MLH1 peut également être utile dans
ce contexte.
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499
“
Recommandations
pour la surveillance gynécologique
Le diagnostic différentiel entre une
tumeur sporadique et un syndrome
de Lynch se pose pour les tumeurs du côlon
proximal associées à un défaut d’expression
de la protéine MLH1, en particulier en cas
de diagnostic à un âge supérieur à 50 ans
et/ou en l’absence d’agrégation familiale
de cancer colorectal ou du spectre
du syndrome de Lynch
”
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Formes atténuées
de polyposes adénomateuses
Les cancers colorectaux survenant dans le contexte d’un
syndrome de Lynch peuvent être associés à quelques
polypes adénomateux synchrones, précessifs ou métachrones. Le phénotype colique peut alors évoquer une
forme très atténuée de polypose adénomateuse liée à
APC ou à MYH, en particulier en l’absence d’antécédents
personnels ou familiaux de cancers du spectre. La recherche
d’une instabilité des microsatellites au niveau tumoral a là
encore une place centrale dans le diagnostic différentiel
entre ces différentes affections.
Agrégations familiales non polyposiques
n’impliquant pas le système MMR :
syndrome X
(cf. chapitre suivant)
Prise en charge
Recommandations
pour la surveillance colorectale
Les modalités de la surveillance colorectale au cours du
syndrome de Lynch sont relativement bien codifiées : coloscopie totale avec chromoendoscopie à l’indigo carmin
(afin d’optimiser le dépistage des lésions sessiles et planes),
réalisée au minimum tous les deux ans dès l’âge de 20 à
25 ans. L’endoscopie à bandes spectrales étroites (narrow
band imaging [NBI]), qui réalise une véritable « chromoscopie virtuelle » et est de mise en œuvre plus aisée que la
chromoscopie à l’indigo carmin, pourrait correspondre
à une alternative intéressante [19]. Son évaluation
clinique doit être poursuivie et, la réalisation d’études
comparatives avec la chromoendoscopie à l’indigo carmin
est souhaitable.
“
La surveillance colorectale au cours
du syndrome de Lynch consiste en
une coloscopie totale avec chromoendoscopie
à l’indigo carmin réalisée au minimum tous
les deux ans dès l’âge de 20 à 25 ans
500
”
Un examen clinique pelvien annuel est recommandé à
partir de l’âge de 30 ans, associé à une échographie endovaginale et probablement à un prélèvement endométrial à
la pipelle. Les données de l’étude de Renkonen-Sinisalo
et al. soulignent en effet la « valeur ajoutée » de ce prélèvement systématique par rapport à la seule surveillance
clinique et échographique pour le dépistage du cancer de
l’endomètre et des lésions muqueuses précancéreuses [20].
L’hystéroscopie diagnostique et l’hystérosonographie n’ont
pas fait la preuve de leur efficacité et sont en cours d’investigation dans cette indication.
Recommandations pour le dépistage
des autres localisations tumorales
Il n’existe pas de consensus sur l’opportunité de mise en
place d’un dépistage systématique des autres localisations
tumorales ni sur les modalités de ce dépistage. Cela vaut
notamment pour le dépistage du cancer gastrique, de
l’intestin grêle et du carcinome urothélial. Il paraît sage
d’envisager au minimum :
– une recherche d’infection à Helicobacter pylori (facteur
de risque de l’adénocarcinome gastrique) avec prescription, le cas échéant, d’un traitement d’éradication ;
– de favoriser le sevrage tabagique (facteur de risque du
carcinome urothélial) ;
– de lutter contre la surcharge pondérale (facteur de
risque de l’adénocarcinome de l’endomètre) ;
– de surveiller périodiquement la numération formule sanguine et d’envisager une exploration morphologique de
l’intestin grêle, en cas d’anémie ferriprive non expliquée
par les données de la fibroscopie œsogastroduodénale,
de la coloscopie (et de l’examen gynécologique).
Il est également essentiel d’indiquer aux patients les
points d’appel cliniques des localisations tumorales à risque
(métrorragies, hématurie macroscopique…) dont la
survenue doit conduire à une consultation médicale rapide
avec mise en place d’une exploration diagnostique.
Indications de la chirurgie prophylactique
Une réflexion sur les indications de la chirurgie prophylactique dans les syndromes de prédisposition héréditaire aux
cancers et notamment au cours du syndrome de Lynch a
été récemment menée à l’initiative de l’INCa. Les résultats
de cette expertise sont maintenant disponibles en ligne
(http://www.e-cancer.fr). Compte tenu de l’efficacité
démontrée de la surveillance endoscopique, il n’existe pas
d’indication de chirurgie colique prophylactique « vraie ».
En revanche, l’étendue de la colectomie peut être discutée
lorsqu’il existe une indication chirurgicale pour adénome(s)
non accessible(s) à une exérèse endoscopique ou cancer
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vol. 17 no 6, novembre-décembre 2010
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HNPCC
chez des patients porteurs de syndrome de Lynch démontré. Dans une telle situation, la colectomie subtotale avec
anastomose iléorectale est considérée comme une alternative possible à la colectomie segmentaire « conventionnelle ». Le choix entre les deux interventions doit être
réalisé après concertation en prenant en compte essentiellement l’âge du patient et sa volonté formulée, après qu’il a
été informé des risques et des bénéfices des différentes
techniques. Les experts considèrent également que l’indication de chirurgie pelvienne prophylactique (hystérectomie avec annexextomie bilatérale) est « recevable »
chez les femmes atteintes du syndrome de Lynch après
accomplissement du projet parental, eu égard au risque
de cancer de l’endomètre et de cancer de l’ovaire. Il s’agit
donc d’une évolution significative de la position des experts
français dont les recommandations s’approchent de celles
des sociétés savantes américaines et européennes.
“
L’indication de chirurgie pelvienne
prophylactique (hystérectomie avec
annexextomie bilatérale) est « recevable »
chez les femmes atteintes du syndrome de Lynch
après accomplissement du projet parental
”
Mutations germinales bialléliques
des gènes MMR
Syndrome X
Il est maintenant acquis que, dans au moins un tiers des cas,
les agrégations familiales de cancers colorectaux sans
polypose, avec ou sans validation des critères cliniques
d’Amsterdam, ne sont pas associées à une instabilité des
microsatellites au niveau tumoral [22-24]. Cela indique
que la carcinogenèse n’implique pas d’altération du système de réparation des lésions de l’ADN MMR et permet
d’exclure le diagnostic de syndrome de Lynch. Ces situations constituent un ensemble vraisemblablement hétérogène d’affections, parfois rassemblées sous l’appellation
« syndrome X », au cours desquelles l’évaluation des
risques tumoraux reste imprécise. Différents travaux
indiquent que les cancers colorectaux survenant dans ce
contexte ont une localisation rectosigmoïdienne préférentielle et qu’ils ne présentent pas les particularités histologiques évocatrices du syndrome de Lynch, en particulier
l’infiltration lymphocytaire dense, Crohn-like, du stroma
tumoral. Les altérations génétiques causales ne sont
pas connues. L’implication d’un gène majeur de prédisposition n’est pas exclue, mais aucun « candidat » n’a
été identifié à ce jour. Cela suggère la possibilité d’un
autre mode de prédisposition génétique, caractérisé par
n
Des mutations bialléliques (homozygotes – contexte de
consanguinité parentale – ou hétérozygotes composites)
ont été rapportées dans plusieurs familles pour chacun des
quatre gènes du système MMR : MLH1, MSH2, MSH6 et
PMS2. L’expression clinique de ce syndrome a été précisée
par les données de la compilation de 78 cas récemment
publiés par Wimmer et al. [21]. Elle est caractérisée par un
âge au diagnostic particulièrement jeune pour les tumeurs
du spectre du syndrome de Lynch (âge médian : 16 ans) ;
une augmentation du risque de tumeurs cérébrales (principalement glioblastomes, mais également tumeurs primitives
neuroectodermiques et médulloblastomes) et d’hémopathies malignes (lymphomes malins non hodgkiniens et
leucémies aiguës lymphoblastiques, le plus souvent de type
T) chez de jeunes enfants et enfin par la fréquence des tâches
café au lait pouvant donner le change avec une neurofibromatose de type 1 ou maladie de Recklinghausen. En pratique, un tel syndrome, parfois appelé syndrome CMMR-D
(constitutional mismatch repair-deficiency) doit être évoqué
chez des enfants, des adolescents ou de jeunes adultes
atteints d’hémopathie maligne, de tumeur cérébrale et/ou
de cancer colorectal en cas d’antécédents familiaux de cancers du spectre du syndrome de Lynch dans les deux branches parentales, en particulier en cas de récurrence dans la
fratrie et/ou de consanguinité.
n
T ake home messages
n
n La définition du syndrome de Lynch est maintenant moléculaire, fondée sur l’identification d’une mutation germinale
d’un gène du système mismatch repair (MMR).
n Une proportion importante des agrégations familiales de
cancers colorectaux sans polypose ne correspondent pas
à un syndrome de Lynch.
n L’étude du phénotype tumoral (recherche d’une instabilité
des microsatellites ± étude de l’expression des protéines
MMR en immunohistochimie) est une étape clé dans la stratégie diagnostique du syndrome de Lynch.
n L’instabilité des microsatellites au niveau tumoral est quasiment constante au cours du syndrome de Lynch, mais
non spécifique.
n L’étude des corrélations phénotype–génotype et la
caractérisation des facteurs génétiques modificateurs
des risques tumoraux au cours du syndrome de Lynch de
même que l’étude du déterminisme génétique des autres
formes héréditaires non polyposiques des cancers colorectaux correspondent à des axes majeurs de la recherche
en oncogénétique digestive.
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l’effet additif de polymorphismes dans différents gènes
« mineurs » de susceptibilité. On parle de déterminisme
« oligogénique ».
“
Dans au moins un tiers des cas,
les agrégations familiales de cancers
colorectaux sans polypose, avec ou sans
validation des critères cliniques d’Amsterdam,
ne sont pas associées à une instabilité
des microsatellites
”
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Conflits d’intérêts : aucun.
n
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Les références importantes apparaissent en gras
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