information scientifique - Institut Jules Bordet Instituut

N° 6
TR IMESTR I EL – SEPTEMB R E-OCTOB R E-NOVEMB R E 2006
BELGIQUE/BELGIË
PP/PB
B-714
Bureau de dépôt Bruxelles X Brussel
Mettons en place des stratégies
efficaces de dépistage du cancer
colorectal
pages 6 et 3
Que devient la qualité de vie
des patients dans un essai
thérapeutique ?
page 15
Les cancers de l’enfant sont
peu connus dans le monde
des adultes – 330 nouveaux cas
sont diagnostiqués chaque
année en Belgique
page 10
OB RDET-IRI
WALLONIE — R
Allons-nous vers un traitement
individualisé du cancer du sein ?
page 22
C
A
U
N
A
C
E
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SE
Pour les années à venir on
n’attend pas de nouveaux
médicaments anti-Gram-négatifs.
Utilisons les antibiotiques
à bon escient
page 16
ASM
S — ER E —
Éditeur responsable: Harry Bleiberg, 1 rue Héger-Bordet, 1000 Bruxelles – N° d’agréation: P501016 – Autorisation de fermeture B-714 – Ne paraît pas en juillet-août
LE JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE
L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES
SOMMAIRE
patient ambulatoire / patient hospitalisé
40.000 UI: $382,1025 Ahf / $380,3250 Ahf
ÉDITORIAUX
RÉDACTEURS EN CHEF
Harry BLEIBERG
Ahmad AWADA
Recherche Clinique
Ahmad AWADA
Recherche Translationnelle
Fatima CARDOSO
Recherche Fondamentale
Christos SOTIRIOU
Gilbert VASSART
Hémato-oncologie
Willy FERREMANS
Philippe MARTIAT
Psycho-oncologie
Nicole DELVAUX
Darius RAZAVI
Spécialistes en oncologie
Vincent NINANE
Jean-Luc VAN LAETHEM
Bordet-IRIS
Jean-Pierre KAINS
Martine PICCART
Wallonie
Vincent RICHARD
Erasme
Thierry VELU
When time matters
2 Deux ans… Déjà !
Harry Bleiberg et Ahmad Awada
3 L’Europe porrait se tromper : la recherche de sang occulte dans les selles
n’est peut-être pas la réponse pour réduire l’incidence du cancer
Philippe Autier, Peter Boyle, Marc Buyse et Harry Bleiberg
INFORMATIONS SCIENTIFIQUES
16 Nouveautés dans le traitement antimicrobien
Michel Aoun
8 Une nouvelle technique diagnostique des polyglobulies :
la détection de la mutation de JAK 2
Valérie Robin et Walter Feremans
10 Progrès dans la prise en charge des tumeurs solides chez l’enfant
Christine Devalck
13 Apport du ciblage des récepteurs à l’EGF à la radiothérapie des tumeurs
cervico-faciales localement avancées
Thi Hien N’Guyen
15 Que penser de l’impact d’un essai thérapeutique sur la qualité de vie ?
Thierry Conroy
COMITÉ DE RÉDACTION
Ahmad AWADA
Harry BLEIBERG
Arsène BURNY
Vincent NINANE
Jean-Claude PECTOR
Martine PICCART
Jean-Luc VAN LAETHEM
22 L’étude TOP – un pas supplémentaire vers l’individualisation
du traitement du cancer du sein
Christos Sotiriou
EN EUROPE
4 Une nouvelle présidence pour l’EORTC : de nouveaux défis à relever
Martine Piccart
LA RUBRIQUE DU GÉNÉRALISTE
26 Les mucites induites par la radio et chimiothérapie :
de nouvelles approches thérapeutiques
Marie-Thérèse Klastersky-Genot
RÉGLEMENTATION
21 La notification des SUSARs en Belgique
Geneviève Decoster
ASSISTANTE À LA RÉDACTION
Martine HAZARD – Tél. 02/541 32 01
[email protected]
COMMENT LIRE UN JOURNAL ?
24 Médecine basée sur des faits. Pourquoi ? Comment ?
Marianne Paesmans
COMITÉ DE LECTURE
Marianne PAESMANS
Jean-Claude PECTOR
Marielle SAUTOIS
ÉTUDES CLINIQUES
Le contenu des articles publiés dans ce journal
n’engage que la responsabilité de leur(s) auteur(s)
www.jcancerulb.be
25 Sélection de quelques études cliniques sur le cancer du sein en cours
à l’institut Jules Bordet
Tatiana Besse
POLITIQUE ET SANTÉ
Dans chaque numéro du Journal
du Réseau Cancer de l’Université
Libre de Bruxelles sera publiée
une photo «hôpital insolite»:
vue inattendue, particulière,
touchante, artistique de votre hôpital.
Le gagnant reçoit un bon FNAC
d’une valeur de 150 €.
Envoyez votre photo à
[email protected]
Photo gagnante voir en page 9
5 Le programme de soins oncologiques multisite (PSOM) IRIS-BORDET
Jean Klastersky
INTERVIEW PATIENT
14 Témoignage… après 11 ans
Roser Llop i Faig
LES AMIS DE L’INSTITUT BORDET
28 Politique du futur
Ariane Cambier
RÉSUMÉ ASCO 2006
20 Cancérologie digestive : qu’avons-nous appris à l’ASCO 2006 ?
Alain Hendlisz
DET
R BOR -IRIS
J O U R N A L D U R É S E A U C A N C E R D E L’ U N I V E R S I T É L I B R E D E B R U X E L LE S N ° 6 – S E P T E M B R E - O C TO B R E - N OV E M B R E 2 0 0 6
ESEAU CANCE
▼
E.R.: Jo Van der Veken • Roderveldlaan 1, 2600 Berchem
PARTICIPEZ À NOTRE CONCOURS
«HÔPITAL INSOLITE»
1
WALLONIE — R
La supplémentation en fer devra commencer le plus tôt possible, voire même plusieurs
semaines avant le début du prélèvement autologue, afin d’atteindre des réserves en fer
importantes avant de commencer le traitement par l’époétine alfa. Patients adultes devant subir une
chirurgie orthopédique majeure programmée: L’administration doit se faire par voie sous-cutanée. La dose
recommandée est de 600 UI d’époétine alfa par kg par semaine pendant les 3 semaines (jour -21, -14 et -7) précédant
l’intervention chirurgicale et le jour de l’intervention. Dans le cas où la période de préparation préopératoire doit être écourtée à moins
de 3 semaines pour des raisons médicales, l’époétine alfa doit être administrée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 jours
consécutifs avant l’intervention, le jour de l’intervention et pendant les 4 jours suivant l’intervention. Si un examen sanguin pendant la
période préopératoire révèle que le taux d’hémoglobine est de 15 g/dl ou plus, l’administration d’époétine alfa doit être arrêtée et
aucune dose supplémentaire ne peut plus être administrée. Il faut s’assurer que les patients ne sont pas carencés en fer lors de
l’instauration du traitement. Tous les patients traités par l’époétine alfa doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par
exemple 200 mg/jour de fer élément per os) pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. Si possible, la supplémentation en
fer devra être commencée avant le traitement par l’époétine alfa, pour constituer des réserves en fer suffisantes. • CONTRE INDICATIONS:
Les patients qui développent une érythroblastopénie après un traitement par une érythropoïétine ne peuvent plus être traités par
l’époétine alfa ni par une autre érythropoïétine (voir rubrique 4.4 – Érythroblastopénie). Hypertension non maîtrisée. Toutes les contreindications associées à un programme de prélèvement autologue différé doivent être respectées chez les patients traités par l’époétine
alfa. Hypersensibilité au principe actif ou à un des excipients. L’utilisation d’époétine alfa chez les patients devant subir une intervention
chirurgicale orthopédique majeure programmée et qui n’ont pas participé à un programme de prélèvement autologue différé, est contre
indiquée chez les sujets présentant une atteinte grave des artères coronaires, des artères périphériques, de la carotide ou des vaisseaux
sanguins du cerveau. Le traitement est également contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde
ou d’accident vasculaire cérébral. Patients qui – quelle qu’en soit la raison – ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique
appropriée. • EFFETS INDÉSIRABLES: Généralités: Des éruptions cutanées aspécifiques ont été décrites lors de l’utilisation
d’époétine alfa. Des symptômes grippaux tels que céphalées, douleurs articulaires, sensation de faiblesse, vertige et fatigue peuvent
survenir, en particulier en début de traitement. Très rarement, des cas de thrombocytose ont été observés (cf 4.4.“Précautions particulières d’emploi”). Des affections vasculaires thrombotiques telles que: ischémie myocardique, infarctus du myocarde, accidents
vasculaires cérébraux (hémorragie cérébrale et infarctus cérébral), accidents ischémiques transitoires, thromboses veineuses profondes,
thrombose artérielle, embolie pulmonaire, anévrysme, thrombose rétinienne et coagulation dans un rein artificiel, ont été mentionnées
chez des patients traités par des médicaments contenant de l’érythropoïétine, parmi lesquels EPREX. Dans de rares cas, des réactions
d’hypersensibilité, parmi lesquelles des mentions isolées d’œdème de Quincke et de réactions anaphylactiques, ont été mentionnées
avec l’époétine alfa. Une érythroblastopénie médiée par anticorps a été mentionnée après des mois à des années de traitement par
l’époétine alfa.(voir rubrique 4.4 concernant l’érythroblastopénie). • Patients cancéreux adultes avec anémie symptomatique recevant
une chimiothérapie: Une hypertension peut survenir chez les patients traités par l’époétine alfa. De ce fait, le taux d’hémoglobine et la
tension artérielle doivent être suivis de près. Une incidence accrue d’affections vasculaires thrombotiques (voir rubrique 4.4 Mises en
garde et précautions particulières d’emploi et sous la présente rubrique sous “Généralités”) a été observée chez des patients traités par
des médicaments contenant de l’érythropoïétine. • Patients participant à un programme de prélèvement autologue différé avant chirurgie:
Indépendamment du traitement par l’époétine alfa, des effets indésirables thrombo-vasculaires peuvent survenir après phlébotomie
répétée chez des patients subissant une intervention chirurgicale et présentant des affections cardio-vasculaires sous-jacentes. C’est
pourquoi il est conseillé, chez ces patients, de compenser systématiquement le volume prélevé. • Patients devant subir une intervention
chirurgicale orthopédique majeure programmée: Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure
programmée et ayant un taux initial d’hémoglobine de 10 à 13 g/dl, l’incidence des affections thrombotiques/vasculaires (dont la
plupart étaient des thromboses veineuses profondes), dans l’ensemble de la population des essais cliniques, s’est avérée similaire dans
les différents groupes traités par l’époétine alfa et dans le groupe placebo. L’expérience clinique est cependant encore limitée. De plus,
chez les patients ayant une hémoglobine initiale supérieure à 13g/dl, la possibilité que le traitement par l’époétine alfa soit associé à une
augmentation du risque d’affections thrombotiques/vasculaires postopératoires n’est pas exclue. • NATURE ET CONTENANCE DU
RÉCIPIENT: Pour injection: EPREX à raison de 40.000 UI d’époétine alfa est disponible en flacons d’injection de 1 ml: Emballage de
4 flacons d’injection de 40.000 UI/1,0 ml d’époétine alfa • TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ:
Janssen-Cilag s.a. Roderveldlaan 1 B-2600 Berchem Belgique • MODE DE DÉLIVRANCE: Sur prescription médicale • DATE DE LA
PREMIÈRE AUTORISATION / DU RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION • Renouvellement de l’enregistrement le 4 août
2003. • DATE DE LA RÉVISION DU TEXTE: 21/08/2006 • Des informations complémentaires sont disponibles sur demande
RECHERCHE
CONSEILLERS SCIENTIFIQUES
Marc ABRAMOWICZ
Guy ANDRY
Michel AOUN
Jean-Jacques BODY
Dominique BRON
Dominique DE VALERIOLA
Olivier DEWITT
André EFIRA
Patricia EWALENKO
Patrick FLAMEN
Thierry GIL
Michel GOLDMAN
André GRIVEGNEE
Alain HENDLISZ
Jean KLASTERSKY
Denis LARSIMONT
Marc LEMORT
Dominique LOSSIGNOL
Thi Hiyen N’GUYEN
Thierry ROUMEGUERE
Eric SARIBAN
Jean-Paul SCULIER
Philippe SIMON
— ERASME —
NOM DU MÉDICAMENT: EPREX 40.000 UI/1,0 ml, solution injectable en flacons •
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Chaque flacon d’EPREX de 40.000
UI/1,0 ml contient 40.000 UI ou 336 microgrammes par ml d’époétine alfa. Excipients: Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté Hydrogénophosphate de sodium dihydraté Chlorure de sodium Glycine Polysorbate 80 Eau pour préparation injectable • FORME PHARMACEUTIQUE: Solution injectable. Solution limpide, incolore. •
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES: – Traitement de l’anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes
recevant de la chimiothérapie pour une tumeur solide, un lymphome malin ou un myélome multiple, et présentant un risque de
transfusion selon l’évaluation de leur état général (p.ex. situation cardio-vasculaire ou anémie préexistante au début de la chimiothérapie).
– EPREX peut être utilisé pour augmenter le rendement du don de sang autologue chez des malades participant à un programme de
transfusions autologues différées. L’utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d’accidents thrombo emboliques.
Le traitement ne doit être administré qu’aux malades présentant une anémie modérée (Hb 10-13g/dl soit 6,2-8,1 mmol/l et sans
carence martiale) si l’on ne dispose pas de méthodes d’épargne du sang ou que celles-ci sont insuffisantes, lorsqu’une intervention
chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang
ou plus chez les hommes). – EPREX peut être utilisé pour réduire l’exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients
adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, et présentant un risque
présumé important de complications transfusionnelles. L’utilisation devra être limitée aux patients ayant une anémie modérée (par
exemple Hb 10-13 g/dl) qui n’ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez qui l’on s’attend à des pertes de
sang modérées (900 à 1800 ml). Les bonnes pratiques de gestion du sang (Good Blood Management Practices) doivent toujours être
appliquées dans le contexte d’interventions chirurgicales programmées • POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION: Instructions
pour l’administration: Comme c’est le cas pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, il convient d’inspecter visuellement
la solution injectable avant l’administration pour vérifier qu’il n’y a ni particules en suspension ni changement de coloration. a) injection
intraveineuse: cette injection doit être administrée pendant au moins 1 à 5 minutes, en fonction de la dose totale. Une injection plus
lente est préférable chez les patients qui réagissent au traitement par des symptômes pseudo grippaux. Ne pas administrer en perfusion
intraveineuse ou combiné à d’autres médicaments. b) injection par voie sous cutanée: on ne doit généralement pas excéder un volume
maximal de 1 ml par site d’injection. En cas de volume plus important, utiliser plusieurs sites d’injection. Les injections se font au niveau
des membres ou de la paroi abdominale antérieure. Patients cancéreux adultes avec anémie symptomatique recevant de la chimiothérapie:
L’administration doit se faire par voie sous-cutanée. L’époétine alfa doit être administrée chez les patients présentant une anémie (par
exemple Hb ≤ 11 g/dl [6,8 mmol/l]). La valeur cible du taux d’hémoglobine est d’environ 12 g/dl (7,5 mmol/l). Le taux d’hémoglobine
ne peut pas dépasser 13g/dl (8,1 mmol/l) (voir rubrique 5.1.) Le traitement par l’époétine alfa doit être poursuivi jusqu’à un mois après
la fin de la chimiothérapie. La dose initiale est de 150 UI/kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Une autre possibilité consiste à
administrer EPREX à raison d’une dose initiale de 450 UI/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine. Si après 4 semaines de traitement,
le taux d’hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), ou si le nombre de réticulocytes a augmenté d’au moins 40.000
cellules/μl par rapport aux valeurs initiales, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg trois fois par semaine ou 450 UI/kg, une fois par
semaine. Si l’augmentation de l’hémoglobine est inférieure à 1 g/dl (0,62 mmol/l) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins
de 40.000 cellules/μl par rapport aux valeurs initiales, il faut augmenter la dose à 300 UI/kg trois fois par semaine. Si après 4 semaines
supplémentaires de traitement à 300 UI/kg trois fois par semaine, l’hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou si le
nombre de réticulocytes a augmenté d’au moins 40.000 cellules/μl, la dose de 300 UI/kg trois fois par semaine doit être maintenue. Si
le taux d’hémoglobine a augmenté de moins de 1 g/dl (moins de 0,62 mmol/l) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins
de 40.000 cellules/μl par rapport aux valeurs initiales, une réponse au traitement est improbable et celui-ci doit être arrêté. Ajustement
de la dose: Si le taux d’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, il faut réduire la dose d’époétine alfa d’environ
25 - 50 %. Si le taux d’hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), il convient d’interrompre le traitement jusqu’à ce que le taux
s’abaisse à 12 g/dl (7,5 mmol/l), après quoi le traitement par l’époétine alfa doit être réinstauré à une dose de 25 % inférieure à la dose
précédente. Patients adultes participant à un programme de prélèvement autologue différé avant une intervention chirurgicale:
L’administration doit avoir lieu par voie intraveineuse. Pendant le programme de prélèvement autologue, l’époétine alfa doit être
administrée après la fin du prélèvement de sang. La posologie d’époétine alfa chez les patients ayant une anémie modérée (hématocrite
entre 33 et 39 %) et qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant
l’intervention. En utilisant cette posologie, il a été possible d’obtenir au moins 4 unités de sang chez 81 % des patients traités par
l’époétine alfa, par comparaison à 37 % des patients du groupe placebo. Le traitement par époétine alfa a réduit les risques d’exposition
à du sang homologue de 50 % par comparaison aux patients ne recevant pas d’époétine alfa. Tous les patients traités par l’époétine alfa
doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg par jour de fer élément per os) pendant le traitement.
6 Dépistage du cancer colorectal
Harry Bleiberg
ÉDITORIAL
Deux ans… Déjà !
L’Europe pourrait se tromper :
la recherche de sang occulte dans
les selles n’est peut-être pas la réponse
pour réduire l’incidence du cancer
L
e numéro 6 du Journal du Réseau Cancer de l’Université Libre de Bruxelles (JcancerULB) est dans vos
mains. Voici deux années que nous avons exploré une nouvelle formule de communication avec le
monde médical. Nous avons publié une information de très haut niveau scientifique, générée par
des experts souvent connus internationalement qui ont fait un effort pour donner une information juste,
précise, dans un langage simple, facilement accessible. Nous avons publié des informations scientifiques,
politiques, éthiques, économiques. Nous avons donné la parole aux représentants de l’industrie pharmaceutique, nos partenaires naturels dans notre combat contre le cancer et nous l’avons donnée aux malades.
Le succès a été au rendez-vous ! De partout les échos sont favorables; on nous fait part du plaisir de trouver
une information de qualité, de niveau universitaire et indépendante de tout lien financier ou politique.
On nous a félicité pour notre ouverture aux membres des autres universités, on nous a aussi critiqué pour la
forme de certains articles, pas assez d’illustrations, trop d’illustrations, le look un peu traditionnel voire
vieillot, le fait que nous soyons unilingues, pourquoi pas des articles en néerlandais, en anglais ?
Notre site web www.jcancerulb.be a reçu près de 1400 visites directes, non sélectionnées par les moteurs
de recherche.
Autre preuve de notre succès, d’autres journaux en Belgique et à l’étranger accrochent la formule et
s’orientent vers le tout ‘information cancer’. Nous nous en réjouissons. Plus il y aura une information de
qualité, plus les médecins seront au courant des nouvelles stratégies de diagnostic et de traitement et
mieux les malades seront traités.
Nous, rédacteurs en chef, devons poursuivre sur la même voie, apprendre à nous exprimer, à communiquer,
chercher à valoriser nos médecins, nos chercheurs, les faire connaître dans nos propres milieux et dans
la presse nationale. Pour cela nous attendons que chacun s’exprime, se montre. Il faut que JcancerULB se
différencie des autres publications par une information directement générée et rédigée par les médecins
experts en oncologie, que le lecteur soit en prise directe avec nos connaissances et notre appréhension
personnelle des problèmes qui se posent en cancérologie qu’ils soient d’ordre médical, politique, économique ou éthique. Il faut construire une réflexion vivante, émettre des opinions justes, raisonnées, raisonnables, avec comme seuls objectifs, aider à mieux soigner nos malades et aider tous les médecins
confrontés au cancer à se faire une opinion constamment remise à jour.
L’année prochaine nous aborderons des dossiers importants, d’accès difficiles, dont on parle généralement
peu. Dans le numéro 7/2007 nous parlerons ‘survie’. Qu’est ce que la survie ? Nous l’expliquerons par la
philosophie, la psychanalyse, la statistique, la santé publique, les malades, les cliniciens, l’industrie
pharmaceutique.
Philippe Autier
Philippe Autier 1, Peter Boyle 1, Marc Buyse 2, Harry Bleiberg 3
International Agency for Research on Cancer (www.IARC.fr) 1,
International Drug Development Institute 2, Institut Jules Bordet 3
[email protected]
rois études randomisées ont testé le
dépistage du cancer colo-rectal (CCR) en
réalisant une recherche de sang occulte
dans les selles (FOBT-Fecal Occult Blood
Test) tous les deux ans, suivie d’une colonoscopie si le test était positif, versus un groupe
contrôle qui n’était pas soumis à ce test. 1, 2, 3.
Les études différaient par le suivi dans le
bras contrôle. Dans l’étude du Minnesota
(États-Unis) 1, le suivi des sujets dans le
bras contrôle était le même que pour le
bras soumis au test FOBT tandis que dans
l’étude Nottingham (Royaume Uni) 2 et
Funen (Danemark) 3, les sujets du bras
contrôle étaient suivis selon les normes
habituelles sans recevoir d’information sur
le CCR. Dans ces deux dernières études, la
mortalité par CCR était plus élevée chez
les sujets contrôle que chez les sujets avec
un CCR d’intervalle* alors que dans l’étude
Minnesota, la survie des sujets avec CCR
d’intervalle et les sujets contrôles était
équivalente. Nous nous sommes dès
lors demandé si une meilleure connaissance de la maladie chez les sujets dans le
bras FOBT ne pouvait pas contribuer à la
meilleure survie observée dans ce bras.
T
Dans l’étude Nottingham et Funen nous
avons évalué de combien la réduction de
mortalité par CCR était attribuable à une
meilleure survie des sujets avec un CCR d’intervalle. Dans l’étude Minnesota, nous avons
évalué si la détection plus précoce d’un CCR
chez les sujets contrôles pouvait expliquer
pourquoi la diminution de mortalité par CCR
attribuable au test FOBT dans cet essai était
environ 25% moindre que celle rapportée
dans les études Nottingham et Funen. Poursuivant cette hypothèse, nous avons supposé qu’environ un quart de la réduction
de mortalité par cancer colo-rectal dans le
bras FOBT des études Nottingham et Funen
pouvait être attribuée à une meilleure
connaissance de la maladie chez les sujets
avec un CCR d’intervalle. Après correction
des résultats pour les effets d’une meilleure
connaissance de la maladie, la réduction
effective de mortalité liée au test FOBT luimême aurait été de 12% au lieu de 16%, ce
résultat n’étant dès lors plus statistiquement
significatif (p>0.05).
Il est clair qu’une meilleure connaissance de
la maladie peut contribuer à une réduction
de la mortalité par CCR et devrait être encouragée. Par contre,la question de savoir s’il faut
recommander le dépistage d’une population
non sélectionnée avec un test FOBT tous les
deux ans ne nous paraît toujours pas résolue
de manière définitive.
Par ailleurs, la mise en place d’un programme
basé sur le FOBT risque d’être compromise
à court terme car les données s’accumulent
montrant la nette supériorité des autres
technologies de dépistage (endoscopie, colonoscopie virtuelle) sur l’incidence et la mortalité par cancer colo-rectal. De fait, le FOBT a
un impact modéré sur la mortalité par CCR 4,
et quasiment pas sur son incidence. Par
contre, les techniques endoscopiques (réelles
et virtuelles) sont susceptibles de conduire
à une diminution importante tant de l’incidence que de la mortalité par CCR, ce qui
risque de mener à un rapport coût/efficacité
nettement plus favorable qu’avec le FOBT. ■
Le résumé de cet article a été publié dans
Recent Results Cancer Res. 2003;163:254-63;
discussion 264-6 ainsi que dans d’autres articles de Philippe Autier 5, 6.
* CCR survenant dans le bras avec FOBT
mais dans l’intervalle entre deux tests, le
dernier FOBT étant négatif.
Références
1. Mandel JS et al. J Natl Cancer Inst. 1999
Mar 3; 91(5):434-7.
2. Hardcastle JD et al. Lancet 1996; 348:1472-7.
3. Kronborg O et al.. Lancet 1996; 348:1467-71.
4. Moayyedi P et al. Am J Gastroenterol.
2006 Feb; 101(2):380-4.
5. Autier P.? Eur J Cancer 1998; 6: 773-780.
6. Autier P. Ann Oncol 2002; 13:57-60.
Notre rôle : essayer de comprendre le monde dans le quel nous vivons et approfondir un secteur que
nous connaissons bien : le malade et sa relation avec le cancer.
Nous comptons sur vous pour nous aider dans ce travail au cours de l’année 2007 comme vous l’avez
fait précédemment.
Harry Bleiberg
Ahmad Awada
ESEAU CANCE
J O U R N A L D U R É S E A U C A N C E R D E L’ U N I V E R S I T É L I B R E D E B R U X E L LE S N ° 6 – S E P T E M B R E - O C TO B R E - N OV E M B R E 2 0 0 6
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COMMUNICATION
Une nouvelle présidence pour l’EORTC :
de nouveaux défis à relever
Martine J. Piccart-Gebhart, MD, PhD
Présidente de l’EORTC depuis le 16 juin 2006
Martine Piccart vient d’être nommée présidente de l’EORTC. Elle nous livre son projet de reorganisation
EORTC !* En tant que jeune médecin en
formation en cancérologie, je n’avais que
quelques pas à faire pour m’y plonger, et
vivre cette atmosphère fébrile de combat
contre la maladie rassemblant des cancérologues de différents horizons et de différentes disciplines, des statisticiens brillants et à l’écoute des problèmes, des data
managers passionné(e)s par leur travail !
Je mesure mieux encore ce jour la chance
qu’a représenté pour moi une participation très précoce aux études de l’EORTC,
dont les locaux, à l’époque, étaient situés
dans l’enceinte de l’Institut Jules Bordet.
L’
Encouragée par des maîtres à penser remarquables, qui ont grandement contribué à la
fondation et au développement de l’EORTC,
Henri Tagnon (co-fondateur de l’EORTC avec
le professeur Georges Mathé), Jean-Claude
Heuson (Président du groupe EORTC cancer
du sein de 1972 à 1975) et Marcel Rozencweig
(Fondateur de l’Early Clinical Trials Group),
j’ai pu apprécier la richesse de l’approche
pluridisciplinaire du cancer et le potentiel de
progrès considérable que représentent des
études cliniques randomisées bien conduites c’est-à-dire multidisciplinaires et internationales.
Au travers de mes fonctions successives de
secrétaire du groupe des cancers gynécologiques, présidente du groupe «cancer du
sein», présidente de la division thérapeutique de l’EORTC et vice-présidente de l’EORTC,
j’ai appris mon métier d’investigateur et de
coordinateur de vastes recherches internationales.
Je voue donc à cette organisation une reconnaissance et une affection toutes particulières…
Que pourra être ma modeste contribution
à l’essor de l’EORTC de 2006 à 2009 ?
L’organisation est sortie rapidement d’une
crise financière grâce au leadership admirable d’Alexander Eggermont et du Directeur Général de l’EORTC (Françoise Meunier)
avec la collaboration exemplaire du staff
du Data Center. Vue avec un peu de recul,
cette crise fut probablement bénéfique: elle
a incité à une remise en question, au besoin
de redéfinir des objectifs clairs ainsi que les
moyens de les atteindre.
Le Board de l’EORTC a donc été amené à
établir une nouvelle stratégie et sa liste de
priorités. Il a demandé à ses groupes thérapeutiques, centrés sur les cancers particuliers, de faire de même.
L’organisation a aussi pris conscience du
«vieillissement» de ses cadres: plusieurs
actions ont été entreprises pour motiver
de jeunes talents à s’impliquer d’avantage
dans la recherche de l’EORTC.
J’aimerais, avec l’aide enthousiaste du comité
exécutif (A. Eggermont, T. Tursz, C. Sternberg,
P. Schöffski, R. Stupp, I Stratford, F. Meunier),
aider l’organisation à relever d’autres défis
de taille, liés aux mutations importantes du
paysage politique européen, de la recherche
cancérologique en général et des progrès
impressionnants de la biologie moléculaire.
1. La carte des centres d’excellence de l’EORTC
s’est peu modifiée en 20 ans et le noyau de
l’organisation reste le Benelux ! L’Europe,
quant à elle, s’est considérablement élargie. J’aimerais encourager une ouverture
de l’EORTC vers la Scandinavie, l’Espagne,
le Portugal, l’Italie, et les pays de l’Est.
2. Pionnière en matière de recherche clinique il y a 30 ans, elle doit aussi faire face,
comme tout autre réseau de recherche
clinique européen, à une bureaucratie renforcée imposée par les législations qui
représente un frein à l’activation d’essais
cliniques transfrontaliers et donc une
menace réelle pour la collaboration internationale. J’aimerais aider l’EORTC à
développer de nouveaux modes de collaboration à grande échelle, qui existent
déjà pour des cancers solides comme le
cancer du sein, tout en renforçant les
performances de l’organisation dans les
tumeurs rares, telles les sarcomes, mélanomes et tumeurs cérébrales, où elle
rencontre peu de «compétition».
3. L’EORTC se doit de jouer aujourd’hui un
rôle pionnier et visionnaire dans la transition de l’oncologie empirique vers l’oncologie moléculaire. Ceci suppose un
changement radical de structure, car
cette transition ne peut s’opérer qu’au
travers d’un dialogue étroit entre chercheurs de laboratoire et chercheurs cliniciens. La création récente du réseau
«NOCI» (Network of the Core Institutions)
est une première réponse à ce «défi».xx
Ce réseau d’excellence repose sur les
Institutions de l’EORTC qui remplissent
les 3 critères suivants :
1) longue fidélité à l’EORTC avec recrutement important de patientes dans les
essais cliniques, 2) expertise internationalement reconnue en recherche clinique, 3) infrastructure adéquate pour la
recherche translationnelle.XXXXXXXX
X X X X X X X X X X X X X
De part sa plus petite taille, ce réseaudevrait être à même de mettre sur pied,
en des temps courts, des études translationnelles innovatrices permettant 1)
de définir rapidement où se situe le potentiel d’un nouveau médicament ciblé, 2)
de piloter des concepts thérapeutiques
«personnalisés» nouveaux.
Je compte consacrer beaucoup d’énergie au
développement de NOCI car son succès
dépendra des facteurs suivants :
ment pour les études de phase III et constituent un réservoir de talents intellectuels.
Il sera donc important de veiller à une communication de qualité entre les centres
«NOCI», les institutions ou départements
affiliés à l’EORTC et les groupes centrés sur
des cancers particuliers ainsi que le groupe
radiothérapie. NOCI devra également pouvoir compter sur l’expertise de la «Research
Division» de l’EORTC qui regroupe des laboratoires d’expertise pointue en pathologie,
imagerie fonctionnelle, biologie moléculaire, pharmacocinétique…
Nul doute qu’il faudra beaucoup d’énergie et
d’enthousiasme pour accomplir cet agenda
chargé, mais je suis confiante et optimiste:
l’EORTC est dirigé par Françoise Meunier, qui
lui voue une énergie sans limite, le Data
Center est animé par un personnel jeune et
enthousiaste et le nouveau Board est animé
d’une volonté de changement.
■
Le Professeur Martine Piccart et le Professeur Françoise Meunier dans les locaux de l’EORTC,
avenue E. Mounier à Bruxelles.
* European Organisation for Research
and Treatment of Cancer.
Le programme de soins oncologiques multisites
(PSOM) IRIS-BORDET
Professeur Jean Klastersky
Coordinateur du PSOM IRIS-BORDET, [email protected]
Le PSOM IRIS-BORDET a été mis sur pied en novembre 2003, suite aux dispositions légales
1. Implication de jeunes cancérologues et
chercheurs dans ses activités.
2. Mise en place d’un soutien logistique
performant au sein du Data Center (activation rapide des protocoles et des contrats,
souplesse dans la distribution du travail
de data management).
3. Établissement d’un contrat de collaboration entre les institutions «NOCI» qui
évitera des conflits relatifs à la propriété
intellectuelle.
4. Rédaction, en collaboration avec l’industrie pharmaceutique, de contrats «types»
susceptibles d’apporter des solutions
acceptables de part et d’autre en matière
de propriété intellectuelle liée aux résultats de la recherche translationnelle.
5. Maintien d’un cordon ombilical fort entre
NOCI et les groupes de l’EORTC : ceux-ci
gardent un rôle fondamental dans l’étude
de l’interaction optimale entre les différentes disciplines du cancer (chirurgie,
radiothérapie, oncologie médicale), représentent un potentiel précieux de recrute-
exigeant que dans tout hôpital belge soit créé un «programme de soins de base en oncologie» ou un «programme de soins d’oncologie». Ce dernier représente une structure susceptible d’assurer la prise en charge complète de tout patient cancéreux et doit nécessairement travailler en collaboration effective avec un ou plusieurs programmes de base.
ans le réseau IRIS, seul l’Institut Bordet
remplit les critères requis pour le programme des soins oncologiques; moyennant des accords portant sur des activités
spécifiques propres à l’Institut, comme,
notamment, la radiothérapie, le programme
de soins peut être également exploité au
CHU St Pierre, au CHU Brugmann et dans
l’entité HIS-Etterbeek/Ixelles. Les hôpitaux
HIS Molière (St Gilles), HIS Bracops (Anderlecht) et Paul Brien (Schaerbeek) sont dotés
d’un programme de base et affiliés aux programmes de soins oncologiques décrits cidessus et dont la coordination a été confiée
à l’Institut Bordet.
De ce fait, il a été possible de constituer un
vaste programme de soins pour prendre en
charge des patients cancéreux par l’ensemble des hôpitaux publics de Bruxelles; ce pro-
D
gramme repose sur un total de 2.331 lits hospitaliers. Il est étroitement associé, sur le plan
académique, à l’Université Libre de Bruxelles.
Le PSOM IRIS-BORDET utilise un manuel multidisciplinaire d’oncologie commun comme
guidance pour les décisions thérapeutiques.
Il est piloté par un bureau au sein duquel
toutes les institutions participant au programme sont représentées. Récemment,
le PSOM IRIS-BORDET a mis sur pied plusieurs
protocoles d’investigation clinique, dont le
but est d’accroître et d’intensifier les contacts
et les échanges entre tous les participants
au programme.
Le prochain défi du PSOM IRIS-BORDET sera
la réalisation d’un seul programme de soins
oncologiques selon la convention-cadre 2005
signée par l’ULB, IRIS, Erasme et le CPAS de
Bruxelles. Celle-ci postule la reconstruction
de l’Institut Jules Bordet (qui reste un hôpital
public) sur le campus de l’hôpital académique de l’ULB, Erasme. Ce dernier a, pour l’instant, son propre programme de soins oncologiques et est affilié à d’autres programmes
semblables (Tivoli, Vésale et RHMS) ainsi
qu’avec divers programmes de soins de base.
Il faudra donc faire travailler ce vaste ensemble selon les mêmes règles et critères médicoscientifiques, la coordination se faisant par
le «New» Bordet, associé de manière étroite,
géographiquement et fonctionnellement,
avec l’Hôpital Erasme, sur le campus médical
de l’ULB.
Ce projet a une portée stratégique considérable pour l’ULB; s’il réussit, il aboutira à la
création de l’ensemble oncologique le plus
important dans ce pays, avec les possibilités
majeures en matière de recherche clinique
qui y seront nécessairement liées. La réunion d’un hôpital académique de pointe
(Erasme), d’un centre de cancérologie réputé
et expérimenté (Bordet) et d’un réseau d’hôpitaux généraux publics (IRIS) représente
une occasion extraordinaire pour une cancérologie d’excellence ouverte à tous. ■
ESEAU CANCE
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
Dépistage du cancer colorectal :
Tableau 1 : Résultats de la sigmoïdoscopie de dépistage initiale
et des endoscopies subséquentes
la sigmoïdoscopie combinée à la colonoscopie
permet d’identifier les personnes à risque !
Harry Bleiberg, André Grivegnée, Alain Hendlisz, Philippe Autier, Clinique de Dépistage,
Institut Jules Bordet – [email protected]
Il est bien établi que l’incidence et la mortalité liée au cancer colorectal peuvent être réduites par le dépistage. La place importante attribuée à la recherche de sang occulte dans les
selles est remise en question (voir éditorial de P. Boyle). Parmi toutes les techniques de
dépistage utilisées, l’approche par une sigmoïdoscopie suivie d’une colonoscopie, si une
lésion est décelée, paraît être la plus efficiente.
Introduction
Le cancer colorectal (CCR) représente une des
principales causes de mort par cancer dans
les pays occidentaux, avec environ 180.000
décès en 2000 dans les 25 états membres de
l’Union Européenne (1).
Cette affection est parfois très agressive mais
les CCR diagnostiqués suite à l’apparition de
symptômes d’alerte ou mieux à la suite d’un
dépistage ont plus de chance d’être guéris par
la chirurgie et sont associés à un meilleur pronostic. On sait par ailleurs que la plupart des
CCR dérivent d’adénomes et comme la séquence «adénome cancer» peut prendre des années
d’évolution,la résection des adénomes à potentialité maligne devrait avoir un impact majeur
sur l’incidence des CCR (figure 1) (2). Dès lors,
des techniques de dépistage telles que l’endoscopie ou la recherche de sang occulte dans
les selles (FOBT)1 jouent un rôle clé dans le
diagnostic de lésions prémalignes ou de
cancers débutants (3, 4, 5, 6, 7).
La sigmoïdoscopie est très sensible et spécifique pour les lésions accessibles à l’endoscope.
Si une colonoscopie est initiée à la découverte
d’une néoplasie ‘avancée’à risque de se transformer en cancer dans le côlon sigmoïde, la
sensibilité pour la détection de lésions avan-
cées, n’importe où dans le côlon, est de 70% (8).
En 1993, la Clinique de Dépistage de l’Institut
Jules Bordet a débuté une étude basée sur la
sigmoïdoscopie suivie par une colonoscopie
si une lésion avancée était découverte dans
la partie distale du côlon. Cette étude était
destinée à évaluer la compliance, le nombre
de cancers et de lésions avancées détectées,
le stade du cancer à la chirurgie et le nombre de cancers d’intervalle à 5 ans.
«La sigmoïdoscopie est
très sensible et spécifique
pour les lésions accessibles
à l’endoscope»
Matériel et méthode
L’étude a été proposée à des sujets de 50 à
75 ans sans symptômes suggérant une maladie de l’intestin, sans perte de sang par voie
rectale au cours des six derniers mois, sans
maladie qui pourrait augmenter le risque lié
à une colonoscopie, sans histoire familiale
d’adénome colique, sans colonoscopie ni
sigmoïdoscopie récente.
Si la sigmoïdoscopie n’identifiait pas d’adénome, aucune endoscopie n’était réalisée avant
Incidence cumulée des lésions
trouvées au suivi des années 1, 3, 54
Résultat de
l’endosocopie
Harry Bleiberg
l’évaluation finale prévue à 5 ans. Si une lésion
avancée était décelée, une colonoscopie était
réalisée,toutes les lésions réséquées et une nouvelle colonoscopie planifiée après 1, 3 et 5 ans.
Si des lésions non avancées étaient décelées,
une sigmoïdoscopie était planifiée à 1, 3 et 5
ans. Si une lésion avancée était décelée lors
d’un de ces examens, une colonoscopie était
réalisée et le sujet suivi en conséquence.
Afin d’identifier les cancers qui auraient pu
être diagnostiqués en dehors des endoscopies,
nous avions mis en place une procédure permettant de savoir si les sujets qui n’avaient
participé qu’à l’endoscopie initiale avaient
développé un cancer au cours des cinq années
suivantes.
Par ailleurs, pour évaluer l’impact du dépistage
sur l’incidence du CCR, le nombre de cancers
trouvés dans notre cohorte a été comparé
au nombre de cancers identifiés dans une
population non dépistée.
Résultats
Au total, l’étude a été proposée à 8.718 personnes, 1.912 (22%) ont accepté d’y participer et
étaient éligibles. Après le dépistage initial,
1.704/1.912 (88%) des sujets avaient une sigmoïdoscopie normale, 96 (5%) présentaient
une néoplasie non avancée, 104 (5,4%) présentaient une néoplasie avancée. Chez ces derniers,
une colonoscopie a été réalisée et 8 cancers
invasifs ont été identifiés.
À l’examen de follow-up de 1, 3 et 5 ans, parmi
les 88/104 participants présentant une lésion
avancée au dépistage initial, 1 (1%) a développé
un CCR et 28 (31%) ont développé une néoplasie avancée. Parmi les 82/96 participants
avec une néoplasie non avancée après le dépistage initial, 19 (23%) ont développé une
néoplasie avancée. À 5 ans, parmi les 718
participants avec un examen initial normal,
80% ont été confirmés négatifs et 14% ont
développé une néoplasie avancée (tableau 1).
Parmi les 9 cancers identifiés, 7 étaient classés
Dukes A, 1 Dukes B et 1 Dukes C. Le statut médical du point de vue cancer colique a été revu
chez 1.860/1.912 (87%) participants, aucun
cancer d’intervalle n’a été identifié.
Figure I: Aux États-Unis on observe une
diminution de l’incidence du cancer colorectal.
On pense généralement que cette réduction
est liée aux recommandations de dépistages
mises en place depuis les années 70.
Normale
Néoplasie
non avancée 1
Néoplasie
avancée 2
CRC Invasif
1
2
3
Résultat du
dépistage initial
(N= 1912)
1704 (88%)
96 (5%)
à 1, 3, 5 ans 3
104 (5.4%)
Schéma du
dépistage
subséquent
Sigmoidoscopie
à 5 ans
Sigmoidoscopie
N° de sujets avec,
au moins,
un dépistage ultérieur
718 (42%)
N° médian
de dépistages
(écarts)
1
Normales
Néoplasies
non-avancées
Néoplasies
avancées
CR
invasif
572 (80%)
98 (14%)
48 (6%)
0 (0%)
82 (85%)
3 (1-5)
31 (38%)
32 (39%)
19 (23%)
0 (0%)
Colonoscopie à
88 (79%)
2, 3, 5 ans
3 (1-5)
31 (35%)
28 (32%)
28 (31.5%)
1 (1%)
8 (0,4%)
Moins de 5 adénomes, adénomes < 1 cm avec dysplasie de bas grade.
5 adénomes ou plus, adenomes > 1 cm, contenant > 25% de structure villeuse et/ou high de la dysplasie de haut grade.
Colonoscopie si une néoplasie avancée était trouvée.
Par comparaison avec le registre du cancer du
sud de la Hollande, on a noté une réduction de
l’incidence du cancer colorectal de 35% (SIR :
0.65; 95%CI :0.21-1.08) et de 46% avec celui
du Luxembourg (SIR 4 : 0.54, CI : 0.19-0.89)
Quatre vingt-deux pour cents des participants
qui présentaient une lésion, quel que soit le
type, au dépistage initial se sont représentés
au moins une fois au cours des cinq années
prévues pour le suivi.
Discussion
Le dépistage par sigmoïdoscopie a été recommandé par de nombreuses sociétés médicales sur base d’évidences indirectes. Une seule
étude est en cours en Grande-Bretagne et
cherche à démontrer un bénéfice de survie (9).
Notre travail suggère que le dépistage par sigmoïdoscopie suivie de colonoscopie en cas de
découverte d’une néoplasie avancée a permis
de diminuer l’incidence du CCR et de détecter
les cancers à un stade curable par la chirurgie.
La réduction de mortalité par CCR observée est
due au fait que le diagnostic est posé à un stade
plus précoce (6/8 Dukes B) et qu’il existe une
réduction substantielle d’incidence liée à la
stratégie de résection des adénomes.
On considère généralement que la sigmoïdoscopie rate des lésions du côlon droit. Si effectivement des néoplasies avancées ou des cancers n’avaient pas été diagnostiqués dans le
côlon en raison d’une sigmoïdoscopie normale,
nous aurions dû observer des cancers dans l’intervalle entre deux examens de dépistage. La
revue du statut médical sur le plan cancer colique de 97% des participants permet d’exclure
cette hypothèse dans notre cohorte.
Une néoplasie avancée a été identifiée chez
5% des participants au dépistage initial. Au
cours de la colonoscopie de suivi, on a
découvert dans ce groupe 1(1%) CCR et 28
(31%) néoplasies avancées. Nous pensons
que ce groupe identifié par une sigmoïdoscopie comme première approche de dépistage inclut effectivement les personnes à
risque justifiant des suivis plus fréquents.
Le suivi des néoplasies non avancées est
controversé. Le développement ultérieur de
23% de néoplasies avancées indique que, au
long cours, ces lésions représentent aussi un
facteur de risque de développer un CCR.
Leur découverte justifie également une surveillance plus attentive. Bien plus, au cours
des cinq années de suivi, le taux de récidives
des adénomes avancés et non avancés dans
cette population était de 58%, compatible
avec les données de la littérature alors qu’il
n’était que de 14% dans la population avec
sigmoïdoscopie initiale normale.
«Par comparaison avec
le registre du cancer du sud
de la Hollande, on a noté une
réduction de l’incidence du
cancer colorectal de 35%»
Le taux d’acceptation de l’étude n’était que de
22%. Ceci pouvait s’expliquer par le fait que le
dépistage du CCR n’était pas recommandé par
les autorités de santé en Belgique. C’est toujours le cas actuellement. Toute modification
de cette attitude supportée par des évidences
scientifiques comme celle que nous présentons
pourrait conduire à un changement radical
des habitudes du monde médical et conduire
à une plus grande participation des patients
au dépistage du CCR.
Notre étude a montré que les sujets avec une
sigmoïdoscopie négative ne nécessitaient pas
d’autres examens avant 5 ans. Par contre, une
fois le risque identifié, la compliance à une
colonoscopie de surveillance était de 80%,
démontrant la faisabilité de cette approche.
L’utilisation du FOBT est recommandée par la
plupart des sociétés médicales. En France, il
est utilisé dans des campagnes de dépistage
systématique organisées par les autorités
régionales avec l’aide des médecins généra-
listes. Sa sensibilité est médiocre et sa faible
spécificité nous ont fait abandonner son utilisation à la Clinique de Dépistage de l’Institut
Jules Bordet. Par ailleurs, l’addition du FOBT
à la sigmoïdoscopie n’augmenterait la sensibilité de cette approche que de 6% au prix
d’un nombre élevé de faux positifs conduisant à des colonoscopies inutiles (10).
Notre travail indique que les néoplasies distales, avancées et non avancées, détectées par
sigmoïdoscopie sont de bons marqueurs
pour l’existence de néoplasies avancées ailleurs dans le côlon. Le suivi de ces lésions et
leur résection dans tout le côlon préviennent le développement de cancers invasifs
et réduisent la mortalité par CCR (11).
■
Bibliographie
(1) Eucan –eds. IARC Cancer base n°4, IARC, Lyon,
1999.
(2) Winawer et al; Gastrointestinal Endosc
1987;203-207.
(3) Mandel JS, et al N Engl J Med 1993;329:672.
(4) Kronborg O,et al Lancet 1996; 38:1467-71.
(5) Hardcastle JD, et al. Lancet 1996; 348:1472-1477.
(6) Ahlquist DA, et al. JAMA 1993; 269:1262-1267.
(7) Gotzsche P. Lancet 1997; 349:356.
(8) Winawer SJ et al. Colorectal cancer
screening:Clinical guidelines and rationale.
Gastroenterology 1997;112:594-642.
(9) UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial
Investigators. Lancet 2002; 359:1291-1300/
(10)Lieberman DA,et al N Engl J Med 2001;345:555-560.
(11) Bleiberg Harry et al. Ann Oncol. 2006 Aug;
17:1328-32. 2006.
Notes
1. Fecal Occult Blood Test.
2. C’est-à-dire comportant 5 adénomes ou plus
de toute taille, au moins un adénome >1 cm, un
adénome contenant >25% de structure villeuse
et/ou présentant une dysplasie de haut grade.
3. Comportant moins de 5 adénomes, de taille < 1 cm
et présentant, au plus, une dysplasie de bas grade.
4. Standard incidence ratio : utilise le rapport entre
le nombre de CRC trouvés dans la cohorte et le
nombre de CRC attendus dans une population
non dépistée.
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
Une nouvelle technique diagnostique
des polyglobulies : la détection
de la mutation de JAK 2
Une collaboration entre la clinique d’hématologie
et le laboratoire de génétique moléculaire de l’Hôpital Erasme
Valérie Robin, Walter Feremans, Clinique d’Hématologie, Hôpital Erasme – [email protected]
La distribution entre polyglobulie primaire et secondaire n’est pas une chose facile. La
recherche de la mutation de JAK 2 facilite ce diagnostic. Le laboratoire de génétique
moléculaire d’Erasme était pionnier dans ce domaine.
es polyglobulies sont définies par l’augmentation dans le sang du nombre des
globules rouges et/ou des plaquettes. Elles
se subdivisent selon leur mécanisme physiopathologique : elles sont soit primaires,
soit secondaires. Faire le diagnostic entre
une polyglobulie primaire ou maladie de
Vaquez et une érythrocytose secondaire
ainsi qu’entre une thrombocytose primaire
(thrombocythémie essentielle) et une
thrombocytose secondaire est parfois difficile. En effet, leur diagnostic est basé sur
une série de critères clinico-biologiques.
Le tableau 1 illustre les critères diagnostiques de la maladie de Vaquez ou érythrocytose primaire.
L
En 2005, plusieurs équipes scientifiques
mettent en évidence l’existence d’une mu-
tation chromosomique dans les cellules
médullaires ou sanguines des patients
porteurs d’une maladie de Vaquez ou d’une
thrombocythémie essentielle 1, 2, 3, 4.
Cette mutation est située sur le chromosome 9 en position V617F et intéresse le
gène codant pour une protéine kinase :
JAK2 (Janus kinase 2). JAK2 médie la transduction du signal induit par l’activation
du récepteur à l’érythropoïétine dans les
progéniteurs érythroïdes. La mutation en
9p provoque une augmentation de l’activation de Jak 2 4.
La mutation se retrouve dans 65-80% des
maladie de Vaquez et 25% des thrombocythémies essentielles. Elle n’est pas retrouvée dans les polyglobulies secondaires. La
mise en évidence de cette mutation signe
le caractère pathologique et clonal de la
prolifération cellulaire. En 2004, l’équipe
d’hématologie clinique d’Erasme avait initié une étude prospective afin de mettre
au point un marqueur diagnostic des polyglobulies. Cette somme d’informations
déjà récoltées a permis au laboratoire de
génétique moléculaire de mettre rapidement au point une technique de recherche de la mutation de JAK2. Cette technique s’avère être très performante et probablement l’une des plus sensibles décrites jusqu’ici 5.
«Cette mutation est située
sur le chromosome 9 et
intéresse le gène codant pour
une protéine kinase : JAK2»
La mise en évidence de cette mutation
chez un patient permettra chez 50% d’entre eux de poser le diagnostic de polyglobulie primaire. Ceci permettra donc d’éviter
d’autres examens coûteux ou laborieux
comme la mesure du volume globulaire
par scintigraphie aux hématies marquées.
Dans le cas contraire, on réalisera tous les
autres examens prévus pour affirmer ou
infirmer le diagnostic.
Cette nouvelle technologie est non seulement facile mais aussi rapide. Le résultat
est répondu en moins d’une semaine. Ceci
démontre une fois de plus la nécessité d’un
travail de recherche clinique permanent
en collaboration étroite avec les équipes
des laboratoires.
■
Références
1. Baxter EJ et al. Lancet 2005; 365:1054-61.
2. James C et al. Nature 2005;434:1144-8.
3. Levine RL et al. Cancer Cell 2005; 7:387-97.
4. Kralovics R et al. NEJM 2005; 352:1779-90.
5. Sidon P et al. Submit 2006.
Schéma 1 : rôle possible de la mutation de JAK 2 dans les maladies myéloprolifératives (Model A).
Schéma de l’apparition de la mutation au cours de l’hématopoièse médullaire.De la cellule souche au
clone portant la mutation en 9p. De l’hétérozygotie à l’état homozygote.
CONCOURS PHOTO «HÔPITAL INSOLITE»
Tableau 1
Critères diagnostiques selon l’OMS de la maladie de Vaquez
Critères de catégorie A: critères majeurs
masse globulaire > de 25% par rapport aux valeurs prédites ou Hb > à 18.5 g chez l’homme et 16.5 g chez la femme;
pas de cause d’érythrocytose secondaire;
splénomégalie;
anomalie génétique clonale autre qu’un chromosome de Philadelphie ou un gène de fusion BCR/ABL
dans les cellules médullaires;
* A5: croissance spontanée des progéniteurs érythroides en absence d’EPO.
* A 1:
* A2:
* A3:
* A4:
Critères de catégorie B : critères mineurs
* B1: plaquettes > 400 000/microlitre;
* B2: leucocytes > 12 000/microlitre:
* B3: biopsie médullaire montrant une panmyélose avec prolifération prédominante des lignées érythroides
et mégacaryocytiques;
* B4: EPO sérique basse.
«Douleur» © Pascal Delhalle
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WALLONIE — R
INFORMATION SCIENTIFIQUE
Christine Devalck, Unité Hémato-Oncologique Hôpital Universitaire des Enfants
Reine Fabiola – [email protected]
Les cancers de l’enfant sont peu connus dans le monde des adultes, 300 nouveaux cas sont
diagnostiqués chaque année en Belgique. Font-il le poids pour que les pouvoirs publics et
l’industrie pharmaceutique s’intéresse à des projets qui leur sont spécifiques ? Christine
Devalck nous parle des stratégies mises en œuvre et du chemin parcouru.
Introduction et épidémiologie
Progrès diagnostiques
Le cancer de l’enfant est une maladie rare
dont l’incidence représente 10/100.000
enfants pour la tranche d’âge de 0 à 14 ans (1).
En Belgique, 300 nouveaux cas de cancers
pédiatriques sont diagnostiqués annuellement.
Les pathologies tumorales cancéreuses
observées en pédiatrie sont très différentes
de celles rencontrées chez l’adulte; pour
exemple, les tumeurs embryonnaires sont
l’apanage des enfants alors que les carcinomes sont tout à fait exceptionnels chez eux.
La prise en charge en oncologie pédiatrique garde donc toute sa spécificité.
Le type de cancer diagnostiqué en pédiatrie varie en fonction de l’âge : chez l’enfant âgé de moins de 15 ans, les leucémies
sont les plus fréquentes, immédiatement
suivies par les tumeurs cérébrales. Chez
l’adolescent, on rencontre plus souvent les
lymphomes de Hodgkin et les tumeurs
germinales malignes (Table).
Les techniques d’imagerie performantes
dont nous disposons, CT Scan, IRM, PET
Scan, raffinent le staging initial et améliorent l’évaluation de la rémission notamment
en cas de masse résiduelle.
Pour certaines tumeurs, la réponse métabolique au PET Scan a un impact sur la
survie des patients.
Les protocoles thérapeutiques actuels
ciblent un type histologique défini selon
l’ICCC: International Classification of Childhood Cancer 2. L’ICCC reprend 16 groupes
tumoraux parmi lesquels sont établis des
sous-groupes (Table). Grâce à ce consensus international, les différents groupes
coopérateurs parlent le même langage
histologique, ce qui améliore la qualité de
comparaison des résultats thérapeutiques publiés.
Au début des années 1960, la survie à 5
ans des enfants atteints de cancer atteignait 28% au prix de séquelles importantes.
Actuellement, le taux de survie à 5 ans,
toutes pathologies cancéreuses confondues, atteint 75%. (Figure 1)
Pour 25% des enfants souffrant d’affections cancéreuses, les traitements actuels
sont inefficaces en dépit de l’administration de chimiothérapie et/ou radiothérapie aux doses maximales. Pour ces patients,
l’espoir réside en partie dans le développement de nouveaux médicaments (inhibiteurs de l’angiogénèse, inhibiteurs d’enzymes impliqués dans la multiplication
cellulaire) ou de nouvelles stratégies thérapeutiques (immunothérapie…) mais aussi
dans la mise au point d’une approche
tumorale à l’échelle individuelle (pharmacogénomique).
Outre les descriptions microscopiques
morphologiques, la définition des différents
types histologiques se précise davantage
grâce à l’identification d’anticorps monoclonaux spécifiques (myogénine dans les
rhabdomyosarcomes, CD99 dans les sarcomes d’Ewing, …).
La génétique et la biologie moléculaire
oncologiques se sont considérablement
développées durant ces vingt dernières
années, apportant une aide précieuse au
diagnostic de nombreuses tumeurs solides. La génétique décrit également des
défauts constitutionnels qui sous-tendent
la carcinogenèse (syndrome de BeckewithWiedemann, neurofibromatose NF1, …).
Selon les études, 4-10% des cancers de
l’enfant résultent de mutations génétiques transmises.
Certains caractères phénotypiques sug-
Des progrès thérapeutiques marquants
ont été obtenus dans diverses tumeurs.
1. Les tumeurs cérébrales, les plus fréquentes des tumeurs malignes solides de l’enfant, ne seront pas abordées.
2. Le neuroblastome
Le neuroblastome, tumeur complexe, se présente avec une agressivité tumorale variable allant de la régression spontanée à l’évolution tumorale rapidement progressive
et fatale malgré une thérapie intensive.
Chez l’enfant âgé de moins d’un an au diagnostic du neuroblastome, la survie globale à 5 ans est supérieure à 90% 3. À l’inverse, chez les enfants âgés de plus d’un
an, la moitié des patients présentent un
neuroblastome métastatique au diagnostic, leur survie globale à 6 ans ne dépasse
pas 30%. L’oncogène MYCN est le facteur
pronostique le plus important et est utilisé comme critère de stratification dans
les stratégies thérapeutiques proposées
de par le monde : l’existence d’une amplification de MYCN justifie un alourdissement
thérapeutique alors que l’absence d’amplification permet une désescalade thérapeutique (figure 2).
Lorsque le neuroblastome peut être réséqué d’emblée et qu’il ne présente pas d’amplification MYCN, aucune chimiothérapie
additionnelle n’est administrée.
En revanche, les patients atteints de neuroblastome localisé stade II et III avec amplification de MYCN subiront, en plus de la
chimiothérapie conventionnelle, une radiothérapie du lit tumoral et une chimiothérapie à hautes doses suivie d’autogreffe de
cellules souches périphériques.
Dans le but d’améliorer le pronostic des
neuroblastomes amplifiant MYCN,on recourt
à de nouvelles approches thérapeutiques
Une nouvelle stratégie de consolidation
post-autogreffe de CSP dans les neuroblastomes de haut risque, utilisant une immunothérapie par anticorps monoclonal antiGD2, (anticorps antiganglioside) devrait
démarrer prochainement en Europe.
«Nous espérons dans le futur
qu’une compréhension plus fine
des mécanismes responsables
des processus de cancérisation
permettra d’approcher le pronostic des tumeurs à l'échelle
individuelle»
Acute lymphoblastic leukemia ALL
Acute myeloid leukemia
Hodgkin’s disease
Non-Hodgkin’s disease
CNS
Neuroblastoma
Retinoblastoma
Wilms’ tumor
Hepatoblastoma
Osteosarcoma
Ewing’s sarcoma
Rhabdomyosarcoma (RMS)
Non-RMS STS
Germ-cell/gonadal
Thyroid carcinoma
Malignant melanoma
< 15 years of age
%
15-19 years of age
%
23.5
4.7
3.6
5.7
22.1
7.9
3.2
6
1.3
2.6
1.5
3.6
3.5
3.5
1.1
1.1
5.6
4.3
16.8
8.3
9.8
0.2
0
0.3
0
4.2
2.4
1.7
5.1
12.4
7.3
7.6
TABLE. Répartition selon l’ICCC, International Children Cancer Classification, des cancers
de l’enfant en fonction de l’âge.(2)
3. Autres exemples : tumeur de Wilms,
lymphomes à cellules B matures,
lymphomes de Hodgkin
Ces 3 derniers exemples sont intéressants
dans l’approche du concept de désescalade thérapeutique qui constitue aussi un
progrès majeur en oncologie pédiatrique.
Lorsque le taux de survie global obtenu
est excellent, il convient de tenter une désescalade thérapeutique afin de guérir les
enfants en leur assurant la meilleure qualité de vie possible. Dans la tumeur de Wilms,
tumeur maligne rénale la plus fréquente
chez l’enfant, le pronostic global est excellent avec une survie globale à 5 ans supérieure à 90% pour les stades localisés.
Pour les tumeurs de Wilms de stade I, le
raccourcissement de la durée de la chimiothérapie post-opératoire de 18 semaines à
4 semaines n’a pas d’effet délétère sur la
survie globale et entraîne une diminution
de la toxicité immédiate liée à l’utilisation
de chimiothérapie 5.
Un second exemple intéressant de désescalade thérapeutique concerne les lymphomes à cellules B matures dont le lymphome
de Burkitt est le plus connu. Les résultats de
l’étude LMB 89 (Lymphomes Malins à cellules B matures), montrent que l’irradiation
du système nerveux central est inutile 6.
Le recours à l’administration de méthotrexate à hautes doses, moins toxique à
FIGURE 1. Augmentation de la survie globale pour trois types de tumeur : Wilms’Tumor,
Non Hodgkin Lymphoma, Bone Tumor.
FIGURE 2. Impact pronostique de l’amplification de l’oncogène MYCN (oncogène situé
sur le chromosome 2, isolé sur des lignées humaines de neuroblastome; N correspond à
neuroblastome, MYC = Myélomonocytose aviaire).
ESEAU CANCE
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10
▲
Évolution de la survie des enfants
atteints de tumeurs solides
«Pour 25% des enfants souffrant
d’affections cancéreuses,
les traitements actuels sont
inefficaces»
gèrent au pédiatre d’instaurer un programme de dépistage du cancer. L’anamnèse garde également toute son importance puisqu’elle permet de détecter des
familles à risque, comme par exemple
l’association sarcome chez l’enfant et cancer du sein chez sa maman. Ces données
anamnestiques doivent faire suspecter
un syndrome de Li-Fraumeni dans lequel
certaines mutations ont été décrites.
comme le traitement de consolidation par
hautes doses de roaccutane (acide 13–cisrétinoïque) après autogreffe de CSP.
In vitro, le roaccutane peut entraîner un
arrêt de la croissance cellulaire ainsi qu’une
différentiation des neuroblastes humains.
Un traitement de consolidation post-autogreffe de CSP par roaccutane à hautes
doses augmente significativement la survie sans récidive des neuroblastomes de
haut risque 4.
19
60
-6
3
19
70
-7
3
19
74
-7
6
19
77
-7
9
19
80
-8
2
19
83
-8
5
19
86
-8
8
19
89
-9
6
Progrès dans la prise en charge
des tumeurs solides chez l’enfant
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
POLITIQUE ET SCIENTIFIQUE
INFORMATION
SANTÉ
long terme sur le plan cognitif, a remplacé
la prophylaxie cérébro-méningée par radiothérapie chez ces jeunes patients. Comme
pour les tumeurs de Wilms, les résultats
de survie globale atteignant 90% dans les
lymphomes B, des essais de désescalade
thérapeutique ont aussi montré que les
patients atteints de lymphome B totalement
réséqué sont guéris par 2 cures de chimiothérapie adjuvante ne contenant pas d’alkylants potentiellement gonado-toxiques.
Pour les patients présentant un lymphome
B non résécable d’emblée, la réduction des
doses d’alkylants et le raccourcissement de
la durée du traitement n’ont pas d’impact
sur la survie sans récidive.
Un traitement par immunothérapie pour
les lymphomes B de moins bon pronostic
utilisant du rituximab ou antiCD20, anticorps hautement spécifique des cellules
B, devrait être évalué.
En pédiatrie, les lymphomes de Hodgkin
localisés sont souvent traités par des cures
de chimiothérapie excluant les agents alkylants gonado-toxiques et les anthracyclines
cardiotoxiques. Malgré ces modifications
thérapeutiques, leur survie à 5 ans reste
excellente à 97,5% 7.
Conclusion
À l’aube de l’oncologie pédiatrique, l’objectif était d’identifier les traitements agissant
sur la maladie cancéreuse, un traitement
valant mieux que rien.
Dans les années 1970 à 2000, grâce à l’élaboration de stratégies thérapeutiques efficaces pour chaque type tumoral, nous avons
observé une nette augmentation de la
survie globale. Grâce aux importants progrès réalisés en oncologie pédiatrique durant
ces 40 dernières années, la survie globale
qui était de 25% dans les années 1960 a
significativement augmenté, atteignant
actuellement 75% Malheureusement, les
résultats thérapeutiques restent décevants
pour certains sous-groupes de patients dont
la maladie résiste au traitement conventionnel.
Nous espérons dans le futur qu’une compréhension plus fine des mécanismes responsables des processus de cancérisation
et de croissance des cancers pédiatriques
ainsi que l’établissement d’une carte biologique et génétique de chaque tumeur
permettront d’approcher le pronostic des
tumeurs à l’échelle individuelle et la détermination de leur sensibilité spécifique à une
thérapeutique donnée.
Ce sera l’ère de la pharmacogénomique, de
la protéomique, un souffle nouveau pour
l’oncologie pédiatrique.
■
Apport du ciblage des récepteurs
à l’EGF à la radiothérapie des tumeurs
cervico-faciales localement avancées
Nguyen Thi Hien, Service de Radiothérapie, Institut Jules Bordet
[email protected]
Les médicaments ciblés prennent une place importante dans le traitement du cancer.
Nguyen Thi Hien nous montre que dans le traitement des tumeurs cervico-faciales,
l’association du cetuximab, un inhibiteur puissant de l’EGFR, avec la radiothérapie permet
Références
1. Desandes E, et al. Pediatr Blood Cancer. 2004;
43:749-57.
2. Kramarova E et al. Int J Cancer. 1996; 68:759-65.
3. Michalowski MBet al. Archives de Pediatrie.
2004;11:782-8.
4. Matthay KKet al. N Engl J Med. 1999; 341:1165-73
5. de Kraker Jet al.; Lancet. 2004; 364:1229-35.
6. Patte C et al. Blood. 2001; 97:3370-9
7. Landman-Parker J et al. J Clin Oncol. 2000;
18:1500-7.
Les prochaines activités 2006-2007 du Fonds Heuson
FONDS JEAN-CLAUDE HEUSON, POUR LA RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE MAMMAIRE AU SEIN DE L’INSTITUT JULES BORDET
Le jeudi 16 novembre 2006 – 20 heures (accueil à partir de 19 heures 30)
Dîner de gala, animé par Bel Canto Evénements (troupe parisienne)
Château de La Hulpe
Les mardi 21, mercredi 22, jeudi 23, vendredi 24 et samedi 25 novembre 2006
de 10 à 17 heures 30
Participation du Fonds J.-C. Heuson au Salon Zénith. Venez nous y rencontrer.
Brussels Expo – Halls 3 et 4 – Stand 4156
Les vendredi 1/12 et samedi 2/12/2006 de 14 à 20 heures – le dimanche 3/12/2006 de 10 à 18heures
Marché de Noël à la Maison communale de Zaventem – Diegemstraat 37
Du lundi 4/12 au lundi 11/12/2006 de 9 à 16 heures
Marché de Noël à l'Institut Jules Bordet – 1er étage, à l'entrée de la cafétaria
Les vendredi 15/12 de 17 à 21 heures, et samedi 16/12 de 10 à 22 heures,
le dimanche 17/12/2006 de 10 à 18 heures
Marché de Noël place Saint-Lambert à Woluwé-St-Lambert
Du lundi 18/12 au samedi 23/12/2006 de 10 à 19 heures
Marché de Noël au Woluwe Shopping Center – rue St-Lambert
Le jeudi 18 janvier 2007 à 20 heures 30
Représentation théâtrale : «Sois belge et tais-toi. Épisode 2007» par la Cie Victor
à Wolubilis (Centre Culturel de Woluwé-St-Lambert)
Le vendredi 9 mars 2007 à 20 heures 30
Ballet «Le Sacre du Printemps» par la Cie Heddy Maalem
à Wolubilis (Centre Culturel de Woluwé-St-Lambert)
RENSEIGNEMENTS ET RÉSERVATION : Catherine Lesent : 02/541 30 89 – [email protected]
un meilleur contrôle local de la tumeur et une prolongation de la survie des malades.
EGF (Epidermal Growth Factor) est un
polypeptide qui stimule la prolifération
d’une grande variété de types cellulaires par
l’interaction spécifique avec son récepteur
(EGFR). L’EGFR est surexprimé dans une
variété de tumeurs solides, notamment les
carcinomes épidermoïdes tête et cou, et est
associé à un mauvais pronostic. Des études
précliniques et cliniques ont démontré que
la surexpression de l’EGFR est associée à une
diminution du contrôle local de la tumeur
par la radiothérapie (RT), un raccourcissement significatif de la survie sans événements (p=0,015) et de la survie globale
(p=0,028) 1. Il a été aussi démontré que les
tumeurs avec surexpression de l’EGFR élevé
(84%) répondent mieux à la RT modérément
accélérée (6 fractions/semaine) que celles
avec EGFR bas, en terme de contrôle locorégional 2. Plusieurs mécanismes radiobiologiques peuvent expliquer la corrélation
entre l’expression de l’EGFR et le contrôle
local de la tumeur: le nombre de cellules clonogéniques et la repopulation de ces cellules
durant la RT, la stimulation de la prolifération des cellules dormantes, la radiosensibilité intrinsèque, le status d’oxygénation
et la réparation des lésions sublétales 3.
L’
L’EGFR fait l’objet d’un ciblage thérapeutique
consistant soit à l’utilisation d’un anticorps
monoclonal tel que le C225 (cetuximab),
EMD 7200 (martuzumab), h-R3, ABX-EGF
(panitumumab) et MDX-447, soit à l’administration d’un inhibiteur spécifique de
l’activité tyrosine kinase intracellulaire de
l’EGFR tel que le ZD 1839 (gefitinib, Iressa®),
l’OSI-774 (erlotinib, Tarceva ®), le GW572016
(lapatinib), le EKB-569 et le PKI-166. Ces
inhibiteurs de l’EGFR ont démontré, lors
des études expérimentales : une augmentation de la radiosensibilité, une diminution de la réparation des lésions sublétales,
une inhibition de la prolifération et de la
repopulation cellulaire, une induction de
l’apoptose avec augmentation de l’expression de Bax et diminution parallèle de celle
de BCL-2, ainsi qu’une inhibition possible
de l’angiogenèse tumorale.
Plusieurs études phase I-II testant l’effet de
ces différents inhibiteurs de l’EGFR associés
à la RT ou à la radio-chimiothérapie sont
actuellement en cours 4. Les effets secondaires majeurs notés sont surtout les rashes
cutanés et les diarrhées. Une corrélation
entre le développement du rash cutané,
de la réponse tumorale au traitement et de
la survie a été notée. Le mécanisme sousjacent mérite des études plus approfondies.
«la surexpression de l’EGFR
est associée à une diminution
du contrôle local de la tumeur
par la radiothérapie (RT)»
Une étude randomisée de phase III concernant l’association du cetuximab à la RT,
publiée récemment 5, a montré des résultats très encourageants. Quatre cent vingt
quatre patients porteurs d’un carcinome
de l’oropharynx, de l’hypopharynx ou du
larynx localement avancé, stade III ou IV,
mesurable et non métastatique, ont été
randomisés pour recevoir une RT curative
+/- cetuximab. La RT a été délivrée selon 3
schémas:70 Gy en 35 fractions et 7 semaines
ou 72.0-76.8 Gy en 60-64 fractions, 1.2
Gy/fraction, durant 6.0-6.5 semaines, ou
avec boost concomitant de 72.0 Gy en 42
fractions et 6 semaines. Le cetuximab a
été administré à la dose de 400 mg/m2 une
semaine avant la RT, puis 250 mg/m2 une
fois par semaine durant la RT. Les taux de
contrôle locorégional à 1 et 2 ans étaient
de 69 et 56% pour les patients traités par
RT+ cetuximab versus 59 et 48% pour ceux
traités par RT seule (p=0.02). Les taux de
survie globale après 2 et 3 ans de traitement
étaient de 62 et 57% pour les patients traités
avec le cetuximab et 55 et 44% pour les
patients traités par la RT seule (p=0.02). La
survie médiane était de 49.3 mois pour le
groupe cetuximab versus 29.3 mois pour le
groupe RT seule (p=0.03). À part les réactions cutanées grade 3-4 qui surviennent
plus souvent chez des patients traités avec
le cetuximab (34% versus 18% des patients
traités par RT seule, p=0.003), il est remarquable de noter que l’amélioration des résultats carcinologiques ne s’accompagne d’aucune augmentation de la toxicité aiguë des
muqueuses (mucite sévère grade 3-4 : 55%
avec et 52% sans cetuximab), ni de la xérostomie, de la dysphagie, de la perte de
poids et de la détérioration de l’indice de
performance, ce qui présente un avantage
par rapport à la RT-chimiothérapie concomitante ou à la RT hyperfractionnée accélérée. Cette association RT- cetuximab n’affecte pas non plus la durée de la cicatrisation chez les patients qui doivent avoir un
évidement ganglionnaire cervical après le
traitement.
L’association de cetuximab avec la radiochimiothérapie a aussi fait l’objet d’une
étude recrutant 21 patients avec un bon
indice de performance et dont la majorité
(86%) présentait un stade IV 6. Avec un
suivi médian de 26.1 mois, 16/21 (76%) des
patients sont en rémission complète, y
compris les 5 patients ayant un évidement cervical après la fin du traitement.
Cette étude a dû être arrêtée suite à des
toxicités majeures, Cette approche thérapeutique mérite néanmoins d’être investiguée avec d’autres schémas de RT et de
chimiothérapie.
■
Références
1. Maurizi M, et al. : Br J Cancer 1996; 74: 1253-1257.
2. Bentzen SM et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5560-5567.
3. Baumann M et al. Radioth Oncol 2004; 72: 257-266.
4. Choong NW et al. Crit Rev Oncol Hematol 2006;
57: 25-43.
5. Bonner JA et al. New Engl J Med 2006; 354: 567-578.
6. Pfister DJ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:
abstr 1993.
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INFORMATIONPATIENT
INTERVIEW
SCIENTIFIQUE
INFORMATION SCIENTIFIQUE
TEMOIGNAGE
… après 11 ans
Que penser de l’impact d’un essai
thérapeutique sur la qualité de vie ?
Roser Llop i Faig, Psychologue, Service de Psychologie, Centre de la Douleur (C.M.E.T.D ),
Hôpital Erasme
[email protected]
Thierry Conroy, Centre Alexis Vautrin (Centre de Lutte Contre le Cancer de Lorraine)
Vandoeuvre-lès-Nancy, France – [email protected]
L’inclusion dans un essai thérapeutique nuit-elle à la qualité de vie (QdV)? Ce problème éthique
est surtout posé en phase I lorsqu’on ne sait rien du médicament et qu’on essaye de définir un
adame NA a accepté de partager son expérience avec
nous. Elle souhaite, à travers son vécu, témoigner des
difficultés rencontrées durant la maladie mais aussi faire
passer un message d’espoir aux patients et familles qui traversent cette épreuve. Elle est âgée de 50 ans et travaille
dans le secteur de la publicité. En 1995, un cancer du côlon
lui a été diagnostiqué. Elle a bénéficié d’une intervention
chirurgicale et d’un traitement de chimiothérapie adjuvante
durant 6 mois, à raison d’une semaine par mois.
M
Madame NA dit: «C’est loin mais c’est proche en même temps.
Tout est très frais dans ma mémoire. Tout est là avec le
moindre détail. Je suis rentrée à l’hôpital avec de fortes
douleurs au ventre et les médecins m’ont annoncé une
inflammation de l’appendice. Après une semaine de traitement, je suis sortie de l’hôpital sans très bien savoir. La
douleur persistait et j’ai consulté un autre médecin. Après
avoir fait divers examens, il m’a dit : C’est grave, très grave !
Il n’a pas osé prononcer le mot «cancer»… peut-être parce
qu’il ne savait pas si j’étais capable de l’entendre.»
Le témoignage de Madame NA nous conduit à une réflexion
autour des questions suivantes: Faut-il dire la vérité aux
patients ? Qu’est-ce que la vérité ? Quand faut-il la dire ?
Et surtout Comment ? Elle, elle voulait savoir, elle voulait
connaître la gravité de son diagnostic, les traitements possibles, les effets secondaires, le pronostic. Elle voulait pouvoir prendre des dispositions si nécessaire. Son fils avait à
l’époque 14 ans. Il était très difficile pour son médecin de
parler de pronostic. Après l’intervention, elle attendait avec
impatiente le résultat du bilan d’extension. Le médecin était
ému au moment de lui annoncer qu’il n’y avait pas de métastase. Elle dit : «il doit être très difficile d’aller voir un patient
pour lui parler de ses chances».
Il est très important de prendre le temps de connaître son
patient, d’évaluer ses ressources et sa capacité d’entendre la
vérité. Cette capacité peut évoluer dans le temps en fonction des différentes phases et stades de la maladie. Pour
cela, la formation à la communication est un outil indispensable qui n’est pas encore suffisamment accessible
durant les années d’études, ni après. Madame NA souhaite
sensibiliser le monde médical à ce type de communication.
Si les formations en ce sens se développent, cela aidera les
médecins et de là les patients aussi.
Madame NA souhaite aussi insister sur l’importance de
l’éducation à la santé du patient. Elle a souffert de tous les
effets secondaires à court, moyen et long terme pour les-
quels elle n’avait pas été préparée. Elle s’est sentie très seule
dans la gestion de toute une série de symptômes qui se
succédaient. Etre bien informé et conseillé peut permettre
au patient des prendre les précautions nécessaires pour
alléger un quotidien suffisamment bouleversé sur tous les
plans, la vie de famille, la vie professionnelle, la vie sociale…
Ceci fait partie de la bataille pour préserver la dignité de
tout être humain.
Madame NA se sentait très bien entourée par ses proches,
par sa famille et amis. Ils étaient pour elle une grande ressource. Mais elle nous dit aussi qu’il a été indispensable,
pour elle, d’avoir une aide psychologique. Elle ajoute, avec
précaution, que cela l’a aidée tout autant que son traitement
postopératoire. Madame NA éprouvait le besoin d’accomplir
un certain travail, pour se sentir soutenue d’une part mais
également pour rechercher les origines possibles de sa maladie. Elle cherchait une explication. Elle avait besoin de faire
la part de choses et tâchait de comprendre si les différents
facteurs de stress qu’elle avait eus durant sa vie pouvaient
être à l’origine de la maladie. D’autre part, il y avait cette
impression de faire partie d’un autre monde. Elle dit : «J’étais
vivante mais je ne savais pas pour combien de temps. On
m’avait parlé de cinq ans, après j’avais plus de chances de ne
pas récidiver. Il a fallu apprendre à vivre avec cette «épée de
Damoclès» au-dessus de la tête. Mon médecin me disait,
non sans humour, que plus le temps passait plus je m’éloignais
de la mort ! … Alors je ne savais plus à quel monde j’appartenais». Pour elle, ce travail a contribué au maintien et à l’amélioration de sa qualité de vie.
Elle voudrait enfin parler des aspects positifs de son expérience.Tout d’abord parce qu’elle estime avoir de la «chance»
d’avoir eu un cancer (qui était guérissable, d’avoir eu le soutien de sa famille et de ses amis). Ensuite, parce que ce cancer lui a ouvert les yeux sur un monde souvent égoïste et
intolérant, monde dont elle a pu s’éloigner pour apprécier d’autant mieux les moments privilégiés de la vie.
Madame NA termine en disant: «Ceux qui, comme moi, guérissent d’un cancer, sont témoins pour dire que le cancer est
une épreuve très dure, que l’ on peut s’en sortir et même
retrouver une excellente santé» .
Madame NA voudrait ajouter combien elle est reconnaissante aux médecins qui l’ont prise en charge à l’époque
(Dr Limbosch et Dr Tueni) et particulièrement au Dr JP
Moens qu’elle continue de consulter pour ses contrôles.
rapport dose/toxicité acceptable. Il se pose aussi en phase III lorsqu’on compare deux traitements. On sait en effet que certains patients peuvent avoir des problèmes psychologiques
consécutifs à l’attribution soit d’un traitement expérimental, soit du traitement de référence,
qu’ils peuvent considérer comme le traitement ancien, supposé moins efficace.
a QdV liée à la santé peut se mesurer en
utilisant un questionnaire validé comme par
exemple le QLQ-C30 de l’EORTC*, le SF-36 ou la
Rotterdam Symptom Checklist. La QdV est un
concept qui repose sur la perception qu’ont les
patients de leur situation physique, psychologique, sociale et de leurs symptômes. D’une
manière générale en cancérologie, la QdV
s’améliore avec le recul par rapport au diagnostic, en particulier chez les patients guéris
qui ont tendance à effacer les souvenirs trop
pénibles de leur maladie. Par contre, elle peut
avoir tendance à se dégrader chez les patients
présentant une maladie métastatique car les
traitements ne sont pas toujours efficaces.
Cette dégradation de la QdV n’est pas toujours
constatée dans les essais thérapeutiques. Il
peut se faire que le patient s’adapte à la maladie, attend de moins en moins de la vie acceptant l’alitement voire même parfois un certain
niveau de douleur. L’absence de dégradation de
QdV peut également résulter d’une vision biaisée par le fait que les patients avec une QdV
dégradée vont quitter l’essai rapidement, généralement pour progression tumorale et arrêt
du traitement évalué, ce qui contribue artificiellement à une amélioration de la QdV pour
les patients restant dans l’étude.
Deux études (non randomisées) ont décrit
la QdV des patients inclus dans une phase I
et celle de ceux ayant refusé d’y participer.
Elles sont concordantes, montrant une stabilité de la QdV globale et de l’état psychologique chez les patients traités dans la phase I,
alors que ceux ayant refusé de participer présentent une dégradation significative de
l’appétit et de leur perception du soutien de
l’équipe soignante 1, 2. Par contre, les malades
évaluant leur QdV comme élevée à l’inclusion
dans l’essai sont aussi des patients qui surestiment à la fois les bénéfices potentiels et
paradoxalement aussi les toxicités du traitement expérimental 3.
Des études montrent aussi l’impact positif
L
de la remise d’un questionnaire de QdV. Dans
un essai thérapeutique où la QdV est mesurée,
les patients apprécient la démarche et le fait
que l’équipe soignante soit intéressée par les
conséquences non médicales du traitement.
Ainsi, la remise d’un questionnaire de QdV
contribue à une meilleure satisfaction des soins
et donc aussi à une meilleure QdV. Cet impact
favorable sur la QdV de la remise d’un questionnaire destiné à la mesurer peut être considéré comme un biais rendant difficile l’interprétation des résultats, biais appelé effet
Hawthorne. L’effet Hawthorne correspond à
l’impact psychologique favorable que la conscience de participer à une recherche (et d’être
ainsi la cible d’une attention spéciale) exerce
sur les patients inclus dans la recherche. Cet
effet Hawthorne a été démontré par exemple
dans une étude randomisée initialement mise
en place dans un but différent, celui de démontrer l’impact favorable sur la QdV de la mise en
place d’interventions ciblées déduites des
problèmes exprimés dans le questionnaire.
Dans une étude menée à Leeds 4, 286 patients
ont été randomisés en 3 groupes : un groupe
«intervention» (où les questionnaires de QdV
remplis par les patients étaient remis à l’équipe
soignante), un groupe «contrôle» (où les questionnaires de QdV n’étaient même pas remis
aux patients) et un groupe «attention-contrôle»
(où les questionnaires de QdV étaient remplis par les patients, mais sans que les résultats ne soient transmis à l’équipe soignante).
Quatre mois plus tard, la QdV sous tous ses
aspects a été significativement améliorée
dans le groupe «intervention», mais aussi dans
le groupe «attention-contrôle» par rapport au
groupe «contrôle». Néanmoins aucune différence significative n’a été observée entre le
groupe «intervention» et le groupe «attentioncontrôle». C’est bien sûr un résultat décevant
pour les promoteurs de l’étude, qui espéraient
un impact positif des interventions ciblées
mises en place dans le groupe «intervention».
À l’inverse, cette étude (confirmée par d’autres) démontre l’impact positif de la simple
remise d’un questionnaire de QdV.
D’une manière plus générale, il faudrait, lorsque la QdV est mesurée dans un essai thérapeutique, que les réponses aux questionnaires
soient prises en compte. Or dans un essai
randomisé, il est inhabituel que les résultats
des questionnaires de QdV soient examinés
par les médecins ou l’équipe soignante,contrairement à ce que le patient imagine. Lorsque le
questionnaire est récupéré par un membre de
l’unité de recherche sans avoir été lu par
l’équipe soignante, il faut donc qu’il demande
au patient de signaler ses symptômes ou ses
problèmes quotidiens au médecin responsable de ses soins.
Enfin, il est souvent utile qu’une personne
relais (par exemple infirmière ou psychologue)
reprenne les informations données à un patient
qui va participer à un essai thérapeutique et
repère ses besoins, comment cela est effectué
lors de l’annonce de la maladie cancéreuse.
Un dispositif spécifique a été mis en place en
France dans le cadre du Plan Cancer, pour permettre au patient d’avoir de meilleures conditions d’annonce de sa pathologie ou de mauvaises nouvelles en organisant et en finançant
du temps médical, du temps d’accompagnement soignant et en facilitant l’accès aux
équipes de soins de support, psychologues
en particulier 5.
En conclusion, la participation à un essai thérapeutique contribue à une meilleure information du patient. Bien qu’il en espère un
bénéfice immédiat, sa participation volontaire représente un acte altruiste, démontrant qu’il pense aussi aux malades qui vont
le suivre et espère ainsi les aider. Ces deux
éléments peuvent par eux-mêmes avoir un
effet bénéfique sur la QdV.
■
* European Organisation for Research
and Treatment of Cancer.
Références
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
Nouveautés dans le traitement
antimicrobien
essentiellement le traitement des infections
cutanées et des tissus mous.
Michel Aoun, Département des Maladies Infectieuses, Institut Jules Bordet
[email protected]
Dans cet article en relation avec le développement d’agents anti-infectieux, Michel
Aoun nous délivre un double message : un positif qui concerne les anti-Gram-positifs
et l’autre négatif, qui concerne l’absence de développement d’anti-Gram-négatifs au
moins pour les années à venir, d’où la nécessité plus que jamais d’utiliser les antibiotiques disponibles à bon escient.
e développement d’agents anti-infectieux accuse un retard des plus inquiétants. À cela, plusieurs raisons sont invoquées dont le manque d’incitants financiers
pour les firmes pharmaceutiques. Tous les
domaines ne sont pas concernés au même
titre. Le besoin le plus criant se fait sentir
pour les anti-Gram-négatifs puisqu’il n’y a
aucune nouvelle classe d’antibiotiques dirigée contre ces derniers attendue dans les
5 à 10 années à venir. Dans cet article, nous
avons résumé les progrès les plus récents
qui ont été accomplis.
L
Anti-Gram-positifs :
Le Linezolid (Zyvoxid®), appartenant à une
nouvelle classe d’oxazolidinones, constitue
l’innovation la plus marquante dans cette
catégorie 1. Le Linézolid agit par inhibition
de la synthèse des protéines et son site
d’action est le domaine V de l’ARNr peptidyl
transférase. Il est bactériostatique avec un
spectre d’activité qui couvre les staphylocoques, y compris ceux résistants à la méthicilline ou aux glycopeptides, les streptocoques, y compris les pneumocoques résistants à la pénicilline et les entérocoques
résistants à la vancomycine. Il est disponible
par voie intraveineuse et orale, à la dose de
2 x 600 mg/j, avec une absorption de quasi
100%. Les principaux effets secondaires
consistent en thrombopénie ou leucopénie, surtout quand la durée du traitement
dépasse 15 jours, et neuropathie périphérique ou névrite optique pour des durées de
traitement supérieures à un mois. Comme
le Linézolid est un inhibiteur faible des
mono-amino-oxydases, il faut éviter de le
donner en même temps aux adrénergiques et sérotoninergiques pour éviter des
poussées d’hypertension artérielle 2.
La Quinupristine/Dalfopristine
(Synercid®) est une combinaison de deux streptogramines
proche des macrolides et lincosamides. Elle agit également en
inhibant la synthèse des protéines mais le site d’action est
différent de celui du Linézolid.
Du fait de l’action de la Quinupristine et de la Dalfopristine à
2 sites séquentiels du RNAr 50S,
la combinaison est bactéricide.
Le spectre d’activité est similaire
à celui du Linézolid à une exception près, son manque d’activité
sur l’Enterocoque faecalis 3.
La Télithromycine est un kétolide dérivé
sémi-synthétique de l’Erythromycine A, dont
le noyau contient 14 atomes de carbone,
qui est actif sur les pneumocoques, y compris ceux résistants à la pénicilline. La Télithromycine n’est pas active sur les staphylocoques méthicilline-résistants ni sur les
entérocoques résistants à la vancomycine.
Elle est surtout indiquée dans le traitement
de la pneumonie acquise dans la communauté d’autant plus qu’elle est active sur
Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis. La Télithromycine a les mêmes contreindications et interactions médicamenteuses que la plupart des macrolides 5.
Daptomycine est un lipopeptide cyclique
avec un spectre d’activité similaire à celui
du Linézolid à la différence qu’elle est bactéricide sur l’entérocoque. Elle est disponible
en administration intraveineuse uniquement à la dose de 1x6 mg/kg/j. La pénétration dans le liquide céphalo-rachidien est
faible et les études dans les pneumonies
ont montré un taux d’échec élevé. Un effet
secondaire important est la myopathie qui
est dépendante de la dose et qu’il faut surveiller par des dosages répétés de la créatinine phosphokinase (CPK). Cette molécule est en phase III de développement 6.
Trois autres dérivés appartenant à la famille des glycopeptides sont en cours de
développement.
Dalbavancine se caractérise par une activité
bactéricide sur les staphylocoques méthicilline-résistants. Elle n’a pas d’activité sur l’entérocoque résistant à la vancomycine 7. Elle a
un temps de 1/2 vie très long qui permet
une administration hebdomadaire.
D’après les études in vitro et dans les modèles animaux, son activité est supérieure à
celle de la vancomycine et de la teicoplanine sur les staphylocoques méthicillinerésistants. Des études cliniques comparatives sont en cours. Son application sera
Télavancine, également bactéricide, a un
spectre d’activité similaire à celui de l’oritavancine 9. Elle est actuellement évaluée
en phase II dans le traitement des bactériémies à staphylocoque doré.
Nouvelles fluoroquinolones :
Contrairement à ce que l’on peut penser,
l’intérêt dans les nouvelles fluoroquinolones réside dans leur meilleure activité visà-vis des Gram-positifs, tels que les streptocoques et surtout le pneumocoque résistant à la pénicilline. Trois nouvelles fluoroquinolones ont été développées dans ce
but. Il s’agit de Moxifloxacine, Levofloxacine et Gatifloxacine. Il faut signaler qu’aucune de ces nouvelles fluoroquinolones ne
possède une meilleure activité que la ciprofloxacine vis-à-vis des Gram-négatifs 10.
Traitement immunologique :
Aurograb, un anticorps monoclonal humain
recombinant, dirigé contre un antigène de
la paroi du staphylocoque, a montré une
synergie avec la vancomycine dans des
études in vitro et in vivo dans des modèles animaux. Il est actuellement en phase
III de développement.
Aurerix est un autre anticorps monoclonal
dirigé contre le facteur A qui est une protéine de surface du staphylocoque doré,
qui se lie au fibrinogène humain. Cette molécule est en phase II d’évaluation clinique
dans le traitement des bactériémies à Staphylocoque doré.
Altastaph® est constitué d’un pool d’anticorps dirigés contre les polysaccharides
capsulaires de type 5 et 8 du Staphylocoque
Nouvelle céphalosporine :
Ceftobiprole qui appartient au
groupe des pynolidinone-3-ylidenemethyl céphèmes, a une activité
bactéricide vis-à-vis des Grampositifs tels que staphylocoques y
compris méthicilline et vancomycine-résistants, Pneumocoques résistant à la pénicilline, Entérocoque
faecalis, tout en conservant une
activité anti Gram-négatif similaire à celle des céphalosporines du
3 ou 4e génération 11. Ceftobiprole est en
phase III de développement, ciblant des
infections cutanées et des tissus mous à
Staphylocoque doré méthicilline-résistant.
«Le besoin le plus criant se
fait sentir pour les anti-Gramnégatifs puisqu’il n’y a aucune
nouvelle classe d’antibiotiques
dirigée contre ces derniers
attendue dans les 5 à 10 années
à venir»
Anti-Gram-négatifs :
Tigécycline est un analogue semi-synthétique de la minocycline, appartenant à la
famille des glycylcyclines. Comme les tétracyclines, elle agit en inhibant la translation
au niveau du ribosome 30S.
Tigécycline a un spectre anti-Gram-positif
semblable à celui du Linézolid incluant les
staphylocoques methicilline-résistant à
celui du Linézolid incluant les staphylocoques méthicilline-résistants, les streptocoques résistant à la pénicilline et les entérocoques résistant aux glycopeptides. En
plus, Tigécycline a un spectre anti-Gramnégatif incluant les entérobactéries productrices de ß-lactamase à spectre élargi.
Elle n’est pas active sur Pseudomonas aeruginosa et possède une activité moyenne
sur Proteus et Providentia 12. Elle est disponible en administration intraveineuse à la
dose de 50 mg/j après une dose de charge
de 100 mg le premier jour.
Les effets secondaires sont similaires à ceux
des tétracyclines. Les études de phase III
sont terminées et la mise sur le marché est
imminente.
Coloration de Gram montrant des bacilles
Gram-négatifs.
Nouvelles stratégies explorées
contre les Gram-négatifs
Peptides cationiques:
Il s’agit de peptides constitués de 15 à 50
acides aminés, qui sont amphipatiques,
ayant à la fois une région hydrophobe capable d’interagir avec des lipides et une région
hydrophile chargée positivement, capable
d’interagir avec de l’eau ou des résidus chargés négativement comme les membranes
des bactéries.Tous les organismes possèdent
des peptides notamment les animaux, les
plantes et les bactéries. Chez l’homme, les
peptides peuvent être isolés à partir des
neutrophiles et des surfaces muqueuses
telles que langue, trachée, poumons et
intestins. Ils constituent les ß-défensines
de l’épithélium, la première ligne de défense
antimicrobienne des surfaces muqueuses.
Les peptides se lient au lipopolysaccharide
des bacilles Gram-négatif, en déplaçant les
ions de magnésium, s’insérant à travers la
paroi et créant des pores et en altérant l’intégrité membranaire. Les peptides ont une
excellente activité in vitro avec une bactéricidie rapide. Cependant, il y a deux obstacles majeurs qu’il faudra surmonter avant
une possible application clinique : la toxicité d’une part et la destruction par les protéases, d’autre part 13.
Une autre stratégie en cours d’investigation est le développement d’inhibiteurs de
carbapénémases. En effet, ces métalloenzymes zinc-dépendants sont capables
d’hydrolyser toutes les ß-lactamines y compris les carbapénèmes. Des molécules telles
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Coloration de gram. Un frottis sanguin montrant
les cocci gram+ en chaînettes et en amas.
Quinupristine/Dalfopristine
est disponible par voie intraveineuse à la dose de 3 x 7,5 mg/
kg/j et doit être administrée par
l’intermédiaire d’une voie centrale compte tenu de la fréquence élevée de phlébites quand il
est donné par voie périphérique. Arthralgies et myalgies peuvent survenir dans 5 à
50% des cas. Une hyperbilirubinémie asymptomatique ou une élévation des enzymes
hépatiques ont été observées 4.
Oritavancine, également bactéricide avec
une activité sur les staphylocoques méthicilline-sensibles et résistants, sur les pneumocoques pénicilline-sensibles et résistants
et sur les entérocoques y compris ceux résistant aux glycopeptides. Une activité in
vitro synergistique avec la ciprofloxacine a
été démontrée vis-à-vis de l’entérocoque 8.
Elle a aussi une 1/2 vie longue qui permet
une administration à raison d’une fois par
jour ou une fois tous les 2 jours, à la dose de
200 mg par voie intraveineuse. Elle est éliminée par voie biliaire. Les études comparatives de phase III sont encourageantes et
son indication sera le traitement des infections des tissus mous et de la peau.
aureus et est également en phase II
d’évaluation dans le traitement des
Staphylocoques doré.
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POLITIQUE ET SCIENTIFIQUE
INFORMATION
SANTÉ
que les thiols esters de l’acide mercapto-acétique 14 et des dérivés d’acide succinique
substitué 15 peuvent inhiber in vitro les carbapénèmases.
Enfin, une troisième voie d’exploration est
l’inhibition des pompes à efflux. En effet,
les pompes à efflux constituent un mécanisme de résistance important vis-à-vis des
fluoroquinolones. Des produits comme MC
207,110 ou MC 002,595 sont capables in
vitro de neutraliser les pompes à efflux des
bacilles Gram-négatif et de restituer l’activité des fluoroquinolones 16.
Il est impossible de dire à l’heure actuelle
si l’une ou l’autre de ces voies d’investigation
aboutira en clinique.
■
Références
1. Clement D, Markham A. Linezolid.
Drugs 2000;59 :815-827.
2. Fung HB, Kirschenbaum HL, Ojofeitimi BO.
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3. Lamb HM, Figgitt DP, Faulds D. Quinupristin/
dalfopristin: a review of its use in the
management of serious gram-positive
infections. Drugs 1999;58:1061-1097.
4. Allington DR, Rivey MP. Quinupristin/
dalfopristin: a therapeutic review. Clin Ther
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6.Fowler Jr VG. Current and future antibiotics
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comparators agents against anaerobic
gram-positive species and corynebacterium.
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8. Noviello S, Ianniello F, Esposito S. In vitro
activity of LY333328 (oritavancin) against
gram-positive aerobic cocci and synergy
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9.King A, Philips I, Kaniga K. Comparative in
vitro activity of telavancin (TD-6424), a
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10. Gleckman R.What do the new antimicrobials
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disadvantages compared with traditional
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J Antimicrob Chemother 2002;50:915-932.
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plasmid-borne IMP-1 metallo-ß-lactamase.
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Identification and characterization of
inhibitors of multidrug resistance efflu
pumps in Pseudomonas aeruginosa:
novel agents for combination therapy.
Antimicrob Agents Chemother 2001;45:105-116.
Meet the Oncology Expert
Institut Jules Bordet
Chair: Dr. Martine PICCART - GEBHART
Monthly Seminar:
Friday from 8:00 till 9:00 AM
Breakfast from 7:30 AM
Auditoire H. Tagnon
October to December 2006
Friday October 6, 2006
PHOTO DE COUVERTURE…
Functional genetic approaches to cancer
Dr. R. Bernards, PhD
Head of Molecular Carcinogenesis Division, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam
Friday October 27, 2006
PET Scanning: current and future role
in the care of cancer patients
Prof. M. Schwaiger, MD
Chairman Department of Nuclear Medicine, Technische Universität München, Germany
Friday December 8, 2006
New targets in ovarian cancer
Dr. P. Harper, MD
Consultant Medical Oncologist, Medical Oncology Dept., Guy’s & St Thomas Hospital, London, UK
«L’ange de la mort». D’une beauté sublime et fascinante à observer au microscope, il n’en reste pas moins,
un tueur en série. Il s’agit d’une tête d’aspergillus fumigatus couronnée par des milliers de spores
aspergillaires prêtes à se disperser dans l’air ambiant. L'aspergillus fumigatus est un saprophyte habituel
de notre environnement qui peut infecter les patients immunodéprimés avec une affection pulmonaire
préexistante ainsi que des patients cancéreux traités par chimiothérapie ou par transplantation médullaire.
Dans ces circonstances la maladie est souvent mortelle.
Accreditation
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Thanks to
an educational grant from Pfizer
Location
Institut Jules Bordet
Auditoire H. Tagnon
Boulevard de Waterloo, 121 – 1000 Bruxelles
Information and Registration:
Peggy Adam
Phone: 02/541 32.06
e-mail: [email protected]
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RÉGLEMENTATION
ASCO 2006
Cancérologie digestive :
qu’avons-nous appris à l’ASCO 2006 ?
Alain Hendlisz, Clinique de Cancérologie Digestive, Institut Jules Bordet
[email protected]
Cancer colorectal :
• La chimiothérapie préopératoire pour
les métastases hépatiques des cancers
colorectaux (CCR) a fait l’objet de plusieurs présentations. Nordlinger et al
(abstract 3501) illustrent la persistance de
tissu tumoral macroscopique ou microscopique dans 83% des métastases hépatiques réséquées après réponse radiologique complète à la chimiothérapie.
Conclusion : la chimiothérapie
seule ne permet pas d’espérer une
guérison des CCR métastatiques.
• Les résultats préliminaires (abstract 3500)
de l’étude EORTC 40983 comparant une
chimiothérapie par FOLFOX péri-opératoire
à la chirurgie seule pour les métastases
hépatiques opérables de CCR, démontrent des taux de résécabilité et de complications postopératoires comparables
dans les deux bras. La chimiothérapie
néoadjuvante réduit la taille des lésions
à l’intervention de 29.7%. Les données de
survie sont attendues avant de pouvoir
recommander cette attitude en routine
Conclusion : trop tôt.
• Dans le CCR avancé non résécable, OPTIMOX-2 (abstract 3504) évalue sur 187
patients dans une phase II non randomisée une stratégie d’arrêt du FOLFOX7
après 6 cycles avec reprise quand la
tumeur a retrouvé son volume initial.
Comparé à OPTIMOX-1 (JCO 2006) évaluant la maintenance par LV5FU2 après
6 cycles de FOLFOX 7, les temps avant
progression de la maladie cancéreuse
semblent équivalents. La stratégie d’arrêt présente l’avantage d’une toxicité
moindre pour les patients. La comparaison avec OPTIMOX-1, rétrospective et
peu valide sur un plan scientifique, doit
être interprétée avec réserve.
Conclusion : à confirmer,
mais semble faisable.
• Le Xaliproden (non commercialisé en
Belgique) réduit de 39% la neurotoxicité de
grade III-IV induite par l’Oxaliplatine, dans
une étude randomisée de 649 patients,
au prix d’un excès de toxicité digestive
(diarrhées grade III-IV 10%) (abstract 3507)
La législation belge impose aux promoteurs d’essais cliniques de notifier à la Direction
Conclusion : Nouveau regard sur
une triple combinaison qu’on pensait
trop toxique mais la taille de l’échantillon ne permet pas de conclure.
à des médicaments enregistrés ou non. Afin de comprendre et notifier les suspicions
• Les résultats préliminaires de l’étude FFCD
nique, ajouté à une chimiothérapie FOLFOX 4 n’a pas démontré de bénéfice en
survie globale dans une étude randomisée de 844 patients porteurs d’un CCR
métastatique par rapport au FOLFOX 4
seul (abstract 3508). Une analyse de
sous-groupe semble donner aux LDH
élevées une valeur prédictive de réponse
au PTK/ZK. Celui-ci est responsable de
toxicités de grade III-IV importantes :
HTA 21%, diarrhée 16%, événements thromboemboliques 6%.
Conclusion : PTK/ZK est inactif dans le CCR.
• L’intérêt pour les triples combinaisons Oxaliplatine, Irinotécan et 5FU dans le CCR
avancé est relancé par une étude phase
III portant sur 244 patients et randomisant FOLFOXIRI contre FOLFIRI (abstract
3513). Les taux de réponse globale (66 vs
41% p=0.0002) et les taux de résection
secondaire des métastases (36 vs 12% p
=0.02) sont significativement meilleurs
avec le triplet. Les toxicités restent comparables et acceptables.
Conclusion : Si les données de survie
s’avéraient favorables, ce schéma
pourrait s’imposer comme standard.
Cancer oeso-gastrique :
• Le CALGB réétudie la radio-chimiothérapie néoadjuvante versus la chirurgie seule
dans les cancers de l’œsophage résécables. La survie médiane est meilleure
dans le bras combiné dans cet essai randomisé de 56 patients (survie 4.5 ans vs
1.6 ans p=0.02), au prix de toxicités de
grade III-IV hématologiques (56%) et
digestive (40%), mais sans augmentation
Genevieve Decoster, IT & GCP Consulting, sprl
genevieve.decoster @it-gcp.com
de la morbidité ni de la mortalité postopératoire. (abstract 4012).
Conclusion : intéressant, à suivre.
• Le PTK/ZK, molécule orale antiangiogé-
La notification des SUSARs en Belgique
9703 appuient la valeur d’une chimiothérapie néoadjuvante dans le cancer gastrique et l’adénocarcinome du bas œsophage opérable (abstract 4026). Deux cent
vingt quatre patients sont randomisés
entre chimiothérapie par 5FU-Cisplatine
avant chirurgie versus chirurgie seule.
La chimiothérapie préopératoire permet
plus de résections à visée curative (84%
versus 73% p=0.04) que le bras chirurgie
seule. Les résultats de survie sont attendus pour la fin de l’année 2006.
Conclusion : Une étude de plus
qui pourrait confirmer une approche
par chimiothérapie péri-opératoire.
• L’Oxaliplatine est comparé au Cisplatine
dans deux études (abstract LBA4016 et
LBA4017) dans le cancer gastrique métastatique. Son activité, mesurée par les
taux de réponse et le temps avant progression, est comparable et son profil de
toxicité est différent (significativement
moins de nausées, fatigue, toxicité rénale,
plus de neurotoxicité).
Conclusion : Il n’y a pas de raison
suffisante pour remplacer le cisplatine
dans le cancer gastrique métastatique.
• L’étude REAL 2 (abstract LBA4017) étudie
sur 1002 patients par une double randomisation le remplacement du 5FU par la
capécitabine et du cisplatine par l’oxaliplatine dans un schéma classique ECF
associant épiadriamycine, cisplatine et
5FU. Elle conclut à l’équivalence en efficacité et en toxicité de ces 4 schémas.
Conclusion : La capécitabine et l'oxaliplatine, produits plus coûteux mais pas plus
efficaces, ne devraient être utilisés que
dans des situations bien sélectionnées.
générale Médicaments (DGM) les rapports individuels d’effets indésirables graves relatifs
d’effets indésirables graves et inattendus (SUSARs) survenus dans les essais cliniques mis
en place en Belgique, il faut rappeler les points suivants : (1) qu’est-ce qu’un médicament
expérimental (2), qu’est-ce qu’un SUSAR (3), comment définit-on le statut de l’enregistrement en Belgique du produit, et (4) qui doit notifier les SUSARs à la DGM.
1. Un médicament expérimental est défini
comme un principe actif expérimenté
ou utilisé comme contrôle dans un essai
clinique. Ce terme inclut les produits bénéficiant d’une autorisation de mise sur le
marché (AMM), mais utilisés pour une
indication non autorisée.
2. SUSAR (Suspected Unexpected Serious
Adverse Reaction) ou suspicions d’effets
indésirables graves inattendus est un événement n’étant pas décrit dans la Brochure de l’Investigateur pour un médicament
n’ayant pas reçu d’AMM en Belgique, ni
dans la notice d’emballage ou le résumé
des caractéristiques du médicament (SPC)
si le médicament a reçu une AMM en
Belgique.
3. Pré- ou post-enregistrement? Ces notions
ne se fondent que sur le statut d’enregistrement d’un médicament en Belgique.
Un médicament est considéré comme
«enregistré» dès qu’une AMM a été délivrée. Un médicament ayant reçu au moins
une fois une AMM est considéré comme
«un médicament enregistré»,même s’il est
utilisé dans une indication non approuvée.
4. La notification à la DGM ne concerne que
les rapports individuels des SUSARs survenus dans les essais cliniques et doit être
faite par le promoteur de ces essais cliniques, que le promoteur soit ou non le
détenteur de l’AMM des produits testés
dans un essai clinique.
Que faut-il notifier ?
1. Tous SUSARs observés dans le cadre d’un
essai clinique pour lequel il existe un site
d’investigation en Belgique, en relation
avec le médicament expérimental (aussi
bien le médicament testé que son comparateur).
2. En outre, pour les médicaments expérimentaux qui ne sont pas enregistrés en
Belgique, les SUSARs concernant le même
médicament, survenant dans d’autres
essais cliniques pour lesquels il n’y a pas
de site d’investigation en Belgique, doivent
être notifiés. Ceci concerne les SUSARs
survenant dans un autre essai clinique,
mais sous la responsabilité du même promoteur, qu’ils proviennent de l’Espace Économique Européen (EEE) ou d’un pays
tiers (hors EEE).
À qui faut-il notifier ?
1. Si le médicament n’a jamais reçu d’AMM
en Belgique :
b. Si le promoteur de l’essai clinique est
différent du détenteur de l’AMM du
comparateur, ce qui est souvent le cas,
c’est la DGM qui se chargera de notifier le SUSAR au détenteur de l’AMM de
manière anonyme.
Comment faut-il notifier
les SUSARS ?
Depuis le 30 octobre 2005, les notifications
d’effets indésirables graves doivent être
faites par voie électronique à la DGM. ■
Liens Internet et e-mails utiles
(1) http://www.afigp.fgov.be
(2) http://www.ulb.ac.be/erasme/fr/visite
guidee/organisation/organigramme/
conseilscomites/ethique/essai/etude_
clinique/susars.htm
(3) Département R&D de la DGM :
[email protected]
(4) Département «Vigilance» de la DGM:
[email protected]
a. Si le SUSAR est issu d’un essai clinique
sur le territoire belge, notifier le département de la R&D (Recherche & Développement) de la DGM et le Comité
d’Éthique Central.
b. Si le SUSAR est issu d’un autre pays,
notifier le département R&D de la DGM,
mais pas le Comité d’Éthique Central.
2. Si le médicament a au moins reçu une fois
une AMM en Belgique:
a. Si le SUSAR est issu d’un essai clinique
sur le territoire belge, notifier le département «Vigilance» de la DGM et le
Comité d’Éthique Central.
b. Si le SUSAR est issu d’un autre pays,
notifier le département de «Vigilance»
de la DGM uniquement.
3. Si le médicament est un comparateur :
a. Le comparateur est généralement un
médicament enregistré, donc les
SUSARs attribués au comparateur
seront notifiés au département «Vigilance» de la DGM.
Références
• Direction Générale Médicaments: Circulaire
n° 460 à l’attention des responsables en matière
de pharmacovigilance des médicaments à usage
human et des promoteurs d’essais clinique.
11 juillet 2005.
• Loi belge du 7 mai 2004 relative aux expérimentations sur la personne humaine.
• Detailed guidance on the collection, verifiction
and presentation of adverse reaction reports
arising from clinical trials on medicinal products
for human sue.
• Detailed guidance on the European database
of Suspected Unexpected Adverse Reactions
(Eudravigilance – Clinical Trial Module).
• Commission Directive 2003/94/EC of October 8,
2003 laying down the principles and guidelines
of good manufacturing practice in respect to
medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use.
Official Journal 262, 14 October 2003, page 22.
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INFORMATION SCIENTIFIQUE
Recherche Translationnelle à l’Institut
Jules Bordet : l’étude TOP – un pas
supplémentaire vers l’individualisation
du traitement du cancer du sein
Christos Sotiriou, Unité de Recherche Translationnelle de l’Institut Bordet
[email protected]
Comment arriver à ne traiter que les patientes qui vont bénéficier le plus des traitements avec un minimum d’effets secondaires. Ce rêve encore inaccessible il y a seulement quelques années devient réalité. L’Unité de Recherche Translationnelle lance une
étude destinée à explorer les marqueurs prédictifs potentiels de la réponse aux
anthracyclines.
Unité de Recherche Translationnelle a
été créée en 1997, au sein du département de chimiothérapie, par les Docteurs
Angelo Di Leo et Denis Larsimont et est
coordonnée aujourd’hui par le Docteur
Christos Sotiriou. Cette unité multidisciplinaire, composée d’oncologues, de pathologistes scientifiques, de bio-informaticiens
et de data-managers, cherche à établir une
véritable synergie entre le laboratoire et
la clinique. Ce groupe de recherche a aussi
établi, au fil des années, de nombreuses
collaborations au sein de l’Institut et avec
de nombreuses institutions internationales.
Il accueille régulièrement des jeunes médecins/scientifiques étrangers intéressés par
ce type de recherche en vue de les aider à
développer de nouveaux projets dans leurs
propres pays.
L’
La majorité des traitements anti-cancéreux
sont souvent accompagnés de toxicité et
ne sont pas efficaces chez tous les patients.
Le but de la recherche translationnelle est,
entre autres, d’essayer d’identifier des marqueurs moléculaires qui permettraient de
prédire l’efficacité et la toxicité des traitements anti-cancéreux pour aider les cliniciens à sélectionner les patients les plus
susceptibles d’en bénéficier.
L’étude que nous rapportons dans cet article vise à identifier les patientes atteintes
d’un cancer du sein susceptibles de répondre aux médicaments les plus utilisés : les
anthracyclines.
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il atteint une femme
sur 9 et est responsable du décès d’environ un tiers d’entre elles. La chimiothérapie adjuvante, administrée après une chirurgie curative, est une des stratégies qui
a permis de réduire la mortalité liée au cancer, en attaquant la maladie au moment
où elle est encore contrôlable. Les métaanalyses des études réalisées ont montré
que la chimiothérapie à base d’anthracyclines procure un bénéfice absolu de survie de 4% à 10 ans par rapport à une chimiothérapie sans anthracyclines 1, 2. Toutefois ce gain en survie s’obtient au prix
d’une augmentation des effets secondaires : moins bonne tolérance immédiate et
surtout leucémies secondaires et toxicité
cardiaque à long terme. Il est donc capital
d’identifier les patientes pour lesquelles
les anthracyclines permettent un allongement significatif de la survie et pour lesquelles le risque peut être justifié.
Plusieurs marqueurs prédictifs potentiels
de la réponse au traitement ont été identifiés à ce jour :
1. Her2/Neu: les études cliniques ont montré que les tumeurs qui surexpriment cet
oncogène répondent mieux aux anthracyclines qu’à une chimiothérapie qui n’en
comporte pas 3-7;
2. la topoisomerase-II-α est la cible des
anthracyclines. Récemment, un groupe
de chercheurs danois a démontré, chez
plus de 800 patientes que l’amplification
de ce gène était prédictif de la réponse
au traitement à base d’anthracyclines 8;
3. le gène p53, est aussi appelé gardien
du génome : et les mutations qui surviennent en son sein peuvent induire une
résistance aux anthracyclines 9-10.
De même que les facteurs pronostiques
(stade, grade histologique, indice de performance…), les facteurs prédictifs de
réponse, actuellement utilisés en routine
ne permettent pas d’expliquer les diffé-
rences de survie ou de réponse observées
en clinique. Des facteurs encore inconnus
doivent exister et peut-être interagir
entre-eux.
Notre protocole clinique multicentrique
prévoit d’inclure 400 patientes atteintes d’un
cancer du sein d’un diamètre supérieur à
deux centimètres. On sait que la chimiothérapie aux anthracyclines exerce un effet
anti-hormonal (effet castrateur connu).
Afin d’éviter toute interférence sur la réponse
tumorale, seules les patientes dont les
tumeurs sont dépourvues de récepteurs
hormonaux, et donc indifférentes à l’hormonothérapie, sont incluses. Quatre cures
(ou 6 cures si le cancer du sein est localement avancé ou inflammatoire) d’épirubicine (anthracycline) sont administrées avant
l’intervention chirurgicale.
que tenter d’identifier une signature d’expression génique* prédictive de la réponse
au traitement à l’aide de la technique des
microarrays (micropuces à ADN Affymetrix HG-U133Plus).
Epirubicine x 4/6
Nonante-six patientes, réparties dans 7
centres, participent à ce jour à cette étude.
Une analyse préliminaire des résultats de
cette étude unique dans le monde est
prévue lorsque les 100 premières patientes auront achevé leur traitement.
■
Est-il possible
d’identifier une
signature moléculaire
de réponse aux
anthracylines ?
Glossaire
* Signature génétique de réponse : ensemble
de gènes qui sont corrélés avec une chance
de réponse au traitement remarquablement
différente.
References
1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.
Polychemotherapy for early breast cancer:
an overview of the randomized trials.
Lancet 352:930-942, 1998.
2. Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group. Meeting of the Early Breast Cancer
Trialists Collaborative Group. Oxford, UK,
21-23 September, 2000.
3. Paik S et al: erb B-2 and response to doxorubicin
in patients with axillary lymph node-positive,
hormone receptor-negative breast cancer.
J Natl Cancer Inst 90:1361-70, 1998.
4. Paik S et al : J Natl Cancer Inst 92 : 1991-98, 2000
5. Di Leo A et al. Ann. Oncol 12 : 1081-89, 2001.
6. Moliterni A et al : Proc Am Soc Clin Oncol 20 : 23a
(abstr 89), 2001.
7. Vera R et al : Proc Am Soc Clin Oncol 18 :71a
(abstr 265), 1999.
8. Knoop AS et al.: J Clin Oncol. 2005 Oct
20;23(30) :7483-90.
9. Aas T et al : Nature Med 2:811-4, 1996.
10. Geisler S et al : Cancer Res 61 :2505-12, 2001.
11. Fisher B et al : Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable
breast cancer. J Clin Oncol 16: 2672-85, 1998.
12. Bonadonna G et al : J Clin Oncol 16 : 93-100, 1998.
13. Mauriac L et al : Ann Oncol 10 : 47-52, 1999.
14. Smith IE et al : J Clin Oncol 13 : 424-9, 1995.
Il a été démontré que la chimiothérapie
néo-adjuvante, administrée avant l’ablation
chirurgicale de la tumeur primitive, est
aussi efficace que la chimiothérapie adjuvante et peut donc la remplacer 11-14. Ce
traitement néo-adjuvant présente en outre
des avantages certains par rapport au
traitement adjuvant :
• la réduction du volume de la tumeur
permet parfois de réaliser une chirurgie
mammaire conservatrice qui n’aurait
pas été possible autrement;
• il teste la sensibilité de la tumeur et permet ainsi de modifier le traitement préopératoire ou d’adapter un éventuel complément de traitement postopératoire.
De plus, l’approche néo-adjuvante est un
modèle très intéressant qui permet l’étude
des caractéristiques moléculaires de la
tumeur avant tout traitement, sur un
simple échantillon biopsique de départ, et
offre ensuite la possibilité de les comparer avec la réponse tumorale appréciée de
façon objective sur la pièce chirurgicale.
Au cours de ce projet nous allons évaluer
les marqueurs prédictifs potentiels décrits
ci-dessus : Her2/Neu, topo-II et p53 ainsi
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COMMENT LIRE UN JOURNAL?
Médecine basée sur des faits.
Pourquoi ? Comment ?
• Enfin, la littérature disponible sera synthétisée de manière à définir une attitude
à adopter et le besoin éventuel d’études
complémentaires.
Dans le domaine d’une intervention thérapeutique, il existe également une classification des recommandations à formuler
(voir table 2).
Marianne Paesmans, Data Centre, Institut Jules Bordet
[email protected]
La nouvelle législation en matière de traitement contre le cancer exige que les décisions
médicales soient prisent sur la base des données actuelles de la science. Apprendre à
lire un article, juger de son contenu, l’intégrer aux données existantes : c’est une nouvelle approche de la médecine à laquelle chacun sera confronté. Marianne Paesmans
ouvre ici une rubrique qui permettra aux médecins à se familiariser avec ces nouveaux
modes de raisonnement.
a médecine basée sur les faits ou médecine factuelle ou «evidence-based medicine» se veut une médecine qui vise à exploiter les données publiées dans la littérature
(les «faits» ou les «preuves») pour les appliquer directement en pratique clinique et
ainsi faire bénéficier chaque patient des
résultats des dernières recherches menées
un peu partout dans le monde (1). Le concept
est simple, la finalité est d’optimaliser les
soins prodigués aux malades (sans évidemment se substituer au jugement clinique du
médecin) mais la mise en application peut
se révéler plus compliquée… En effet, la littérature est souvent extrêmement vaste et
les études publiées sont souvent hétérogènes tant du point de vue de leurs objectifs
que des populations de patients étudiées,
suivent des méthodologies différentes, ont
des puissances statistiques variables et rapportent des résultats parfois contradictoires.
Il s’agit donc de séparer le bon grain de
l’ivraie pour formuler des conclusions et des
recommandations pertinentes que l’on classera en niveaux de preuves en fonction de
la qualité des «faits».
L
Historiquement, la médecine factuelle a été
développée par des épidémiologistes canadiens au début des années 80 (2) en réponse
au volume de plus en plus important des
publications et à la nécessité d’intégrer les
données les plus récentes dans la pratique
courante. Le concept a été adopté par le
réseau international Cochrane (3) qui réalise
et publie de nombreuses revues systématiques de la littérature et les maintient régulièrement à jour. Il peut être appliqué à divers
domaines : celui du diagnostic d’une maladie, de son pronostic ou de son traitement.
Quels sont les ingrédients nécessaires pour
mettre en pratique une démarche de médecine basée sur les faits ? Quatre étapes sont
généralement proposées (2). En voici les
grandes lignes :
• En premier lieu, il faut se poser une question claire et précise : par exemple, quel
est l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante à la chirurgie dans le cancer bronchique non à petites cellules de stade I ?
• Ensuite, il faut rechercher et identifier dans
la littérature les articles rapportant les résul-
Table 1 : Niveau de preuve pour évaluer
une intervention thérapeutique
I : revue systématique d’essais contrôlés randomisés (homogènes) ou
essais contrôlés randomisés de bonne qualité estimant l’effet thérapeutique
de manière précise ou situation où le traitement amène une amélioration
évidente (exemples : avant son introduction tous les patients mouraient
et après certains survivent; avant son introduction, certains patients
mouraient, après, tous survivent)
II : revue systématique d’essais randomisés non homogènes ou revue
systématique d’études de cohortes homogènes ou essais randomisés
de faible qualité ou études de cohortes de bonne qualité
III : revue systématique d’études cas-témoins homogènes ou études cas-témoins
études cas-témoins individuelles de bonne qualité
IV: études de cohortes de faible qualité ou études cas-témoins de faible qualité
V: opinions d’experts
tats d’études ayant posé cette question,
de la manière la plus exhaustive possible
(sans oublier l’existence du biais de publication : les études dont les résultats sont
négatifs sont moins facilement publiées
ou moins facilement accessibles à la communauté scientifique). Cette étape est
évidemment cruciale même si de nombreuses bases de données bibliographiques
(Medline, Embase, Cancerlit, Healthstar, …)
sont à notre disposition:pas de bonne synthèse si toute l’information disponible n’a
pas été collectée !
• La troisième étape consiste à lire de manière critique les articles sélectionnés : les
résultats sont-ils fiables et dépourvus
d’erreurs systématiques (les biais)? les résultats sont-ils applicables (permettent-ils
de répondre à la question posée ?) ?
«La pratique de la médecine
basée sur les faits permet de
synthétiser de la manière la
plus objective et la plus exhaustive possible la littérature»
Il existe des classifications des études en
fonction du niveau de preuve qu’elles apportent. Par exemple, pour évaluer une intervention thérapeutique, on distingue les
niveaux de preuve suivants (4) Voir table 1 :
Une étude sera de qualité si elle est exempte
d’erreurs systématiques ou biais dont les
plus fréquents sont les biais de sélection
(les patients ne sont pas sélectionnés de
manière aléatoire dans la population cible),
les biais d’exécution (le traitement testé et
le traitement contrôle ne sont pas appliqués
dans des conditions comparables), les biais
de suivi (les patients ne sont pas suivis et
évalués de manière comparable), les biais
de mesure (erreurs systématiques d’observation), les biais de confusion (les variables
susceptibles d’interagir avec le traitement
ne sont pas prises en considération). Pour
évaluer de manière systématique et objective les études sélectionnées, des grilles de
lecture existent dans les différentes catégories d’études (diagnostiques, thérapeutiques,pronostiques,…) ainsi que pour apprécier de manière critique les méta-analyses.
La pratique de la médecine basée sur les
faits permet donc de synthétiser de la
manière la plus objective et la plus exhaustive possible la littérature dans le but d’offrir aux patients une prise en charge optimale tenant compte des données disponibles les plus récentes. Il ne faut cependant pas perdre de vue que c’est un processus long et semé d’embûches, devant
sans cesse être soumis à actualisation ! ■
Table 2 : Classification des recommandations à formuler
A: Forte recommandation du traitement : efficacité évidente et bénéfice clinique important
B: Recommandation modérée du traitement : efficacité évidente mais éventuellement
de faible importance et bénéfice clinique modéré
C: Traitement optionnel : pas de démonstration convaincante de l’efficacité ou efficacité
contrebalancée par une toxicité accrue
D: Traitement généralement non recommandé : évidence pour une efficacité diminuée
ou pour une toxicité importante
E: Traitement à ne pas recommander: efficacité manifestement diminuée
ou toxicité inacceptable
Références
1. Sackett DL,et al. BMJ 312 : 71-2, 1996.
2. Rosenberg W et al. BMJ 310 : 1122-6, 1995.
3. Chalmers I. Annals of the New York Academy
of Sciences 703 : 156-63, 2003.
4. Sackett DL, Straus SE, Richardson WS et al.
Evidence-based medicine: how to practice
and teach EBM. Second edition.
London : Churchill Livingstone, 2000.
Sélection de quelques études cliniques sur le cancer du sein en cours à l’institut Jules Bordet
Tatiana Besse, Médecin coordinateur de la recherche clinique
[email protected]
SITUATION CLINIQUE
MÉDICAMENT(S)
CRITERES D’ÉLIGIBILITÉ
SEIN NEO-ADJUVANT:
FRAGRANCE
Letrozole
Post-ménopause
RH* positifss
RH* négatifs
TOP
SEIN ADJUVANT:
TEXT
SOFT
Ederly
SEIN MÉTASTATIQUE :
HER2/neu : positif
HER2/neu : négatif
Epirubicine
Tamoxifène vs Exemestane
(+ LHRH)
Tam vs Tam + LHRH vs
Exemestane + LHRH
Capecitabine
RH* positifs
Pré-ménopause
RH* positifs
Pré-ménopause
Haut risque
> 70 ans
Lapatinib (Inhibiteur ErB1 et ErB2)
Lapatinib
Herceptine+Velcade
Herceptine+Sutent (anti-angiogénèse)
Herceptine + Larotaxel
Taxotère + Sutent
Taxotère +/- Avastin
Tocosol versus Paclitaxel
Métastatases cérébrales progressant après traitement local
Récidive locale inflammatoire
Récidive locale ou métastatique
1ère ou 2e ligne
1ère ou 2e ligne
1ère ligne après anthracycline
1ère ou 2e ligne après anthracycline
1ère ou 2e ligne après anthracycline
(taxane en adjuvant permis)
RH* positif mais hormonothérapie résistant
Her2 + ou ++ mais FISH négatif
Pas de chimio antérieure
Ertumaxomab
(Anticorps anti Her2 trifonctionnel)
HER2/neu :
positif ou négatif
Hormonothérapie
E7389 vs Capécitabine
XRPR6258+Capécitabine
RPR 109881 (Larotaxel)
après anthracycline et taxane
Phase 1 après anthracycline et taxane
après anthracycline, taxane et capécitabine
Anastrozole + Iressa
Faslodex
1ère ou 2e ligne d’hormonothérapie
1ère ou 2e ligne. Pas plus d’une ligne de CT***
* RH : récepteurs hormonaux, ** HT: Hormonothérapie, *** CT: Chimiothérapie
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LAINFORMATION
RUBRIQUE DUSCIENTIFIQUE
GÉNÉRALISTE
Les mucites induites par la radio
et chimiothérapie :
de nouvelles approches thérapeutiques
Marie-Thérèse Klastersky-Genot, Unité de laser thérapie, Institut Bordet
[email protected]
Les mucites constituent une des complications les plus fréquentes et les plus désagréables
de la chimiothérapie et de la radiothérapie cervico-faciale. Marie-Thérèse Klastersky-Genot
revoit pour nous l’ensemble de la symptomatologie et du traitement. Elle nous fait part
Le patient doit être encouragé à respecter
une hygiène orale impeccable et à adapter
son alimentation qui devra être neutre (non
acide, non épicée) et semi-solide.
de son expérience dans l’utilisation de la laser thérapie.
es «mucites» («mucositis» en anglais)
sont des effets secondaires des traitements anti-cancéreux, chimiothérapie et
radiothérapie. Les mucites sévères peuvent
entraîner des douleurs importantes et l’impossibilité de s’alimenter; elles sont une
cause de septicémie chez ces patients neutropéniques et immunodéprimés. Il est donc
intéressant pour le praticien extrahospitalier
de pouvoir en faire le diagnostic et de savoir
quelle attitude adopter.
L
Les traitements anti-cancéreux détruisent
la couche cellulaire basale de l’épithelium
des muqueuses (phase I). Ces cellules meurent et ne se renouvellent plus, la couche
superficielle diminue d’épaisseur et s’effrite (phase II); à certains endroits, l’épithelium s’effondre et met à nu l’endothélium, des ulcérations apparaissent (phase III)
Au cours de la phase IV, le processus de cicatrisation reprend à partir des cellules
saines restantes.
Que se passe-t-il dans la bouche ?
Un érythème apparaît accompagné d’une
sensation de brûlure et parfois d’une perturbation du goût.
Des aphtes se manifestent; ils confluent rapi-
dement et provoquent une douleur franche.
Ces lésions peuvent s’ulcérer et saigner; la
douleur devient alors intolérable nécessitant l’administration d’antalgiques (opiacés)
et une éventuelle alimentation parentérale.
Elles peuvent se surinfecter et conduire à
une septicémie.
«Un érythème apparaît
accompagné d’une sensation
de brûlure et parfois d’une
perturbation du goût.»
Il existe plusieurs échelles de gradation
des mucites en fonction de la sévérité, de
l’étendue des lésions, ainsi que de la douleur et de l’incapacité de s’alimenter. Nous
avons adopté l’échelle de l’E.O.R.T.C., légèrement modifiée.
b) Les bains de bouche
Leur efficacité n’est pas prouvée, ils doivent
être considérés comme un adjuvant à l’hygiène orale. Ils contiennent essentiellement
des anesthésiques (xylocaïne), des antibiotiques (tetracycline), des antifongiques (nystatine), de la cortisone; le tout dans un excipient le plus neutre possible et surtout sans
alcool (voir formule ci-après)
c) Les antalgiques
Ils sont essentiels et doivent être immédiatement prescrits dès l’apparition de la douleur. Il ne faut pas hésiter à recourir aux
opiacés; on ajoutera si nécessaire des antalgiques classiques et des anti-inflammatoires.
Que faire pour éviter,
soigner les mucites ?
d) La cryothérapie
Son efficacité est basée sur la vasoconstriction qu’elle provoque et donc la diminution
du flux sanguin. Une réduction de 50% des
mucites a été obtenue chez des patients
traités par du 5–Fluorouracil. Mais, garder et
mâchonner des glaçons pendant un temps
prolongé peut être très inconfortable.
a) Hygiène bucco-dentaire
Les soins de la bouche et des dents sont très
importants; ils consistent à éradiquer tout
foyer infectieux, apical et parodontal ainsi
que toute source d’irritation (dent cassée,
prothèse mal adaptée).
e) Traitements médicamenteux spécifiques
L’amifostine : Il s’agit d’un thiophosphate
organique administré par voie intraveineuse
ou sous-cutanée que l’armée américaine a
développé pour prévenir les effets des radiations lors d’accidents nucléaires.
Une étude comparative de cet agent dans
les mucites a démontré une diminution du
nombre de cas pour les grades III et surtout
des grades IV. Les effets secondaires (hypotension, nausées, réactions allergiques)
peuvent être importants. Il faut aussi
signaler que l’amifostine n’est pas dépourvue d’effets secondaires
«La diminution des sensations
douloureuses est souvent
perceptible endéans les heures
qui suivent le traitement.»
La palifermine est un facteur de croissance
des kératinocytes, préparé par génie génétique. Expérimentalement, on a démontré
son effet protecteur sur les tissus épithéliaux (de revêtement) traités par chimiothérapie et radiothérapie chez des patients
présentant des mucites dans le contexte
d’une transplantation de moelle. Il semble
avoir peu d’effets secondaires.
Ces agents ne sont pas encore utilisés dans
la pratique courante.
f) La laser thérapie
LASER est l’acronyme de «Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation».
Le laser que nous utilisons pour prévenir et
traiter les mucites est un laser de basse énergie, laser athermique ou froid, low level laser,
à ne pas confondre avec le laser chirurgical.
On lui reconnaît des effets anti-inflammatoires, anti-oedémateux, antalgiques. Il
améliore la circulation et stimule la cicatrisation des blessures.
Ces effets bio-stimulants sur le métabolisme
cellulaire sont exploités dans de nombreux
autres domaines de la médecine (dermatologie, rhumatologie, dentisterie).
Comment se fait un traitement
au laser en pratique ?
Le patient est installé dans un fauteuil de
préférence dentaire pour son confort.
Il porte des lunettes de protection car l’intensité du laser risque de léser la rétine.
La cavité buccale est illuminée par le faisceau laser transmis par une fibre optique
guidée manuellement sur l’ensemble des
muqueuses en restant à une distance de 1
cm de celles-ci. On insistera sur les lésions
de mucites s’il y en a déjà. S’il s’agit d’un
traitement préventif, on insistera sur les
endroits où généralement la mucite apparaît : les lèvres, les joues, la luette etc.
Le temps d’illumination est calculé par une
formule qui tient compte de la surface à
traiter et de la puissance de la source. Trois
à quatre séances par semaine peuvent être
nécessaires. Il n’y a aucun danger de surdosage.
Efficacité
La diminution des sensations douloureuses,
qui souvent requièrent l’emploi de morphiniques, est souvent perceptible endéans
les heures qui suivent le traitement. 1, 2
Les mécanismes de cet effet antalgique ne
sont pas connus. La régression et la cicatrisation plus rapide des lésions est un autre
bénéfice qui réduit les autres complications
associées aux mucites, notamment les difficultés d’alimentation et le risque d’infection.
Conclusion
Les mucites sont des complications fréquentes et pénibles de la chimiothérapie.
Actuellement, la laser thérapie apparaît
comme la technique la plus prometteuse
AVANT
APRÈS
On peut espérer qu’une meilleure connaissance de leur pathogénie permettra encore
de prévenir et d’améliorer les traitements ■
Références
1. Cowen et al., Int. J. Radiation Oncology Biol.
Phys., 1977.
2. Bensadoun et al., Support Care Cancer, 1999.
La survie et la qualité de vie de votre malade atteint d’un cancer
peuvent dépendre de traitements disponibles
dans les programmes de recherche:
GRADE I:
Érythème et sensation de brûlure.
GRADE II : Mucite non confluente avec
GRADE III : Mucite confluente
production d’exsudat séro-fibrineux
recouverte d’un dépôt fibrineux et
et douleur modérée, mais ne nécessitant douleur sévère.
pas un traitement antalgique majeur.
GRADE IV: Ulcérations, hémorragie
et nécrose.
Contacts:
Hôpital Erasme: Dr Thierry Velu: 02/555 41 93 – [email protected]
Bordet-Iris: Dr Tatiana Besse-Hammer: 02/541 31 48 – [email protected]
ESEAU CANCE
J O U R N A L D U R É S E A U C A N C E R D E L’ U N I V E R S I T É L I B R E D E B R U X E L LE S N ° 6 – S E P T E M B R E - O C TO B R E - N OV E M B R E 2 0 0 6
15
27
WALLONIE — R
ESEAU CANCE
DET
R BOR -IRIS
J O U R N A L D U R É S E A U C A N C E R D E L’ U N I V E R S I T É L I B R E D E B R U X E L LE S N ° 6 – S E P T E M B R E - O C TO B R E - N OV E M B R E 2 0 0 6
— ERASME —
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26
— ERASME —
DET
R BOR -IRIS
WALLONIE — R
INFORMATION
LES
AMIS DE L’INSTITUT
SCIENTIFIQUE
BORDET
Tarceva est remboursé dans le CBNPC depuis
er juillet
le 1
2006
«Les Amis», premier donateur
de l’Institut Jules Bordet
0ROLONGERLASURVIEDEVOSPATIENTS
X
HD
financier des Amis est considérable. Au cours des cinq dernières années, ils ont ainsi
apporté plus de 9 millions d’euros à l’Institut, accédant au rang de premier donateur.
e financement de la recherche constitue la priorité des Amis, avec la volonté,
dans ces domaines, de favoriser les projets
à haute valeur-ajoutée. Parmi la dizaine
de programmes de recherche financés chaque année, citons ceux liés au traitement
du cancer du sein – avec, entre autres, les
dernières recherches relatives aux cancer
L
HER-2 positifs, biologiquement les plus
agressifs –, aux allogreffes de moelle semicompatible, aux cellules souches mésenchymateuses… Les Amis soutiennent aussi
le laboratoire de microarray, à la pointe de
la recherche dans la définition du profil
génétique des tumeurs, permettant un
meilleur ciblage des traitements.
L’achat d’appareils de pointe
représente un autre aspect du
soutien apporté par les Amis.
Citons, parmi les nombreuses
acquisitions de ces dernières
années, le scanner couplé au
Pet Scan, l’Ablatherm et le premier ‘mammographe’ digital
installé par Siemens en Belgique. L’humanisation et l’information au public constituent
aussi des volets importants de
l’action des Amis.
Les fonds récoltés proviennent de dons, de
legs, d’une tombola ainsi que de diverses
activités dont une opération originale, qui
a vu le jour en 2004, les «101 Tables pour la
Vie», en passe de devenir un événement
incontournable de la vie bruxelloise.
La construction d’un «nouveau Bordet» sur
le site d’Erasme constitue aujourd’hui une
opportunité sans précédent pour l’Institut. Dans ce contexte, les Amis entendent
se doter de nouveaux moyens leur permettant d’accompagner l’Institut dans ce
formidable challenge qui lui permettra de
s’affirmer demain, non seulement comme
La caméra PET-CT, installée à Bordet
centre de référence oncologique en Belgidepuis octobre 2004. Elle combine
un module PET (imagerie métabolique: que, mais aussi comme centre anticancéPositron Emission Tomography) et
reux intégré à l’échelon européen.
■
un module CT (imagerie structurelle;
Computed Tomography.
Si vous souhaitez recevoir la version électronique (PDF)
du Journal du Réseau Cancer de l’Université Libre de Bruxelles,
vous pouvez en faire la demande à Martine Hazard
à l’adresse suivante: [email protected]
ESEAU CANCE
14
28
— ERASME —
DET
R BOR -IRIS
J O U R N A L D U R É S E A U C A N C E R D E L’ U N I V E R S I T É L I B R E D E B R U X E L LE S N ° 6 – S E P T E M B R E - O C TO B R E - N OV E M B R E 2 0 0 6
4ARCEVAPROLONGESIGNIlCATIVEMENT
LASURVIEGLOBALE
4ARCEVAESTLEPREMIERETLE
SEULINHIBITEURDELATYROSINE
KINASEDURßCEPTEUR(%2
%'&2ÜAVOIRPROUVßUNE
PROLONGATIONSIGNIlCATIVEDE
LASURVIEDANSLE#".0#
4ARCEVARETARDESIGNIlCATIVEMENT
LAGGRAVATIONDESSYMPTéMESDELA
MALADIE
&
moralement et financièrement la lutte contre le cancer à l’Institut Jules Bordet. L’apport
Les «Amis» se distinguent d’autres associations par leur volonté de venir en aide à tous
les types de pathologies cancéreuses traitées à l’Institut et par une politique d’octroi
des subsides originale, basée sur une concertation permanente avec les responsables de
l’Institut. Ainsi, toute demande de subsides
soumise aux Amis doit obtenir l’accord préalable de la Direction de l’Institut et du
Conseil Médical. Ajoutons que tous les projets de recherche sont également soumis
à un avis scientifique indépendant, en la
personne du Professeur Fridman, de l’Hôpital Européen Georges Pompidou.
Y
X
R
Q
""!
Ariane Cambier, Secrétaire Générale des Amis de l’Institut Bordet
[email protected]
Depuis leur création, en 1969, les Amis de l’Institut Bordet n’ont eu de cesse de soutenir
==AN_PRcN"ZT'E! #&!
==AN_PRcNZT'E&$&&%
?RZO\b_`zR[PNazT\_VR.US
$%./-).!4)/. $5 -%$)#!
-%.4 4ARCEVA MG MG COMPRIMßS PELLICU
LßS #/-0/3)4)/. 15!,)4!4)
6% %4 15!.4)4!4)6% 5N COM
PRIMß PELLICULß CONTIENT RES
PECTIVEMENTMGOU
MG DERLOTINIB SOUS FOR
ME DE CHLORHYDRATE DER
LOTINIB &/2-% 0(!2-!#%5
4)15% #OMPRIMß PELLICULß
#OMPRIMß BLANC Ü JAUNÚTRE
RONDBICONVEXEAVECINSCRIP
TION i4ARCEVA w ET LOGO
BRUNSURUNEFACE#OMPRIMß
BLANC Ü JAUNÚTRE ROND BI
CONVEXE AVEC INSCRIPTION
i4ARCEVA w ET LOGO GRIS
SUR UNE FACE )NDICATIONS
THßRAPEUTIQUES 4ARCEVA
EST INDIQUß DANS LE TRAITE
MENTDESFORMESLOCALEMENT
AVANCßES OU MßTASTATIQUES
DU CANCER BRONCHIQUE NON
Ü PETITES CELLULES #".0#
APRâS ßCHEC DgAU MOINS UNE
LIGNE DE CHIMIOTHßRAPIE
,ORS DE LA PRESCRIPTION DE
4ARCEVA LES FACTEURS ASSO
CIßS Ü UNE SURVIE PROLONGßE
DOIVENT àTRE PRIS EN CONSI
4ARCEVAESTINDIQUßDANSLETRAITEMENTDES
DßRATION !UCUN BßNßlCE EN
FORMESLOCALEMENTAVANCßESOUMßTASTA
SURVIE OU AUTRES E•ETS CLINI
QUEMENTSIGNIlCATIFSDUTRAI
TIQUESDUCANCERBRONCHIQUENONÜPETITES
TEMENT NONT ßTß DßMONTRßS
CELLULES#".0#APRâSßCHECDAUMOINSUNE
CHEZ LES PATIENTS DONT LEX
LIGNEDECHIMIOTHßRAPIE
PRESSION %'&2 DE LA TUMEUR
ßTAITNßGATIVE0OSOLOGIEET
MODE DADMINISTRATION
0OURLINDICATIONTHßRAPEUTIQUECOMPLâTEVEUILLEZCONSULTERLERßSUMßDES
,E TRAITEMENT PAR 4ARCEVA
CARACTßRISTIQUESDUPRODUITCIJOINT
DOIT àTRE SUPERVISß PAR UN
MßDECIN EXPßRIMENTß DANS
LgUTILISATION DES TRAITEMENTS
ANTICANCßREUX ,A POSOLOGIE
QUOTIDIENNE RECOMMANDßE
DE 4ARCEVA EST DE MG Ü
PRENDREAUMOINSUNEHEURE
# $+
AVANT OU DEUX HEURES APRâS
'
UNREPAS1UANDUNEADAPTA
!$!
!
4ARCEVA N TION DE LA POSOLOGIE EST Nß
4OUX
0 CESSAIRE RßDUIRE PAR PALIERS
DAUGMENTATION
N
0LACEBO
DEMG4ARCEVAESTDISPO
NIBLEENDOSAGESDEMG
ET MG ,ADMINISTRATION
$YSPNßE 4ARCEVA N #%!# $*
CONJOINTE DE SUBSTRATS ET
0 DAUGMENTATION
N
0LACEBO
DE MODULATEURS DU #90!
$!
PEUT NßCESSITER UNE ADAPTA
TION DE LA DOSE )NSU SANCE
$OULEUR 4ARCEVA N HßPATIQUE ,ERLOTINIB EST ßLI
0 DAUGMENTATION
N
0LACEBO
MINß PAR MßTABOLISME Hß
PATIQUE ET EXCRßTION BILIAI
# $!
RE ,A TOLßRANCE ET LE CACI
4EMPS MßDIAN DAGGRAVATION DES SYMPTéMES MOIS
TßDELERLOTINIBNONTPASßTß
5NBßNßlCEDESURVIEDANSLESDI•ßRENTSSOUSGROUPES
ßTUDIßES CHEZ LES PATIENTS
DEPATIENTSINDßPENDEMMENT
INSU SANTS
HßPATIQUES
COMPRIMßPARJOURMGPARVOIEORALEENMONO
DESANTßCßDENTSDECHIMIOTHßRAPIEDELINDICE
0AR CONSßQUENT 4ARCEVA DE
VRA àTRE UTILISß AVEC PRßCAU
THßRAPIE
DEPERFORMANCEDELHISTOLOGIEDELATUMEUR
TIONCHEZLESPATIENTSPRßSEN
ADENOCARCINOMESCARNINOMESßPIDERNOåQUESDU
TANT UNE INSU SANCE HßPATI
TABAGISMEDUSTADEDELAMALADIEDUSEXEDELAGE
2ßFßRENCES
QUE ,UTILISATION DE 4ARCEVA
"LACKHALL&(2EHMAN34HATCHER.%NLOTINIBINNONSMALLCELLLUNGCANCERA
OUDELETHNIE
CHEZ LES PATIENTS AYANT UNE
REVIEW%XPERT/PIN0HARMACOTHER
INSU SANCE HßPATIQUE SßVâ
4ARCEVAERLOTINIBFULLPRESCRIBINGINFORMATION/3)0HARMACEUTICALS)NC
RE NEST PAS RECOMMANDßE
3HEPHERD&!0EREIRA*2#IULEANU4ETAL%RLOTINIBINPREVIOUSLYTREATEDNON
)NSU SANCE RßNALE ,A TOLß
SMALLCELLLUNGCANCER.%NGL*-ED
,ESE•ETSSECONDAIRESLESPLUSFRßQUENTSSONTLES
RANCE ET LE CACITß DE LERLO
RßACTIONSCUTANßESETLESDIARRHßES
TINIB NONT PAS ßTß ßTUDIßES
CHEZLESPATIENTSINSU SANTS
DESßRUPTIONSCUTANßESETDIARRHßESDEGRADE
RßNAUXCRßATINßMIEFOIS
SONTSURVENUSCHEZRESPECTIVEMENTETDES
LALIMITESUPßRIEUREDELANOR
PATIENTSTRAITßSPAR4ARCEVA
MALE 3UR LA BASE DES DON
NßES DE PHARMACOCINßTIQUE
AUCUNE ADAPTATION DE LA PO
NV2OCHESA
SOLOGIE NE SEMBLE NßCESSAI
RUE$ANTE"RUXELLES
RE CHEZ LES PATIENTS AYANT
%RESP$R#HR,ENAERTS"R
UNEINSU SANCERßNALELßGâ
RE OU MODßRßE ,UTILISATION
DE 4ARCEVA NEST PAS RECOM 4ABLEAU %•ETSINDßSIRABLES%)TRâSFRßQUENTSDANSLßTUDE"2
MANDßE CHEZ LES PATIENTS
AYANT UNE INSU SANCE RßNA
%RLOTINIB.
0LACEBO.
LESßVâRE5TILISATIONPßDIATRI
'RADE.#)#4#
4OUT'RADE
4OUT'RADE
QUE,ATOLßRANCEETLE CACI
4ERMEPRßFßRß-ED$2!
TßDELERLOTINIBNONTPASßTß
4OTALDESPATIENTSAVEC%)
ßTUDIßES CHEZ DES PATIENTS
ÚGßS DE MOINS DE ANS
)NFECTIONSETINFESTATIONS
,UTILISATIONDE4ARCEVAENPß
)NFECTION
DIATRIE NEST PAS RECOMMAN
4ROUBLESDUMßTABOLISMEETDELANUTRITION
DßE #ONTREINDICATIONS
!NOREXIE
(YPERSENSIBILITß SßVâRE Ü
!•ECTIONSOCULAIRES
LERLOTINIB OU Ü LUN DES EX
#ONJONCTIVITE
CIPIENTS %•ETS INDßSIRA
+ßRATOCONJONCTIVITESâCHE
BLES,ESE•ETSINDßSIRABLES
!•ECTIONSRESPIRATOIRESTHORACIQUESETMßDIASTINALES
%)LESPLUSFRßQUEMMENTOB
$YSPNßE
SERVßSONTßTßDESßRUPTIONS
4OUX
CUTANßES ET DES DIAR
RHßES ,A PLUPART ONT
!•ECTIONSGASTROINTESTINALES
ßTßDEGRADEETNONTPAS
$IARRHßES
NßCESSITß DINTERVENTION SPß
.AUSßES
CIlQUE $ES ßRUPTIONS CUTA
6OMISSEMENTS
NßESETDESDIARRHßESDEGRA
3TOMATITE
DE SONT SURVENUES CHEZ
$OULEURSABDOMINALES
RESPECTIVEMENTETDES
!•ECTIONSDELAPEAUETDUTISSUSOUSCUTANß
PATIENTS TRAITßS PAR 4ARCEVA
%RUPTION
ET ONT CONDUIT Ü DES SORTIES
0RURIT
DßTUDECHEZDESPATIENTS
3âCHERESSECUTANßE
5NE RßDUCTION DE LA POSOLO
4ROUBLESGßNßRAUXETANOMALIESAUSITEDADMINISTRATION
GIE A ßTß NßCESSAIRE EN RAI
!STHßNIE
SON DUNE ßRUPTION CUTANßE
&
5NEADMINISTRATIONSIMPLE
5NETOLßRANCEDßMONTRßE
OU DUNE DIARRHßE CHEZ RES
PECTIVEMENTETDESPA
TIENTS$ANSLßTUDE"2LE
DßLAIMOYENDESURVENUEDES
ßRUPTIONS CUTANßES A ßTß DE
JOURSETCELUIDESDIARRHßES
DEJOURS,ESßVßNEMENTS
INDßSIRABLES SURVENUS PLUS
FRßQUEMMENT * DANS LE
GROUPE 4ARCEVA QUE DANS LE
GROUPE PLACEBO DANS LßTUDE
PIVOT"2ETCHEZAUMOINS
DES PATIENTS DU GROU
PE 4ARCEVA SONT RßSUMßS
PAR GRADE .#)#4# .ATIONAL
#ANCER )NSTITUTE#OMMON
4OXICITY #RITERIA DANS LE TA
BLEAU
!UTRES OBSERVATIONS ,A PO
PULATION RETENUE POUR LßVA
LUATION DE LA TOLßRANCE COM
PREND PATIENTS AYANT
RE¥UUNPLACEBODANSLßTUDE
"2 ET PATIENTS AYANT
RE¥U AU MOINS UNE DOSE DE
MGDE4ARCEVAENMONO
THßRAPIE LORS DES ßTUDES SUI
VANTESPHASE)))"2PHASE
)) ! ET TROIS ßTUDES
DEPHASE))DANSDESPOPULA
TIONSTRAITßESPOURUNEAUTRE
PATHOLOGIE QUE LE #".0#
CANCERDELOVAIRE
!CANCERDELATàTE
ETDUCOU/3)GCANCER
DUSEINMßTASTATIQUE,ESEF
FETS INDßSIRABLES FRßQUENTS
OU PEU FRßQUENTS SUIVANTS
ONT ßTß OBSERVßS DANS LA PO
PULATION RETENUE POUR LßVA
LUATION DE LA TOLßRANCE DE
4ARCEVAENMONOTHßRAPIE,A
TERMINOLOGIE DE LA CLASSIlCA
TION DES E•ETS INDßSIRABLES
ENFONCTIONDELEURFRßQUENCE
ESTLASUIVANTETRâSFRßQUENTS
FRßQUENTS PEU FRßQUENTS
RARES
TRâS
RARESYCOMPRIS
LESCASISOLßS!•ECTIONSGAS
TROINTESTINALES &RßQUENT
(ßMORRAGIES GASTROINTES
TINALES $ANS LES ßTUDES CLI
NIQUES CERTAINS CAS ONT ßTß
ASSOCIßS Ü LgADMINISTRATION
CONJOINTE DE WARFARINE OU
Dg!).3 !•ECTIONS HßPATOBI
LIAIRES&RßQUENT !NOMALIES
DES EXPLORATIONS FONCTION
NELLES HßPATIQUES DONT DES
AUGMENTATIONS DE LALANI
NE AMINOTRANSFßRASE ;!,!4=
DE LASPARTATE AMINOTRANSFß
RASE ;!3!4= ET DE LA BILIRUBI
NE #ES ANOMALIES ONT ßTß
LE PLUS SOUVENT DgINTENSITß
LßGâRE OU MODßRßE DE SUR
VENUE TRANSITOIRE OU ASSO
CIßESÜDESMßTASTASESHßPA
TIQUES !•ECTIONS OCULAIRES
&RßQUENT +ßRATITES 5N CAS
ISOLß DULCßRATION DE LA COR
NßEAßTßDßCRITCOMMECOM
PLICATION DUNE INmAMMATION
CUTANßOMUQUEUSE CHEZ UN
PATIENT RECEVANT 4ARCEVA AS
SOCIß Ü UNE CHIMIOTHßRA
PIE !•ECTIONS RESPIRATOIRES
THORACIQUES ET MßDIASTINA
LES0EU FRßQUENT!•ECTIONS
0ULMONAIRES )NTERSTITIELLES
!0) GRAVES DONT CERTAINES
FATALES CHEZ DES PATIENTS
TRAITßS PAR 4ARCEVA POUR UN
#".0# OU POUR DAUTRES TU
MEURS SOLIDES Ü UN STADE
AVANCß4)45,!)2% $% ,!54/2)
3!4)/. $% -)3% 352 ,% -!2#(Ã
2OCHE 2EGISTRATION ,IMITED
&ALCON 7AY 3HIRE 0ARK
7ELWYN 'ARDEN #ITY !,
472OYAUME5NI .5-%2/3
$!54/2)3!4)/. $% -)3% 352 ,%
-!2#(% 4ARCEVA MG
%5 4ARCEVA
MG %5
$!4% $% 02%-)%2% !54/2)3!
4)/.$% 2%./56%,,%-%.4 $%
,!54/2)3!4)/. $!4% $% -)3% À */52 $5 4%84% 3URPRESCRIPTION
MßDICALE )NFORMATION SCIEN
TIlQUE COMPLâTE DISPONIBLE
SURSIMPLEDEMANDE
WALLONIE — R
diarrhée 72%, nausée 55%, vomissement 41%, Prix ex-usine par flacon =
1.DENOMINATION DU MEDICAMENT Erbitux® 2 mg/ml solution pour perfusion
mucites, par exemple stomatite 26%, fièvre 33%, 199 € + TVA
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque ml de solution pour
leucopénie 25%, alopécie 22%). Par conséquent,
perfusion contient 2 mg de cetuximab. Chaque flacon contient 50 ml. Cetuximab est
se référer aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’irinotecan. En assoun anticorps monoclonal chimérique IgG1 produit à partir d'une lignée cellulaire de
ciation avec une radiothérapie locale de la région de la tête et du cou, les effets indémammifère (Sp2/0) par la technologie de l’ADN recombinant. Pour les excipients,
voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution pour perfusion. sirables supplémentaires étaient ceux typiquement associés à la radiothérapie (tels
que mucite, radiodermite, dysphagie ou leucopenie, généralement sous forme de
Erbitux® est une solution incolore qui peut contenir des particules visibles blanchâlymphopénie).Dans une étude clinique randomisée et contrôlée portant sur 424
tres et amorphes associées au produit. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications
patients, les fréquences de radiodermite et de mucite aiguës sévères comme celles
thérapeutiques: Erbitux® en association avec l’irinotecan est indiqué dans le traited’évènements tardifs liés à la radiothérapie étaient légèrement plus élevées chez les
ment des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le réceppatients traités par radiothérapie en association avec le cetuximab que chez ceux
teur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec d’une chimiothératraités par radiothérapie seule. Globalement, aucune différence cliniquement signifipie à base d’irinotecan. Erbitux® en association avec la radiothérapie est indiqué
cative n’a été observée selon le sexe. Les définitions suivantes sont applicables à la
dans le traitement des patients présentant un carcinome epidermoïde localement
terminologie en matière de fréquence utilisée ci-après : Très fréquent (> 1/10)
avancé de la tête et du cou. 4.2 Posologie et mode d’administration: Erbitux® doit
être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'administration Fréquent (≥1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) Rare (≥1/10000, <1/1000)
de chimiothérapies cytotoxiques. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la Très rare (<1/10000, y compris cas isolés) Fréquence non connue (ne peut pas être
estimée à partir de données
perfusion et pendant au
disponibles) Troubles du
moins 1 heure après la fin de
métabolisme et de la nutrila perfusion. La disponibilité
tion: Fréquence non connue.
d'un matériel de réanimation
Des cas d’hypomagnésémie
est impérative. Avant la preont été rapportés. Affections
mière perfusion, les patients
oculaires: Fréquent. Des
doivent recevoir une prémécon jonctivites peuvent appa
dication par un antihistaminiraître chez environ 5% des
que. Cette prémédication est
patients. Affections respirarecommandée avant toutes
toires, thoraciques et médiles perfusions ultérieures.
astinales: Très fréquent. Une
Pour toutes les indications,
dyspnée a été rapportée
Erbitux® est administré une
chez 25% des patients.
fois par semaine. La toute
Chez les personnes âgées
première dose est de 400
et chez les patients présenmg de cetuximab par m2 de
Metastatic colorectal cancer(1)
tant un indice de perforsurface corporelle. Les doses
mance réduit ou des atteinhebdomadaires ultérieures
tes cardiaques ou pulmonaisont de 250 mg/m2 chacune.
res pré-existantes, une augCancer colorectal Chez les
mentation de l’incidence des
patients atteints de cancer
dyspnées, parfois sévères, a
colorectal métastatique, le
été observée (cf paragraphe
cetuximab est utilisé en asso4.4).Affectations hépatobiciation avec l’irinotecan. Il est
liaires: Très fréquent Elérecommandé que la détecvation légère à modérée des
tion de l’expression de
• Highly specific IgG1 monoclonal antibody
enzymes hépatiques (ALAT,
l’EGFR soit effectuée par un
ASAT , PA). Affections de la
laboratoire expérimenté utilithat blocks the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
peau et du tissu soussant une méthode d’analyse
cutané: Très fréquent. Des
validée (voir rubrique 5.1).
(2)
réactions cutanées ont été
Conce- rnant la posologie de
•
Demonstrated
efficacy
in
combination
with
irinotecan
rapportées chez plus de
l’irinotecan administré en
80% des patients et se préassociation, se référer au
sentent principalement sous
Résumé des Carac-téristiforme de prurit, de sécheques du Produit de ce médiresse cutanée, de desquacament. Normalement la
mation, d’hypertrichose ou
dose d’irinotecan utilisée est
d’anomalies unguéales (par
la même que celle adminisexemple paronychies). Entrée au cours des derniers
viron 15% des réactions
cycles du précédent protocutanées se développent au
cole à base d’irinotecan. Ce
cours des trois premières
pendant, les recommandasemaines de traitement. En
tions de modification de
général, elles disparaissent
doses d’irinotecan doivent
sans séquelle au cours du
être en accord avec le Rétemps à l’arrêt du traitement
sumé des Cara-ctéristiques
si les ajustements posologidu Produit de ce médicaques recommandés sont
ment. Irinotecan doit être
respectés (cf paragraphe
administré au moins une
4.4). Selon le NCI - CTC, les
heure après la fin de la perfuréactions cutanées de grade
sion d’Erbitux®. Il est recom2 sont caractérisées par une
mandé de poursuivre le traiéruption intéressant jusqu’à
tement
par
cetuximab
50% de la surface corpojusqu'à la progression de la
relle, alors que les réactions
maladie sous-jacente. Ca rcide grade 3 affectent 50% ou
nome epder-moïde de la tête
plus de lasurface corporelle.
et du cou: Chez les patients
Fréquencenon connue. Les
ayant un carcinome epiderlésions cutanées par le
moïde localement avancé de
cetuximab sont susceptibles
la tête et du cou, le cetuxide prédisposer les patients à
mab est utilisé en association
des surinfections (par exemavec la radiothérapie. Il est
(1) SPC
ple S. aureus) pouvant enrecommandé de débuter le
(1) Cunningham D E. Engl J Med 2004; 351:337-45 et al
gendrer des complications
traitement par le cetuximab
ultérieures telles qu’ une celune semaine avant la radiolulite, un érysipèle ou, potenthérapie et de poursuivre le
tiellement avec une issue
traitement par cetuximab jusfatale, un syndrome d’épiderqu’à la fin de la période de
molyse staphylococcique ou
radiothérapie. Administration:
un sepsis. Troubles gé-néraux et
Erbitux® 2 mg/ml est adminisanomalies au site d’administration:
tré par voie intraveineuse en
Très fréquent. Réactions légères ou modérées liées à la perfusion, y compris des
interposant un filtre sur la ligne de perfusion et en utilisant soit une pompe à perfusymptômes tels que fièvre, frissons, nausées, vomissements, maux de tête, vertiges
sion, soit un goutte-à-goutte, soit une seringue électrique (pour les instructions de
ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement
manipulation, cf paragraphe 6.6). Pour la dose initiale, la durée de perfusion recomlors de la première perfusion du cetuximab. Mucite légère à modérée. Fréquent. Des
mandée est de 120 minutes. Pour les doses hebdomadaires ultérieures, la durée de
réactions sévères liées à la perfusion peuvent apparaître, conduisant dans de rares
perfusion recommandée est de 60 minutes. La vitesse maximale de perfusion ne
cas à une issue fatale. Ces réactions surviennent habituellement pendant ou dans
doit pas dépasser 10 mg/minute, ce qui équivaut à 5 ml/minute d’Erbitux® 2 mg/ml.
l’heure qui suit la première perfusion du cetuximab et peuvent inclure des symptôPopulations particulières: Seuls des patients présentant des fonctions rénales et
mes tels que l’apparition rapide d’une obstruction des voies aériennes (bronchoshépatiques adéquates ont fait l’objet d’investigations à ce jour (cf paragraphe 4.4).
pasme, stidor, enrouement, difficultés d’élocution), d’un urticaire, d’une hypotension,
Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant des troubles hématod’une perte de conscience et/ou d’une angine de poitrine. Bien que le mécanisme
logiques préexistants (cf paragraphe 4.4). Aucun ajustement de dose n'est nécessous-jacent n’ait pas été identifié, certaines de ces réactions pourraient être de type
saire chez les sujets âgés, cependant l’expérience concernant les sujets de 75 ans
anaphylactoïde/anaphylactique. Pour la prise en charge
ou plus est limitée. 4.3 Contre-indications: Erbitux® est contre-indiqué chez les
clinique des réactions liées à la perfusion, voir rubrique
patients ayant des antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères
4.4. 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE
(grade 3 ou 4) au cetuximab. Avant d’instaurer un traitement combiné, il doit être
SUR LE MARCHE Merck KGaA, 64271 Darmstadt,
tenu compte des contre-indications de l’irinotecan ou de la radiothérapie. 4.8 Effets
Allemagne 6. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE
indésirables: Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent le
SUR LE MARCHE EU /1/04/281/001.7. DATE DE MISE
cetuximab. Aucune influence de l’irinotecan sur le profil de tolérance du cetuximab,
A JOUR DU TEXTE: 032006
et vice versa n’a été mise en évidence. En association avec irinotecan, d’autres effets
indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec l’irinotecan (comme
Targeting EGFR
for enhanced therapy
Merck Oncology Targeting Cancer for Better Lives