indications, inconvénients, résultats attendus
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LA PRESERVATION DE FERTILITE Annie BENHAÏM Responsable du service de Biologie de la Reproduction Pôle de Biologie-CHU Caen Répercussions des traitements et de la maladie sur la fertilité Homme et Femme La gravité des lésions gonadiques dépend de : Des molécules utilisées : toxicité majeure des alkylants / Endoxan De la dose : chimiothérapie intensive avant Greffe de moelle De l’âge au moment du traitement par radio. et/ou chimiothérapie La chimiothérapie n’interfèrerait pas avec l’apparition de la puberté Homme adulte Effets toxiques directs sur le testicule Différents stades disparition complète et définitive de spermatozoïdes simple oligospermie Chimiothérapie Affectation de la fonction gonadique ( tout ou rien)dépend : - type de médicament - dose - âge Chez la femme : follicules en croissance plus sensible que follicule primordiaux Toxicité des traitements anti-cancéreux Haut-risque Risque intermédiaire Risque faible ou minime Cyclophosphamide Adriamycine Methotrexate Chlorambucil Cisplatine 5-Fluoro uracile Melphalan …. Vincristine Busulfan Bléomycine Moutardes azotées Actinomycine D Procarbazine Taxanes Radiothérapie pelvienne ….. …. Loi de bioéthique 2004 « En vue de la réalisation d’une AMP, toute personne peut bénéficier d’un recueil ou de la conservation de ses gamètes ou de tissu germinal…lorsqu’une prise en charge médicale est susceptible d’altérer sa fertilité… » Agence de biomédecine 2012 Rapport sur les conséquences des traitements des cancers et la préservation de la fertilité Nécessité de Formation des professionnels de santé Connaissance de la toxicité des traitements du cancer, les méthodes de préservation et la restauration de la fertilité, recherche clinique et fondamentale à développer Actions d’information de patients 3ème Plan cancer 2014 Organisation de l’offre en matière de préservation de la fertilité accès et délais 3° Plan cancer 2014 Proposition de l’axe 5 du plan cancer • une préservation de la fertilité des patients atteints de cancer : prise en charge en termes d’accès et de délais • une préservation de la fertilité des patients dont la fertilité risque d’être altérée par des pathologies hors cancer (diabète, sclérose en plaque, spina bifida) • une politique d’information systématique des patients et de leurs familles sur les conséquences des traitements sur la fonction de la reproduction • le suivi des patients Agence de la Biomédecine (ABM) plateformes régionales de cryobiologie (CECOS, centres d’AMP :gamètes et embryons, tissus gonadique) Plateforme régionale de préservation de la fertilité Les cancers, les pathologies chroniques • Homme • Femme • Enfant et adolescent Homme • Mucoviscidose • Diabète • Paraplégie • Cancers : testicule,…. • Leucémies aigue, chroniques • Lymphomes • Hodgkiniens • Non hodgkiniens Comment ? Homme La conservation des spermatozoïdes Méthode efficace (depuis 1974) sans délai laboratoires de biologie de la reproduction autorisés : CECOS. aucun retard à l’initiation du traitement du cancer. avant début de chimiothérapie ou de radiothérapie Dans certaines situations prélèvement chirurgical de tissu testiculaire Garçon prépubère / protocole de recherche Comment ? Spermatozoïdes congelés conservés pendant de longues années Utilisation : choix de la technique Insémination fécondation in vitro o nombre de paillettes disponibles : o o origine des spermatozoïdes nombre de spermatozoïdes mobiles En 2010 : 1147 utilisations 219 enfants nés Patientes d’hématologie • Leucémies aigues……….? • Leucémies chroniques • Lymphomes • Hodgkiniens • Non hodgkiniens Folliculogenèse Ovulation = 1% des follicules Follicule préovulatoire A T R E S I E FSH, LH Croissance dépendante des gonadotropines Follicule à antrum Follicule secondaire Follicule primaire Croissance indépendante des gonadotropines Follicule primordial naissance Facteurs de survie et de développement L’addition d’une chimiothérapie augmente le risque d’insuffisance ovarienne précoce Follicule préovulatoire C’est le nombre de follicules primordiaux présents lors du traitement qui déterminera le devenir reproductif Impact des traitements sur follicules en croissance Impact sur la réserve folliculaire action sur les mitoses Ovocytes immatures nombreux Réversible Irréversible Follicule à antrum Follicule secondaire Follicule primaire Répercussions des traitements et de la maladie sur la fertilité o Femme Effets observés sont fonction du type pharmacologique des molécules des doses administrées. dépend également de leur dose cumulée Altération de la fonction gonadique, Complète ou partielle Fortement dépendants de l’âge. Plus la patiente est âgée moins la récupération est possible l’âge ovarien subit un vieillissement d’une dizaine d’années par rapport à l’âge biologique des jeunes femmes traitées Les jeunes femmes sont encouragées à envisager une grossesse dans les délais les meilleurs après la fin de leur traitement Retour à la normale : dans des délais très variables Femme Patientes de cancérologie Impact des traitements sur follicules en croissance Impact sur la réserve folliculaire action sur les mitoses Ovocytes immatures nombreux Réversible Irréversible Destruction des follicules en croissance : aménorrhée transitoire Destruction des follicules primordiaux (ex agent alkylant) : IOP <20 ans : 30% aménorrhée dont 17% IOP 28% grossesse >20 ans : 70% aménorrhée dont 90% IOP 5% grossesse Ovaires prébubertaire moins sensibles Indication de cryopréservation Tout traitement évalué stérilisant pour la réserve ovarienne Tout traitement évalué potentiellement délétère pour la réserve ovarienne Comment ? Femme • vitrification d’ovocytes • Congélation d’embryons ? • Conservation de tissu ovarien • Greffe de fragments d’ovaire • Maturation in-vitro Transposition ovarienne Conservation de tissu ovarien • Nombreux ovocytes immatures • Bonne congélabilité des ovocytes immatures • en urgence • patiente pré-pubère • Contre indication à la stimulation ovarienne • Age • délai de prise en charge de la maladie trop courte • Traitement prévu très gonadotoxique Technique Prélèvement cœlioscopique d’un ovaire prélèvement réalisable en urgence association à un autre geste chirurgical Protocole : - Ovaire transporté dans milieu de culture à 4°C - Ouverture longitudinale, isolation du cortex de la medullaire - Fragments de 2-3 cm de cortex dans cryotube avec 1 ml de solution de congélation (serum, milieu, cryoprotecteur) - Congélation des cryotube selon programme approprié ( environ – 0,3°C/mn). Stockage dans l’azote liquide (-196°C) Risque : Possibilité de métastase ovarienne : anapath obligatoire Conservation de tissu ovarien • Avantages • Nombreux ovocytes immatures • en urgence • patiente pré-pubère • Inconvénients • Intervention chirurgicale • Peu de grossesses décrites • Techniques d’utilisation du tissu ovarien ? • • Autogreffe à distance • Risque éventuel de réintroduire la maladie • Quelques grossesses dans le monde • PHRC Maturation in vitro MATURATION IN VITRO • Après congélation d’ovaire • élimine le risque de transmission de cellules cancéreuses (Follicules primordiaux ?Recherche follicules préantraux Sur ponction ovarienne • le prélèvement d’ovocytes immatures(follicules préantraux) envisagé ? • Traitement du cancer dans un délai très court • Certains cas de cancer hormono-dépendant Follicule ovulatoire Transposition ovarienne ovariopexie par coloscopie Indication uniquement dans certains types de radiothérapie Cryopréservation d’ovocytes par vitrification Étapes d’obtention classique d’ovocytes Stimulation ovarienne 2 à 4 semaines, Recueil des ovocytes par ponction au bloc opératoire Vitrification des ovocytes Utilisation ultérieure en FIV Limites : Patientes post-pubères Nombre limité d’ovocytes recueillis Délai du traitement / prise en charge de la maladie À peser selon l’urgence à démarrer un traitement Vitrification ovocytaire OVOCYTES Forte teneur en eau Congélation lente - 0,3 °C/mn Faible concentration en cryo-protecteur Formation de cristaux Survie moyenne 60% 5 implantations pour 100 ovocytes décongelés Congélation ultra-rapide « vitrification » - 20 000°C/mn Sans formation de cristaux de glace. Forte concentration de cryo-protecteur Bonne survie à la décongélation 90% 10-15 implantations pour 100 ovocytes décongelés Et dans le futur……….. Obtention des gamètes à partir des cellules souches Clonage thérapeutique et thérapie cellulaire (cellules ES) d’une donneuse Cellules germinales Des cellules IPS humaines Prix Nobel 2012 James Thomson, Cellules germinales Shinya Yamanaka Les critères du choix de préservation Selon âge de la femme, jeune fille ou enfant Selon la maladie présentée Selon le traitement proposé La vie en couple éventuelle Au cas par cas Don d’ovocytes : une alternative à la fertilité de la femme 3 grands principes : – Anonymat – Gratuit - Volontariat Réalisation d’une stimulation ovarienne par la donneuse FIV au laboratoire avec le sperme du conjoint Transfert d’embryon Délais d’attente en France Après la maladie : Suivi sur le long terme chez la femme Après la fin des traitements du cancer consultation avec un médecin du centre spécialisé À distance des traitements la sexualité l’image de soi le désir d’enfants organiser un suivi au long cours des patients, données sur la sexualité la fertilité.
