1 Mémoire de DES E EKER
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LA REIRRADIATION DANS LES CANCERS DES VOIES AERODIGESTIVES SUPERIEURES. Mémoire de DES d’Oncologie option Radiothérapie Soutenu par Elife EKER Le 21 juin 2014 Sous la direction du Pr KRZISCH 1 Remerciements A Madame le Professeur Joly, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Soyez assurée de ma reconnaissance et mon profond respect. A Monsieur le Professeur Adenis, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Veuillez trouvez ici l’expression de ma sincère reconnaissance et mon respect.. A Monsieur le Professeur Bonneterre, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Veuillez trouvez ici l’expression de ma sincère reconnaissance et de mon profond respect. A Monsieur le Professeur Chauffert, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Veuillez trouvez ici l’expression de mes sincères remerciements et de mon profond respect. A Monsieur le Professeur Dubray, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Soyez assurée de ma reconnaissance et mon profond respect. A Monsieur le Professeur Habrand, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Veuillez trouvez ici le témoignage de mes remerciements sincères. A Monsieur le Professeur Hebbar, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Veuillez trouvez ici l’expression de mes sincères remerciement et mon respect. A Monsieur le Professeur Héron, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Soyez remercié et assuré de mon plus profond respect. A Monsieur le Professeur Krzisch, Vous me faites l’honneur de juger et diriger ce travail, Veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements et ma gratitude. A Monsieur le Professeur Lartigau, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Veuillez trouvez ici ma sincère gratitude et mon profond respect. 2 Remerciements. A ma mère, J’aurai aimé que tu connaisses et prennes conscience de mon travail le jour de ma thèse, mais le destin en a voulu autrement. A toi, qui a fait preuve de courage, qui a su garder ta joie de vivre et ta volonté de te battre même quand tu étais au plus mal. Merci d’avoir toujours cru en moi, fait confiance à ma prise en charge, petite interne que j’étais, même à des kilomètres de toi. A toi, ma mère courage, qui nous a élevé avec amour et bienveillance, valeurs que tu nous as transmises, pour lesquelles je te dis merci. A mon père, Qui a souffert en silence de cette épreuve, mais qui est resté fort auprès de maman. Merci à toi papa, qui tout fait pour que l’on se surpasse. Sois fier de ce que tu as accompli c.à.d. ce que nous sommes devenus. A ma Figen, Ma puke, ma sœur préférée, merci d’être celle sur qui je peux compter, cette personne ressource dont on a besoin quand rien ne va. Saches que tu es celle qui nous a poussé à aller de l’avant, celle qui nous a ouvert la voie de la réussite, et de la liberté. Pilier de notre fratrie, sans qui rien n’aurait été possible. Merci. A Omer, Sans qui je n’aurai jamais fait médecine !!! Merci de m’avoir soutenu et toujours été là quand je doutais de moi. Merci d’avoir recadré les choses quand il le fallait, même quand je te faisais perdre les pédales. Merci d’être un repère au quotidien, qui trouve toujours les bons mots. Au frère et au médecin que tu es… A Kemal, Mon kompir et kalak préféré, mon frère que je kiffe, merci de ta bonne humeur permanente! De ces petits moments de fous rires à l’improviste, qui me font dire que j’ai de la chance de t’avoir. Merci de ton soutien et ta présence infaillibles. Merci d’être là pour moi ! Au frère plein de sagesse que tu es… On ne choisit pas ses parents, on ne choisit pas sa famille, moi je vous remercie d’être la mienne. A ma famille amiénoise (qui viennent presque tous d’ailleurs) : Florence ma première cointerne et mon amie de toujours, à François, Reda, Romain, Sophie, Geoffrey et mon petit Paul, Nico, Cristina, Vlad. A Emma, Ma binôme, jamais l’une sans l’autre : merci d’avoir été là, toujours disponible, merci de ton soutien. Merci d’être une amie, une vraie avec qui je peux tout partager. Je te souhaite tout le bonheur du monde, avec Xavier alias mon c__s et BABIIIII. (Tatie crocro t’attend impatiemment !!!!) A Alexandre, le grand Dr Coutte, Les premiers chefs restent toujours les premiers chefs ! Tu m’as convaincu de faire de la radiothérapie plus que de l’oncologie avant même que je n’arrive à Amiens, et je ne le regrette pas. Je n'aurai pas assez de place sur ces quelques lignes pour t'exprimer ma plus profonde reconnaissance, pour le radiothérapeute et la personne que tu es. Je te dis merci pour tout. A deux femmes admirables, au Dr Losserand et au Dr Piprot : Qui restent des modèles à suivre pour moi, qui m’ont marqué par leur compétence, leur dévouement, leur passion, leur empathie et leur humanité. Merci pour tout ce que vous m’avez appris. A mes cointernes du semestre novembre 2013-mai 2014, qui ont eu a supporté ce travail de mémoire pendant tout un semestre avec tout ce que cela peut impliquer… spéciale dédicace à Farid pour son calme et sa patience, pour toutes les discussions philosophiques (ou pas) que l’on a pu avoir !!!! A mes des deux cointerCHU : A Cora et François, je me dis que j’ai de la chance de vous avoir ce semestre, merci pour votre soutien et cette amitié que l’on a crée en peu de temps… Merci à toutes les équipes avec qui j’ai travaillé : Au service de radiothérapie du CHU : spéciale dédicace à mes secrétaires et mes dosimétristes, Au service d’oncologie du CHU, pour leur courage, leur travail, leur gentillesse, 3 Le B10 à St Q., pour leur accueil, leur confiance et leur gentillesse, Aux radiologues du sud avec qui j’ai vraiment apprécié travaillé. A Stéphanie et Nicolas, qui m’ont fait aimé la pneumo et fait douter de mon choix. Merci particulièrement à l’équipe de physique de St Quentin qui m’a beaucoup appris et aux manips et à l’équipe, qui m’ont soutenu sans faille !!!! A Mehdi…juste merci… A tous mes patients… Ceux qui m’ont marqué, ceux qui ont cru en moi, ceux qui sont partis trop tôt, ceux que je n’ai pas pu accompagner jusqu’au bout… pour votre courage et les leçons de vie que vous m’avez donné… A tous ceux qui se battent au quotidien contre cette maladie, « Nous ne gagnons pas toujours contre le mal, mais se battre contre lui est l’honneur et le sens de notre métier…» 4 Table des matières INTRODUCTION ...................................................................................................................................... 6 PATIENTS ET METHODES ................................................................................................................... 8 Patients : ............................................................................................................................................................... 8 Statistiques :........................................................................................................................................................ 8 RESULTATS ........................................................................................................................................... 10 A. Population : .................................................................................................................................................. 10 A-1 Premier traitement : ........................................................................................................................................... 10 A-2 Au second traitement : ....................................................................................................................................... 11 B. Traitement : caractéristiques de la radiothérapie......................................................................... 12 C. Analyse de Survie : ..................................................................................................................................... 12 C.1 Etude univariée...................................................................................................................................................... 15 C.2 Etude multivariée : analyse par modèle de Cox ....................................................................................... 18 D. Complications :............................................................................................................................................ 19 DISCUSSION ........................................................................................................................................... 21 Survie................................................................................................................................................................... 21 Complications ................................................................................................................................................... 23 CONCLUSION ......................................................................................................................................... 25 BIBILIOGRAPHIE ................................................................................................................................. 26 5 INTRODUCTION Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) sont les quatrièmes cancers en France. En 2000, 19600 cas ont été recensés : 16800 hommes et 2800 femmes. C’est la quatrième cause de cancer chez l’homme et la quatorzième chez la femme. (1) Le traitement repose sur la chirurgie plus ou moins associée à la radiothérapie associée ou non à la chimiothérapie. Les taux de récidives restent élevés de 20 à 50% selon les séries (2 ; 3) et surviennent souvent en territoire déjà irradié. Le traitement des récidives en territoire irradié fait appel à la chirurgie de rattrapage lorsque celle ci est réalisable, mais ce n’est pas souvent le cas. (4 ; 5). Dans l’étude de Temam et al, 16 patients sur 69 sont éligibles à la chirurgie. 8 patients ont présentés des complications postopératoires dont 3 ruptures carotidiennes. La survie globale à 3ans et à 5 ans est de 20% et 11% respectivement (4). La chimiothérapie reste décevante dans les récidives : elle ne permet pas d’obtenir un contrôle local à long terme, les taux de réponse sont de 10 à 40% selon les études avec une médiane de survie réduite de 5 à 9 mois. (6-9). Elle est donc souvent proposée à visée palliative. Dans la revue de Specenier et al, la chimiothérapie permet une survie variant de 3 à 5 mois. (8) L’utilisation de combinaison de chimiothérapie augmente le taux de réponse, mais pas la survie globale et ce au prix d’une toxicité plus importante. Dans l’étude EXTREME de phase III, l’ajout d’une thérapie ciblée telle que le cetuximab à une combinaison de chimiothérapie, permet d’augmenter la survie par rapport à la chimiothérapie seule: 10,1 mois contre 7,4 mois. (9) Tortochaux et al, ont comparé la réirradiation associée à la chimiothérapie, au méthotrexate chez 57 patients, présentant une récidive ou un second cancer localement avancé, traité à visée palliative. (10) Il n’existe pas de différence significative en terme de survie globale entre les deux bras, cependant la réirradiation associée au protocole Vokes est beaucoup plus toxique que le méthotrexate seul. La réirradiation a été initialement considérée comme non réalisable du fait des contraintes de doses et du risque de complications tardives liées à l’effet cumulé des doses biologiques. Mais de nombreuses études ont montré le contraire. (11-14). Les premières études concernent les réirradiations dans le cancer du cavum. Lee et al, (11) ont étudié rétrospectivement 654 patients ayant un carcinome du nasopharynx entre 1976 et 1992 et traité par réirradiation. Les taux de survie actuariel à 5 ans sans chirurgie de rattrapage et de survie sans complication sont de 23% et de 52% respectivement. 26% des patients présentent des complications tardives. La tolérance des différents tissus a été décrite par Nieder and al, en 2000, (12) montrant que la réirradiation cutanée chez des souris après un intervalle libre de plus de 2 mois, permettait de retrouver des toxicités similaires aux souris jamais irradiées. (13) Cette tolérance tissulaire diminue lorsque l’intervalle libre entre les deux traitements est de un mois ou que la dose est augmentée. K.Ang et al, montrent que la moelle des singes rhésus présente des capacités de réparation tissulaire après une première irradiation, permettant ainsi une réirradiation avec une bonne tolérance. (14). Confirmant les données de l’étude de Langlois en 1985, 35 patients traités à l’Institut Gustave Roussy de 1973 à 1981 bénéficient d’une réirradiation. La survie à 2 ans de 19% et un contrôle local de 24%. La tolérance du traitement est variable selon les patients, mais il n’est pas retrouvé une majoration significative des complications cutanées (15). 6 L’étude RTOG 96-10 montre la faisabilité de la réirradiation chez des patients sélectionnés avec une survie à un an de 41,7%. (16) Notre étude a pour objectif principal de montrer l’efficacité d’une réirradiation et de déterminer les facteurs prédictifs de cette efficacité, ainsi que la tolérance de ce traitement. 7 PATIENTS ET METHODES Il s'agit d'une étude rétrospective de 2003 à 2013, uni centrique, reprenant des irradiations effectuées à titre compassionnel dans le service d'oncologie radiothérapique du CHU d'Amiens. Patients : 116 patients ont été soumis à une réirradiation d’un cancer des VADS. 42 patients n’ont pas été inclus dans l’étude. Parmi ces patients, 9 ont été réirradiés dans d’autres centres, 6 sont décédés avant le début ou en cours de traitement, 4 sont irradiés pour un cancer autre que des VADS et 25 patients devaient bénéficier d’une réirradiation mais ne l’ont pas eu (refus de leur part, impossibilité technique, progression métastatique avant le traitement) (Figure 1). 74 patients ont été ré irradiés, dont 3 ont été exclus du fait d’une irradiation à visée symptomatique. Au total 71 patients ont été étudiés. Les ré irradiations de ces 71 patients ont toutes été réalisées dans le service de radiothérapie du CHU d’Amiens. Les patients ont bénéficié d’une irradiation conventionnelle 2D et conformationnelle 3D. Les données dosimétriques ont été recueillies à partir des dossiers techniques des patients. La médiane de suivi est de 54,57 mois. Les toxicités ont été cotées selon la classification CTCAE version 2 et 3 (17). L’état général est déterminé par la classification OMS et le score de Charlson, score de comorbidité prédictif de survie à 4 ans. Statistiques : L'analyse statistique a été menée en utilisant le logiciel R (packages "base", "date", "survival", "leaps"). La comparaison des données qualitatives a été effectuée par le test de Fisher et le test du Chi2. En ce qui concerne les données quantitatives la comparaison des moyennes a été effectuée par les test U de Mann-Whitney ou Wilcoxon quant l'hypothèse de normalité n'était pas tenable, par test t et anovadans le cas contraire. 8 La comparaison des survies a été effectuée par la méthode de Kaplan Meier et le Test du Logrank pour les analyses univariées. L'analyse multifactorielle a fait appel au modèle de Cox pour les études de la survie : analyse descendante et ascendante pour la recherche des facteurs significatifs. Contrôle de la linéarité, des données aberrantes et de la proportionnalité des risques. Pour les données concernant les complications nous avons fait appel à une régression logistique pour les données qualitatives Pour toutes ces analyses, le seuil de p=0,05 a été retenu comme significatif. 9 RESULTATS A. Population : A-1 : premier traitement : 71 patients, dont 14 femmes et 57 hommes, ont bénéficié d’une réirradiation à visée curative au CHU d’Amiens pour un cancer des VADS. Les données caractéristiques du premier traitement sont décrites dans le Tableau 1. Tableau 1 : Caractéristiques patients au premier traitement. Age Moyen 54 ans Médian 53,4 ans Range 32-84 ans er Localisation 1 cancer Nombre de patients 0 Nasopharynx 20 Oropharynx 13 Hypopharynx 7 Larynx 31 Cavité orale 7 Tumeur d’origine inconnue 1 Parotide Double localisation Triple localisation Histologie Épidermoïde Adénocarcinome Autres Ethylotabagisme Oui Non indéterminé OMS 0 1 2 3 4 NA Charlson Score < ou = 1 Score > ou = 1 TNM Tumor Tx T1 T2 T3 T4 NA Ganglions Pourcentage 0 25,3 16,4 8,9 39,2 8,9 1,2 6 2 67 1 3 94,4 1,4 4,2 51 16 4 72 22,5 5,5 62 6 0 1 0 2 87 8,5 0 1,5 0 3 39 32 55 45 5 11 19 18 7 10 7 15 27 25 10 14 10 N0 N1 N2 N3 NA Métastases M0 M1 NA Chirurgie Oui Non Inconnu Chimiothérapie concomitante Oui Non 23 9 22 7 10 32 13 31 10 14 61 0 10 86 0 14 46 21 4 65 30 5 22 49 31 69 L’intervalle libre entre la fin de la première radiothérapie et la date de récidive est en moyenne de 250 semaines soit 57 mois, avec 33,3 mois de médiane (2,2 mois-415 mois). Entre les deux traitements, certains patients (6 au total) ont été traités par chimiothérapie palliative initialement. En cours de chimiothérapie, une nouvelle irradiation a ensuite été proposée. A-2 Au second traitement : L’âge moyen est de 60 ans, et la médiane est de 58 ans (39 ans-85 ans). Les données relatives au second traitement sont décrites dans le tableau 2. La récidive est définie par la survenue d’une lésion à moins de deux centimètres de la lésion initiale et dans les trois ans. Le second cancer est défini par la survenue d’une lésion à plus de 2cm de la lésion initiale, ou dans le même site mais dans un délai supérieur à trois ans. Tableau 2 : caractéristiques patients au second traitement. Age Moyen 60 ans Médian 5 8,43 ans Range 39-85 ans Localisation Nombre 2 Nasopharynx 19 Oropharynx 9 Hypopharynx 6 Larynx 35 Cavité orale 4 Tumeur origine inconnue 1 Parotide Double localisation Triple localisation OMS 3 1 Nombre Pourcentage 11 0 1 2 3 4 Type second traitement Récidive Seconde localisation TNM Tumor T1 T2 T3 T4 NA Nodes N0 N1 N2 N3 NA Métastase M0 M1 NA Chirurgie Oui Non Chimiothérapie Oui Non Type de chimiothérapie Sels de platine Cetuximab 6 40 20 4 1 8,5% 56,3% 28,2% 5,6% 1,4% 45 26 63% 37% 9 14 7 12 25 13% 2à% 10% 17% 35% 33 2 8 4 11 46% 3% 11% 6% 15% 51 2 18 72% 3% 25% 37 34 52% 48% 56 15 79% 21% 37 19 66% 34% B. Traitement : caractéristiques de la radiothérapie. Au premier traitement, la dose moyenne délivrée est de 63,25 Gy et la dose médiane de 66 Gy. L’étalement médian est de 57 jours. Au second traitement, la dose médiane est de 60 Gy, avec une dose moyenne de 57,17 Gy. L’étalement médian est de 50 jours (Tableau 3). Tableau 3 : doses et étalements des traitements. C. Analyse de Survie : 12 En se référant à la date de point du 01/03/2014, cette étude rétrospective nous a permis de déterminer la survie globale des patients ré irradiés avec un suivi médian de 54,57 mois. La médiane de survie globale est de 17,87 mois (Figure 1). Celle ci a été étudiée selon le type de second traitement afin d’évaluer l’impact de la récidive ou du second cancer sur la survie globale. Il existe une différence significative entre la souspopulation « récidive » et la sous-population « second cancer » avec un p= 0,00583. La survie globale dans le groupe « second cancer » est meilleure que celle dans le groupe « récidive » avec une médiane de survie globale à 25,71 mois contre 14,94 mois (Figure 5). Temps (mois) Nombre patients 6 67 12 50 18 37 26 24 30 23 32 21 40 16 48 12 60 9 76 6 87 5 Figure 1 : survie globale de la population en mois. 13 La survie sans récidive médiane est de 21,14 mois. Temps (mois) 6 Nombre patients 62 Figure 2 : la survie sans récidive en mois. 12 37 18 27 22 19 32 16 38 14 47 10 82 4 La survie spécifique médiane est de 20,82 mois. Temps (en mois) Nombre patients 6 67 9 58 12 50 16 41 24 27 30 23 33 20 40 16 46 14 51 11 14 Figure 3 : survie spécifique en mois. C.1 : Etude univariée Nous avons cherché à trouver des facteurs prédictifs de survie. Nous avons tout d’abord étudié les facteurs relatifs au patient : - Le sexe : aucun rôle spécifique sur la survie, p=0,444. - L’âge pas d’influence sur la survie. - Le score de Charlson : score déterminé par les comorbidités des patients ne retrouve aucun impact sur la survie spécifique (p=0,089) ni sur la survie globale (p=0,173). - Le score OMS influence significativement la survie : p=0,046 (figure 4). La survie est plus importante pour les scores OMS faibles. Survie médiane de 46,5 mois pour un OMS à 0, de 17,87 mois pour un OMS à 1, de 16,52 mois pour un OMS à 2, et de 6,24 mois pour un OMS à 3. Un seul patient OMS 4 avec une survie à 8,6 mois. Cette différence n’est plus significative si l’on regroupe les OMS 0 et 1, et les autres : p= 0,0991. Figure 4 : Survie globale selon le score OMS. Puis les facteurs relatifs au cancer ont été étudiés. - La durée de l’intervalle libre, moins ou plus d’un an, n’a pas d’effet sur la survie globale (p=0,259), ni sur la survie spécifique (p=0,402). 15 - Le type de cancer : il existe une différence significative entre la récidive et le second cancer. Ce dernier est de meilleur pronostic avec une survie de 25,71 mois. p= 0,00583. ( figure 5) Temps (mois) 6 12 16 20 26 32 40 48 51 60 76 Récidive (45 patients) 42 30 23 17 13 12 8 5 4 2 Second cancer (26 patients) 25 20 18 16 12 10 7 Figure 5 : Survie globale selon le type de second traitement en mois : « récidive vs second cancer ». - - 87 4 La localisation des réirradiations semble impacter sur la survie, mais non significativement (figure 6). En effet, survie de 15,99 mois pour une atteinte de l’hypopharynx, de 12,68 mois pour une atteinte du larynx, de 13,43 mois pour une atteinte de la cavité orale, et de 20,1 mois pour une atteinte de l’oropharynx. Pour les autres localisations, la survie est de 40,2 mois. Pas d’influence du type de récidive (locale, locorégionale ou régionale) sur la survie (p=0,16). 16 Figure 6 : Survie globale selon le type de localisation. Nous avons par la suite étudié les facteurs relatifs au traitement : - Aucun rôle de la chirurgie de la récidive ou du second cancer sur la survie spécifique, p= 0,0642. - Pas de différence significative entre les protocoles de chimiothérapie utilisés lors de la réirradiation. En effet, 15 patients n’ont pas eu de chimiothérapie, 37 ont bénéficié d’une chimiothérapie classique (CDDP OU CBDCA +/- 5FU) et 19 une thérapie ciblée par Cetuximab (p= 0,254). - Pas d’effet sur la survie d’une chimiothérapie entre les deux traitements, p= 0,422 - Les patients présentant des complications au second traitement, vivent plus longtemps (p= 0,02) avec une survie de 30 mois pour les patients ayant eu des complications contre 16,3 mois pour ceux qui n’en ont pas eu (figure 7). 17 - Pas de différence significative entre les patients ayant bénéficié d’une nutrition entérale par rapport à ceux qui n’en ont pas eu. Temps en mois Pas de complications (46 patients) Complications (25 patients) 12 30 20 20 18 - 16 17 30 12 32 11 - 50 5 - 60 5 76 3 87 3 - Figure 7 : survie en fonction de la survenue ou non de complications. C.2 Etude multivariée : analyse par modèle de Cox L'analyse multifactorielle a fait appel au modèle de Cox pour les études de la survie : analyse descendante et ascendante pour la recherche des facteurs significatifs (tableau 3). 18 Tableau 3 : analyse multifactorielle : facteurs significatifs Population totale (N=71) Hazard Ratio IC 95% Charslon ≤1 ≥2 1 1,36 OMS 0 ≥1 1 2,21 0,21-3,62 Localisation Adénopathie isolée Hypopharynx Larynx Cavité orale Oropharynx 1 10,7 13,03 3,35 4,78 2,75-41,6 3,27-51,8 1,12- 9,9 1,45-15,74 Type second traitement Récidive Second cancer 1 0,25 Radiochimiothérapie au 1er traitement Oui Non 1 0,55 p-value 0,004 0, 30 - 2,877 0,00028 0,0006 0,0003 0,03 0,01 0,0002 0,12-0,52 0,09 -1,7-0,35 Nous retenons de cette analyse multivariée 4 facteurs importants : le score de Charlson et le score OMS, le type de localisation, le type de second traitement (récidive vs second cancer). Si le score de Charlson augmente d’un point, la survie diminue d’un facteur de 1,36. Si le score OMS augmente d’un point, la survie diminue d’un facteur 2,21. Une localisation telle que l’hypopharynx diminue la survie d’un facteur 10,7. Dans le cas d’une récidive par rapport à un second cancer, le risque de survenue de décès est divisé par 4. D. Complications : La tolérance du traitement et notamment ses complications ont été étudiées afin de déterminer la faisabilité de cette réirradiation. Seules les toxicités de grade 3-4 ont été retenues. Tableau 4 : Description des complications n Rupture carotidienne Oui 1 Non 70 Ostéoradionécrose Oui 10 Non 61 Perte de poids Moyen 3,2kg Médiane 3 kg Range 0-10 kg % 1 99 14 86 19 Dysphagie Trismus Xérostomie 5 4 10 7 5,6 14 Tableau 5 : Les doses équivalentes biologiques (BED) pour chaque traitement ont été calculées afin de caractériser les toxicités tardives. BED 3Gy 1er traitement 2ème traitement Cumul Moyenne 105,4 Gy 96,6 Gy 201,5 Gy Médiane 110 Gy 99,96 Gy 206,6 Gy Min 64,97 Gy 13,3 Gy 101,6 Gy Max 123,3 Gy 116,6 Gy 236, 6 Gy Nous avons cherchés des facteurs pouvant influencer les complications tardives : - Absence de corrélation entre dysphagie sévère et perte de poids, p =0,56. - En revanche, corrélation non significative entre ostéoradionécrose et chirurgie au second traitement avec un odd ratio de 4,33, p=0,087. - Pas de corrélation entre la BED 3 Gy cumulée et l’ostéoradionécrose, p = 0,54. - Ni avec les autres complications tardives, p= 0,49. - Absence d’impact de la BED 10Gy du second traitement. Aucun facteur pronostique n’est donc retrouvé en monovarié (test de Fisher et test du Chi2), ni en multivarié (régression logistique) en testant l’âge, l’administration lors du premier traitement d’une chimiothérapie, l’intervalle libre entre les irradiations, la BED 3Gy cumulée, le volume irradié lors du second traitement (radiothérapie locale, ganglionnaire ou locorégionale), la chirurgie de seconde localisation ou de récidive, le type de traitement concomitant administré (chimiothérapie, cetuximab ou rien) et la localisation du traitement. 20 DISCUSSION Survie Dans notre étude, 71 patients ont été étudiés. Nous avons pris le parti d’exclure trois patients qui ont bénéficié d’une réirradiation à visée palliative. La médiane de suivi est de 54,57 mois. Dans la plupart des études, le suivi médian est d’environ 16 mois, ce suivi prolongé nous permet d’avoir des résultats à long terme, comme ceux de Langlois et al, (15) et Salama et al (18). La survie globale est de 17,87 mois, avec une survie à un an de 69% dans notre étude et de 19,3% à 5 ans. Les données de survie globale sont très variables dans la littérature : elle varie de 13 à 93% en fonction des études, comme le décrit A.L. Creak dans une revue de la littérature. (19) Ceci s’explique en partie par la diversité des patients inclus dans les principales études. En effet, la première étude de De Crevoisier et al (20) retrouve une survie globale de 21% à 2 ans et de 9% à 5 ans. L’étude finale du RTOG 96-10, retrouve des taux de survie à 1 an de 40,5% et 3,8% à 5 ans. (21). Ces résultats diffèrent de nos résultats, car en effet dans ces deux études, les patients sont inopérables. Dans notre population, lors du second traitement 37 patients ont eu une chirurgie. Dans l’étude de Salama et al, 49 patients sur 116 ont bénéficié d’une chirurgie, avec une survie globale à 3 ans de 22%.(18) Certains facteurs pronostiques semblent se distinguer dans notre étude. L’état général du patient ainsi que ses comorbidités semblent être des facteurs prédictifs de survie dans l’étude de Tanvetyanon et al (22). Les patients n’ayant pas de comorbidités, avec un score de Charlson faible, ont une meilleure survie globale que les patients ayant un Charlson supérieur à 1. La survie est de 21,2 mois contre 12,8 mois. Dans notre étude, en analyse univariée, le score de Charlson ne semble pas déterminant, p= 0,173. Le score OMS, quant à lui nous montre une différence significative sur la survie. La survie globale des OMS faibles est bien meilleure que celle des OMS élevés, allant dans le même sens que les résultats de Tanvetyanon et al. (22). En analyse multivariée, ces deux facteurs se distinguent, et statistiquement cette différence est significative, en accord avec la littérature (21). Un score de Charlson supérieure ou égal à 2, diminue la survie d’un facteur de 1,36. (p=0,004). Il en va de même pour l’OMS, plus celui augmente, plus la survie diminue d’un facteur 2,21, avec un p significatif à 0,00028. Ces résultats semblent logiques, car un patient ayant un bon état général tolère mieux le traitement et augmente La localisation des réirradiations semble impacter sur la survie. Dawson et al, dans leur analyse multivariée montre que certaines localisations, comme le nasopharynx et le larynx ont un bien meilleur pronostic que les autres localisations. (23) Dans notre étude, la localisation de la réirradiation semble influencer la survie mais de façon non significative, p =0,18. Mais les localisations ne sont pas les mêmes que celles de l’étude de Dawson et al. En effet dans notre étude le traitement d’une localisation telle que l’adénopathie cervicale de primitif inconnu, l’oropharynx ou la parotide ou le nasopharynx ont un meilleur pronostic. Nous retrouvons une survie de 40,2 mois pour les patients présentant une adénopathie cervicale de primitif inconnu. En ce qui concerne le nasopharynx, les données concordent avec celle de la littérature, comme celle de Wang et al et de Lee et al. (24-25) La durée de l’intervalle est retrouvée dans plusieurs études (26-27, 31) mais dans notre étude, elle n’est pas un facteur prédictif de survie comme dans l’étude de Dawson et al. 21 L’impact du type de récidive régionale, locale ou locorégionale a été étudié, mais il ne semble pas significatif. Mais l’analyse manque probablement de puissance, nous n’avons en effet que 42 patients pour lesquels le type de récidive a pu être analysé. Nous ne retrouvons pas de rôle de la chirurgie dans la survie spécifique des patients. Un essai randomisé multicentrique de phase III (99-01) conduit par le Groupe d’étude des tumeurs de la tête et du cou (Gettec) et le Groupe d’oncologie et de radiothérapie tête et cou (Gortec) a inclus 130 patients traités entre 1999 et 2005. (28) Il comparait, après chirurgie de rattrapage, une réirradiation délivrée à dose curative associée à une chimiothérapie selon le protocole Vokes (30) et une abstention avec surveillance clinique. La probabilité de survie sans maladie était significativement meilleure dans le groupe traité avec un risque relatif de 1,68 (IC95 % : 1,13–2,50), sans différence statistiquement significative de survie globale. Cependant l’étude de l’université de Chicago (18), montre que la chirurgie avant la réirradiation est un facteur pronostique indépendant de la survie globale, du contrôle local et de la survie sans progression. De plus, elle montre aussi que la chimiothérapie semble améliorer la survie. Les différents protocoles de chimiothérapies étudiés montrent un bénéfice en terme de survie en analyse multivariée. Hoebers et al, montre dans une étude rétrospective de 58 patients, le sous groupe ayant bénéficié d’une chirurgie pré réirradiation ont un meilleur contrôle local à 5 ans (76%) et une survie globale de 49%. Alors que les patients non opérés ont une survie globale à 5 ans de 13% et un contrôle local de 22%. (31) Dans la récidive, la survie globale à un an est de 63,04% et de 9,78% à 5ans. La survie globale moyenne est de 14,94 mois. Dans les seconds cancers, la survie globale est de76% à un an et de 38,6% à 5 ans. La survie globale est de 25, 71 mois. Lors de la première publication du RTOG 9610 (16), nous retrouvons des résultats similaires, avec une différence significative, entre les patients présentant une récidive et ceux présentant une seconde localisation. La survie globale à un an est de 54 % pour les seconds cancers contre 38% pour les récidives. La différence peut être expliquée par le fait que la population du RTOG 9610 éligible était des tumeurs non résécables. En revanche, nos résultats sont plus proches de ceux de Stevens et al en 1994 (27), qui a étudié 15 patients avec un second cancer des VADS et 85 patients en récidive, ayant bénéficié d’une réirradiation entre 1964 et 1991. Le taux de survie actuariel à 5 ans est de 37% pour les seconds cancers et de 17% pour les récidives. Ces différences sont expliquées par l’agressivité et la radiorésistance des récidives. Se pose donc la question des récidives ? Certains facteurs pronostiques pourraient il permettre de déterminer une catégorie de patients qui pourraient bénéficier d’une réirradiation avec un gain en survie, et de proposer une chimiothérapie à ceux qui ne tireront aucun bénéfice ? Tortochaux et al, ont comparé la réirradiation avec une chimiothérapie selon le protocole de Vokes au méthotrexate seul, chez 57 patients présentant une récidive ou un second cancer localement avancé, traités à visée palliative. (10) La survie globale à 1an est similaire dans les deux bras : 22% dans le bras méthotrexate contre 23% dans le bras radio chimiothérapie. Le taux de survie à 6 mois est de 59% pour le bras méthotrexate contre 50%. Le bras radio chimiothérapie semble beaucoup plus toxique que la chimiothérapie seule. La faible survie dans le bras radio chimiothérapie semble s’expliquer par la fait que la population étudiée est traitée à 22 but palliatif. Cette population est représentée essentiellement par des stades T3-T4 de la classification TNM. Cependant, il existe parmi les récidives des survivants à long terme. Dans notre étude, 5 patients réirradiés parmi les 42 patients présentant une récidive, sont vivants à la date de point, soit 12%. Comme le montrait l’étude de Dawson et al, la localisation influence la survie de ces patients. Les adénopathies cervicales de primitif inconnu ainsi que l’oropharynx ont un meilleur pronostic. Parmi ces 5 patients, 2 patients présentaient une adénopathie cervicale de primitif inconnu, et deux autres présentaient une atteinte de la base de la langue. Le dernier patient avait une atteinte laryngée. Tous les 5 patients présentaient un OMS à 0, et 4 patients avaient un score de Charlson inférieur ou égal à 1. Le dernier patient avait un score de Charlson à 2. Ces données semblent concorder avec celle de la littérature. Ces patients récidivants pourraient être sélectionné en fonction d’un score qui prendrait en compte l’état général, la localisation de la récidive, l’intervalle libre entre les deux traitements. Celui ci permettrait de déterminer le meilleur traitement pour le patient. De plus les nouvelles techniques telles que la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (RCMI ou l’IMRT) ou l’irradiation stéréotaxique permettent une meilleure couverture du volume tumorale et une épargne des organes à risques. De nombreuses études ont montré la faisabilité de ces nouvelles techniques ainsi que leur efficacité. Unger et al en 2010 ont publié une série de 65 patients réirradiés avec une chimiothérapie concomitante. (32) Ils ont observé 54% de réponse complète, 27% de réponse partielle et 20% de maladie stable. La survie globale était de 12 mois, avec un taux de survie à 2 ans de 41%. 9% des patients présentent des complications tardives sévères, contre 30% dans la littérature (16,18, 20). L’étude française de phase II de Lartigau et al, retrouve des résultats similaires 56 patients ont été traité par irradiation stéréotaxique par Cyberknife. (33) Le suivi médian était de 11,4 mois. A 3 mois, le taux de réponse était de 58,4%. La survie globale à un an était de 47,5%. L’irradiation stéréotaxique permet donc un contrôle local avec des toxicités acceptables. L’irradiation par RCMI permet elle aussi un contrôle local et un bénéfice en survie. Sulman et al, en 2009, ont analysé 74 patients réirradiés. (34) Parmi ses patients 27% ont eu une chirurgie et 49% une chimiothérapie concomitante. Le suivi médian était de 25 mois. La survie globale et le taux de contrôle local à 2 ans étaient de 58% et 64% respectivement. 20% de toxicités tardives ont été décrites. Ses résultats sont retrouvés dans de nombreuses études, confirmant ainsi la faisabilité de la radiothérapie avec un bon contrôle local. (35-38) Complications Les complications dues à la radiothérapie ont longtemps limité les indications de réirradiation. Mais de nombreuses études ont permis de montrer que ces toxicités radio-induites restaient tolérables. Les travaux de Ang et al, sur les singes ont permis de mettre en évidence une réparation des lésions induites par une dose de 44 Gy au niveau de la moelle. Cette réparation dépend de la dose initiale et de l’intervalle entre les deux traitements. (14) Dans notre étude, nous ne retrouvons qu’une seule rupture carotidienne, soit 1% de la population. Mc Donald et al, dans leur revue de la littérature, ont retrouvés 41 cas de ruptures 23 pour une population de 1554 patients, soit 2,6%. (39) Il n’existait pas de corrélation entre la survenue de rupture carotidienne et la réalisation d’une chirurgie ou d’une chimiothérapie. Dans notre étude aussi, par régression logistique nous ne retrouvons pas de facteur pronostique de sa survenue (chimiothérapie, chirurgie, BED 3Gy cumulée, l’intervalle entre les deux traitements.) Il existe 14% d’ostéoradionécrose dans notre population. Une étude rétrospective sur 58 patients, réalisée par Hoebers et al en 2011, retrouve 15% d’ostéoradionécrose (31) alors que dans l’étude française de l’IGR ce taux est de 8% (20) et de l’université de Chicago est 11% (18). Notre analyse ne nous a pas permis d’établir une relation entre la dose délivrée et l’apparition de la radionécrose. Nous décrivons une perte de poids médiane de 3kg. Nous n’avons pas étudiés les toxicités aigues du fait de nombreuses données manquantes dans les dossiers traités. La BED 3Gy a été calculée afin d’étudier les toxicités à long terme. Nous n’avons pas mis en évidence d’impact de la BED 3Gy ou la BED 3Gy cumulée des deux irradiations sur les toxicités tardives. De plus, du fait de nombreuses données manquantes dans certains dossiers nous n’avons pas pu étudier certaines toxicités tardives telles que le trismus, ou la fibrose cutanée. Il existerait dans notre étude, un bénéfice à présenter des complications : survie de 30 mois, contre 16,2mois pour ceux qui n’ont pas présenté de complications. Mais ce résultat peut être expliqué par le fait, que l’irradiation a permis un contrôle local, entrainant une espérance de vie suffisamment longue, pour voir les toxicités tardives apparaître. 24 CONCLUSION Notre étude, rétrospective, menée au CHU d’Amiens, nous a permis de montrer que la réirradiation des cancers des VADS permettait chez certains patients d’améliorer le pronostic et d’augmenter la survie globale, notamment dans les cas de seconds cancers. Nous pouvons l’envisager comme une thérapeutique à visée curative, avec une toxicité tolérable, notamment dans la survenue de second cancer, pour qui le pronostique est similaire à un cancer de novo, avec un taux de survie à 5 ans de 30%. Il convient donc de proposer un traitement optimal, avec une prise en charge chirurgicale si celle ci est possible, suivie d’une réirradiation qui semble s’imposer comme traitement standard. En ce qui concerne les récidives, il serait nécessaire de réaliser d’autres études à plus grandes échelles afin de déterminer les facteurs prédictifs, permettant de caractériser un sous groupe pouvant bénéficier de la réirradiation et un sous groupe pour qui une chimiothérapie palliative serait plus judicieuse. Le score OMS ou de Charlson, la localisation, la durée d’intervalle libre entre les deux traitements sembleraient pouvoir définir un score décisionnel. Ce score permettrait de sélectionner les patients qui pourraient bénéficier d’un gain de survie, étant donné que la survie à 5 ans n’est pas nulle. 25 BIBILIOGRAPHIE 1. A. Auperin, C. Hill, Epidémiologie des cancers des voies aérodigestives supérieures, Cancer/Radiothérapie 2005 ; 9 ; 1-7. 2. Brockstein B, Haraf DJ, Rademaker AW et al. Patterns of failure, pronostic factors and survival in locoregionally advanced head and neck cancer treated with concomitant chemotherapy: A 9-year, 337 patient, multi-institutional experience. 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