Recommandations pour l’utilisation du donépézil La Conférence canadienne de consensus sur la démence a recommandé l’essai du donépézil chez les patients atteints de démence légère à modérée probablement attribuable à la maladie d’Alzheimer. De toute évidence, l’énoncé de directives claires s’impose, car de nombreux omnipraticiens s’interrogent toujours sur la façon d’administrer cet important traitement et d’assurer son suivi. par William Dalziel, M.D., FRCPC et Rémi W. Bouchard, M.D., M. Sc., FRCPC L a maladie d’Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus répandue, représentant environ 64 % des quelque 350 000 cas de démence dénombrés chez les Canadiens âgés.1 Ce chiffre est appelé à tripler d’ici les 30 prochaines années.1 Compte tenu de sa prévalence croissante, la MA est devenue une réalité à laquelle doivent faire face de plus en plus d’omnipraticiens dans leur pratique de tous les jours. L’identification et l’évaluation de la MA ont été significativement facilitées par la publication des conclusions de la Conférence canadienne de consensus sur la démence, qui a récemment proposé une approche clinique structurée pour l’évaluation des patients chez qui l’on soupçonne la présence de la MA.1 L’objectif de la Conférence canadienne de consensus sur la démence était de rédiger des énoncés consensuels fondés sur les normes de la preuve et à partir desquels il était possible de formuler des directives de pratique clinique à l’intention des omnipraticiens. Sur la base des preuves recueillies à ce jour, et après consultation auprès d’experts du domaine, des énoncés consensuels ont été Le Dr Dalziel est professeur agrégé à l’Université d’Ottawa et attaché à l’Hôpital civique d’Ottawa, Ottawa (Ontario). Le Dr Bouchard est professeur agrégé à l’Université Laval et neurologue à l’Hôpital de l’Enfant-Jésus – CHA, Québec (Québec). rédigés par un groupe de spécialistes aidés d’un comité d’orientation composé de huit spécialistes en neurologie, gériatrie, psychiatrie, médecine familiale et de représentants des réseaux de soins de santé et de médecine préventive. Ainsi, 48 recommandations ont été formulées; elles touchent tous les aspects du diagnostic et du traitement des démences. L’une des recommandations thérapeutiques est, qu’en l’absence de contre-indication, on peut prescrire le donépézil (Aricept) à l’essai chez des patients atteints de démence de légère à modérée probablement attribuable à la MA, à la condition qu’ils soient aptes à donner leur consentement éclairé.1 Le donépézil est un inhibiteur de l’acétylcholinesthérase approuvé au Canada pour le traitement des symptômes de la MA d’intensité légère à modérée. L’une des anomalies pathologiques toujours observées dans la MA est la dégénérescence des voies neuronales cholinergiques dont les projections s’étendent du prosencéphale au cortex cérébral et à l’hippocampe. Le ralentissement fonctionnel qui résulte d’une interférence à ces voies de transmission expliquerait certaines des manifestations cliniques de cette maladie. On croit que le donépézil produit son effet thérapeutique en stimulant la fonction cholinergique. Cette action s’exerce par l’entremise d’une augmentation de la concentration d’acétylcholine, elle-même causée par l’inhibition réversible de son hydrolyse par l’acétylcholinestérase. Le donépézil a fait son apparition sur le marché canadien en août 1997. L’expérience lors des études cliniques et en clinique est désormais considérée assez complète, La revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juillet 2000 • 5 avec 346 millions de jours-patients à l’échelle mondiale.2 L’efficacité et l’innocuité de ce médicament ont pu être démontrées de façon concluante. Bien que l’expérience acquise avec le donépézil soit vaste, certains omnipraticiens s’interrogent encore sur différents aspects de son administration et du suivi thérapeutique. Parmi les questions soulevées, mentionnons quand commencer et cesser le médicament et la façon d’en mesurer les effets sur cette population de patients. Pour certains médecins, il est en effet difficile de mesurer les bienfaits des traitements administrés pour soulager les symptômes de la MA en raison de la nature dégénérative et Méthodologie Processus d’élaboration. L’élaboration des recommandations thérapeutiques s’est faite selon les étapes suivantes : 1) une rencontre préliminaire a eu lieu pour dresser le plan général des recommandations; 2) une première ébauche des recommandations thérapeutiques a été élaborée à partir de ce plan général, puis soumise à un comité d’experts composé de neurologues, de psychogériatres, de gériatres et d’omnipraticiens invités à commenter; 3) une ébauche finale des directives thérapeutiques a été présentée à deux groupes d’omnipraticiens à Bien que l’expérience acquise avec le donépézil soit vaste, certains omnipraticiens s’interrogent encore sur différents aspects de son administration et du suivi thérapeutique. progressive de la maladie, de son cours imprévisible et de l’absence d’outils de mesure simples et d’utilisation facile permettant de vérifier les résultats. Toutefois, il est important de situer dans leur contexte les gains thérapeutiques obtenus avec un traitement. On s’attend à ce que l’état des patients se détériore à un rythme différent dépendant des symptômes et, dans la plupart des cas, selon un mode non linéaire. Dans un tel contexte, les symptômes qui s’améliorent, se stabilisent ou s’aggravent moins rapidement qu’en l’absence de traitement peuvent être un signe de réussite thérapeutique. Dans le but de faciliter l’évaluation des patients traités au donépézil, on a réuni un groupe de spécialistes canadiens à qui on a demandé de formuler des recommandations sur son emploi approprié dans le traitement de la MA en médecine de premier recours. Le présent article fait la synthèse des conclusions du projet. l’occasion de deux rencontres de consultation distinctes afin d’en mesurer l’utilité et la pertinence; 4) les commentaires du comité d’experts et des groupes de consultation ont été ajoutés aux recommandations finales. Mise en application. Les présentes recommandations thérapeutiques seront diffusées de diverses façons, notamment par l’entremise de la présente publication. D’autres outils didactiques pourraient être éventuellement mis au point après que l’on ait pris connaissance des formats proposés par les membres des groupes de consultation qui ont participé au processus d’élaboration. Recommandations pour l’emploi du donépézil Les présentes recommandations prennent la forme d’une approche étape par étape et passent en revue les divers éléments dont il faut tenir compte lors d’un examen clinique 6 • La revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juillet 2000 initial et lors des visites de suivi subséquentes chez des patients atteints de la MA pour qui le traitement au donépézil est indiqué. La section suivante énumère les diverses étapes clés de chaque visite. L’algorithme thérapeutique (Figure 1) est quant à lui un outil de référence rapide résumant les étapes décrites plus loin. Et la grille de suivi permet d’inscrire les résultats du patient (Figure 2). 1. Évaluation initiale Cette étape entre en jeu après que l’on a posé le diagnostic de MA. Ce diagnostic se fonde sur les critères établis par la Conférence canadienne de consensus sur la démence.1 Il est important de mentionner qu’une évaluation initiale peut s’échelonner sur plusieurs visites. Fonction cognitive et capacité fonctionnelle globale. Une fois le diagnostic posé, il faut évaluer les fonctions cognitives, la capacité fonctionnelle globale, les activités de la vie quotidienne et les symptômes liés au comportement (par exemple, apathie, agitation, irritabilité); interroger le patient et ses aidants naturels afin d’identifier tout point problématique et discuter des bienfaits potentiels du traitement. Il peut être intéressant de demander au patient et aux aidants naturels d’identifier trois à cinq symptômes cibles qu’ils souhaiteraient voir améliorés ou stabilisés par le traitement au donépézil. État de santé et comorbidités. Il faut évaluer l’état de santé (mesurer la tension artérielle et les signes vitaux), vérifier les précautions potentielles à prendre, ou encore, les contre-indications au traitement médicamenteux, s’attaquer aux problèmes de santé concomitants (par exemple, dépression) et évaluer les médicaments déjà utilisés par le patient (par exemple, médicaments à éviter). Figure 1 ALGORITHME THÉRAPEUTIQUE DU DONÉPÉZIL Évaluation initiale - diagnostic de MA confirmé • Évaluer les fonctions cognitives, le fonctionnement global, les activités de la vie quotidienne et le comportement • Évaluer l’état de santé, traiter les affections concomitantes et évaluer les médicaments concomitants • Discuter des bienfaits possibles et des attentes liées au traitement, les effets indésirables et l’observance Les évaluations initiales peuvent s’échelonner sur plusieurs visites • Amorcer le donépézil, 5 mg/jour, au coucher • Demander au patient et aux aidants naturels d’entrer en contact avec vous en cas d’effets indésirables • Cesser le traitement si les effets indésirables sont graves, persistants ou s’intensifient rapidement Deux semaines • Faire le point sur la tolérabilité et l’observance thérapeutique au moment d’une visite ou par téléphone • Modifier la posologie s’il y a lieu (par exemple, administrer le traitement le matin si des troubles du sommeil se manifestent) Quatre à six semaines • Évaluer l’observance thérapeutique et vérifier les signes vitaux (fréquence cardiaque et tension artérielle) • Même s’il est trop tôt pour mesurer les effets du traitement, demander au patient ou aux aidants naturels leurs premières impressions sur le traitement • Augmenter la dose à 10 mg/jour à moins d’indication particulière contraire Trois à six mois • Évaluer les bienfaits en comparant les valeurs obtenues lors de cette visite à celles de la visite initiale Non Y a-t-il des signes d’amélioration, de stabilisation ou un certain ralentissement de la détérioration? • Les aidants naturels et le médecin estiment que l’état a continué de se détériorer au même rythme qu’avant le traitement • Envisager de cesser le traitement avec le patient et les aidants naturels • Surveiller étroitement le patient; envisager de reprendre le médicament dans les deux ou trois semaines si l’état du patient s’aggrave sans raison apparente Si on observe une détérioration, avant de cesser le traitement au donépézil, considérer : • qu’il pourrait s’agir d’un symptôme lié à la maladie, par exemple, dans le cas d’un déclenchement ou de l’aggravation des manifestations d’ordre comportemental, songer au traitement non pharmacologique ou à l’introduction des psychotropes • la détérioration pourrait être imputable à un autre problème de santé ou à une piètre observance thérapeutique Oui Continuer le traitement et évaluer l’état du patient tous les six mois, en comparant les résultats à ceux de la visite précédente Si le traitement semble continuer d’agir, les conditions suivantes ne justifient pas toujours l’arrêt du traitement : • patient qui obtient < 10 au MMSE • patient placé en établissement de soins prolongés • pointage du patient tombant sous les valeurs obtenues à la visite initiale La revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juillet 2000 • 7 De plus, il importe d’ aborder les sujets suivants avec le patient et ses aidants naturels : Bienfaits possibles du traitement et attentes. L’innocuité et l’efficacité du donépézil ont été étudiées dans le cadre de plusieurs essais cliniques contrôlés à double insu de six mois et un an et dans le cadre d’essais ouverts qui se sont échelonnés sur plus de deux ans.3-6 Les bien- à 10 mg/jour, est associé à une incidence moindre des symptômes d’intolérance gastro-intestinale. Observance thérapeutique. Comme pour tous les médicaments, les bienfaits thérapeutiques complets s’observent lorsque le médicament est pris comme prescrit. À chaque visite de suivi, on peut faire le décompte des comprimés pour vérifier l’observance thérapeutique. Il peut également être Comme pour tous les médicaments, les avantages thérapeutiques complets s’observent lorsque le médicament est pris comme prescrit. faits conférés par le traitement, définis par une amélioration, une stabilisation ou un ralentissement du déclin (c’est-à-dire que la détérioration semble avoir ralenti, comparativement aux six à douze mois précédant l’instauration du traitement au donépézil) liés au rendement, ont été observés globalement et sur le plan des fonctions cognitives, des activités de la vie quotidienne et des symptômes neuropsychiatriques.7-9 En général, les bienfaits s’observent après six à douze semaines d’un traitement ininterrompu. On sait, en outre, que ces bénéfices s’estompent six semaines après l’arrêt du médicament. Effets indésirables possibles et leur prise en charge. Les réactions cliniques indésirables les plus couramment associées au donépézil (survenant chez au moins 5 % des patients) sont des effets prévisibles liés à ses propriétés pharmacologiques. Mentionnons, entre autres, les nausées, la diarrhée, l’insomnie, les vomissements, les crampes musculaires, la fatigue et l’anorexie.10 Ces réactions sont souvent bénignes et transitoires, rentrant dans l’ordre avec la poursuite du traitement sans nécessiter de modifications des doses. Le traitement à raison de 5 mg/jour pendant quatre à six semaines, avant de porter la dose utile à cet égard de recourir à l’emballage alvéolé. Soulignez à vos patients et à leurs aidants le fait que l’observance thérapeutique rehausse les bienfaits escomptés du traitement. Précautions. Il est important d’instaurer le traitement au donépézil à raison de 5 mg/jour pendant quatre à six semaines au coucher pour prévenir les effets secondaires gastrointestinaux. On avisera, par contre, le patient de prendre son médicament le matin s’il commence à faire de l’insomnie. Il faut, en outre, demander au patient ou aux aidants naturels d’entrer en contact avec leur médecin si le moindre effet indésirable se manifeste. 2. Après deux semaines Cette étape entre en jeu lorsque des effets indésirables ou des problèmes d’observance thérapeutique potentiels peuvent survenir. Elle est facultative pour les autres patients qui doivent, cependant, entrer en contact avec leur médecin au besoin. Évaluer la tolérabilité. Le donépézil est, en général, bien toléré. Les réactions indésirables, le cas échéant, sont habituellement bénignes et transitoires, et peu de patients se voient obligés de cesser leur traitement pour cette raison. Par contre, dans le cas d’effets indésirables qui 8 • La revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juillet 2000 sont graves, persistants ou qui s’intensifient rapidement, il faut cesser le traitement. Évaluation de l’observance thérapeutique. La fidélité au traitement prescrit est essentielle pour que le patient bénéficie de tous les bienfaits possibles du traitement. On peut effectuer un décompte des comprimés à cet effet. 3. Après quatre à six semaines Augmenter la posologie. Après quatre à six semaines de traitement, la dose de donépézil doit être augmentée à 10 mg/jour à moins d’indication particulière contraire (par exemple, chez les patients de faible poids). Vérifier l’observance thérapeutique. Encore une fois, à cette étape, un décompte des comprimés peut être effectué afin que l’on puisse vérifier si le patient suit son traitement à la lettre. Mesurer les signes vitaux. Chez tous les patients, il faut vérifier la fréquence cardiaque et la tension artérielle. Évaluer la perception des bienfaits du traitement. Bien qu’il soit trop tôt pour s’attendre à un bienfait thérapeutique significatif, il peut être utile de demander au patient et aux aidants naturels de donner leurs premières impressions sur les bienfaits du traitement. 4. Entre trois et six mois Évaluer les bienfaits en comparant le rendement enregistré lors de cette visite à celui de la visite initiale. Amélioration, stabilisation ou ralentissement du déclin. On maintient le traitement et, trois à six mois plus tard, on vérifie si le patient est mieux, si son état reste inchangé ou si le déclin semble ralentir (c’est-à dire détérioration moins marquée que prévu si l’on se fie au déclin enregistré au cours des six à douze mois précédant l’instauration du traitement au donépézil). Figure 2 GRILLE DE SUIVI DU PATIENT TRAITÉ PAR LE DONÉPÉZIL Nom : Date : Accompagnateur – Relation avec le patient Date de naissance : Âge : D Antécédents médicaux : Décrits par le patient et par une source fiable (début, durée et évolution des symptômes, facteurs déclenchants et antécédents familiaux). I A Examen physique : Éliminer la possibilité d’effets indésirables médicamenteux, d’une dépression, d’un trouble métabolique ou d’une maladie générale. G Médicaments : N O Épreuves de laboratoire : ❑θ ❑ FSC ❑ Électrolytes ❑ Calcium ❑ TSH ❑ Glucose ❑ Tomodensitométrie S T I C Date du diagnostic de la maladie d’Alzheimer : Questions à aborder avec le patient et avec les aidants : ❑ Diagnostic et pronostic ❑ Explications sur la maladie ❑ Conduite d’un véhicule automobile ❑ Procuration et aspects juridiques ❑ Organisme de soutien/Société Alzheimer ❑ Proposition d’adhérer au programme TriAD Avant d’instaurer le traitement, expliquer au patient et à l’aidant : ❑ Les bienfaits potentiels du traitement ❑ Les effets indésirables potentiels Date du début du traitement par le donépézil : Examen psychométrique Valeurs de départ ❑ L’importance de l’observance Date de l’augmentation de la dose : Date du suivi après trois à six mois Date du suivi Facultés cognitives : (p. ex., mémoire, aphasie, apraxie, fonction d’exécution) Pointage au MMSE : S Capacité fonctionelle : U I V I Activités instrumentales de la vie quotidienne (p. ex., faire les courses, faire les tâches ménagères, gérer les finances) Activités essentielles de la vie quotidienne (p. ex., se laver, s’alimenter, faire sa toilette) Pointage aux FAQ/PSMS : Comportement : (hallucinations, agitation, dépression, anxiété, désinhibition) Commentaires de l’aidant : (préciser les difficultés mentionnées) Impression clinique globale de la gravité et du changement de l’état du patient : Lorsque vous prescrivez donépézil : Contre-indications : Hypersensibilité aux inhibiteurs de la cholinestérase. Précautions : Anesthésie, maladies cardiovasculaires, gastro-intestinales, génito-urinaires, neurologiques et pulmonaires, troubles rénaux et hépatiques. Médicaments déconseillés ou motivant la prudence : Anticholinergiques, antipsychotiques exerçant des effets anticholinergiques puissants, cholinomimétiques, inhibiteurs de la MAO, inhibiteurs neuromusculaires, autres inhibiteurs de la cholinestérase, antidépresseurs tricycliques. La revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juillet 2000 • 9 Déclin rapide. Face à un déclin rapide, envisager ceci avant de cesser le médicament : composante de dépression, infection aiguë, délire, réaction ou interaction médicamenteuse ou accident vasculaire cérébral. De plus, si l’aggravation de l’état est liée à l’apparition de nouveaux signes d’ordre comportemental ou à leur détérioration, songer à un traitement non pharmacologique ou à l’administration de psychotropes avant de cesser le donépézil. Détérioration constante. Si les aidants naturels et le médecin estiment que l’état du patient continue de se détériorer au même rythme qu’avant le traitement, discuter avec le patient et ses aidants naturels de la possibilité de le cesser. Si la décision est d’arrêter le médicament, il faut renseigner les aidants naturels sur les conséquences possibles et surveiller étroitement le patient. En raison de sa longue demi-vie, le donépézil n’a pas besoin d’être cessé graduellement. On peut songer à réinstaurer le traitement médicamenteux deux ou trois semaines plus tard, à la dose précédente, si le patient va plus mal sans raison apparente. Il faut s’assurer que le patient dispose des médicaments nécessaires si le traitement est repris, le cas échéant, ou qu’il soit vu pour une visite de suivi. Les manifestations suivantes ne constituent pas nécessairement des critères pour cesser le médicament : • pointage au mini-examen de l’état mental de Folstein (MMSE) < 10 ou résultats aux tests psychométriques sous les valeurs initiales8 • placement en établissement de soins prolongés9 • apparition ou aggravation de symptômes d’ordre comportemental10 Si le médecin, le patient et ses aidants naturels continuent d’observer certains bienfaits, on recommande la poursuite du traitement. Consultation. On peut envisager une consultation auprès d’un spécialiste si l’on éprouve de la difficulté à évaluer les bienfaits du traitement ou encore pour obtenir une seconde opinion. Les médecins peuvent aussi adresser leurs patients à des cliniques spécialisées, ce qui peut leur permettre de participer à des essais cliniques sur de nouveaux médicaments. Aidants naturels. Il faut interroger les aidants naturels pour dépister chez eux certains signes possibles de dépression et pour mesurer l’intensité du stress et le poids du fardeau associés aux soins à prodiguer au patient. 5. Tous les trois à six mois (visites de suivi) Il faut évaluer les bienfaits liés au traitement à l’aide d’outils conçus à cette fin. On évalue les bienfaits en comparant le rendement de la visite en cours à celui de la visite d’il y a trois à six mois. Références : 1. Patterson, C. J. S., Gauthier, S., Bergman, H. et coll. Le traitement de la démence : Conclusions de la Conférence canadienne de consensus sur la démence. JAMC 1999; 160(12 suppl.). 2. IMS Global Services, août 1997décembre 1999. 3. Rogers, S. L., Farlow, M. R., Doody, R. S. et coll. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Neurology 1998; 50:136-45. 4. Burns, A., Rossor, M., Hecker, J. et coll. The effects of donepezil in Alzheimer's disease: Results from a multinational trial. Dement Geriatr Cogn Disord 1999; 10:237-44. 5. Doody, R. S., Geldmacher, D. S., Gordon, B. et coll. An open-label, multicenter, phase III extension study of the safety and efficacy of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Pour publication dans Archives of Neurology. 6. Rogers, S. L., Doody, R. S., Pratt, R. D. et coll. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer's disease: final analysis of a US multicentre open-label study. European Neuropsychopharmacology 2000; 10:195-203. 7. Feldman, H., Gauthier, S., Herker, J. et coll. Benefits of donepezil on global function, behavior, cognition and ADLS in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. Neurology 2000; 54(3):579.003, A467. 8. Cummings, J. L., Katz, I. R., Tariot, P. et coll. Donepezil in the treatment of Alzheimer's disease in a nursing home population. Neurology 1999. 9. Mega, M.S., Masterman, D. M., O'Connor, S. M. et coll. The spectrum of behavioral responses to cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer Disease. Arch Neurol 1999; 56:1388-93. 10. Monographie d’Aricept, juin 2000, Pfizer Canada inc. 10 • La revue canadienne de la maladie d’Alzheimer • Juillet 2000 Conclusion Pour élaborer ces recommandations thérapeutiques, il a fallu amasser beaucoup de renseignements tirés de la littérature scientifique et résumer le contenu des entrevues menées auprès des médecins consultés. Les participants (spécialistes aussi bien qu’omnipraticiens) ont jugé que toute mesure visant à simplifier le traitement des patients atteints de la MA contribuerait à améliorer les soins qui leur sont prodigués. La seule façon de s’assurer qu’un plus grand nombre de patients atteints de MA soient identifiés et traités adéquatement est de simplifier leur prise en charge. Nous espérons que ces recommandations thérapeutiques simplifieront la tâche des omnipraticiens, amélioreront la qualité de vie des patients touchés et allégeront le fardeau et le stress que subissent leurs aidants naturels.