Information sous embargo jusqu’au jeudi 16 octobre – 20h Paris, le 16 octobre 2003 COMMUNIQUE DE PRESSE Thérapie Génique du déficit immunitaire DICS-X : Résultats des premières investigations sur la complication survenue chez deux enfants traités Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo et Salima Hacein-Bey Abina (Unité Inserm 429, Développement normal et pathologique du système immunitaire, Hôpital Necker Enfants Malades, Paris) publient, dans la revue Science à paraître le 17 octobre 2003, les résultats des investigations, fruits d’une collaboration internationale, concernant la complication survenue chez deux des dix enfants traités par thérapie génique pour le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (DICS-X). Les chercheurs indiquent que la prolifération incontrôlée de lymphocytes observée est due à la surexpression d’un oncogène∗ dans lequel s’est inséré le vecteur rétroviral transportant le gène-médicament. Certains facteurs permettraient d’expliquer la fréquence inattendue de cette complication : spécificité des cellules traitées et de la maladie, âge des deux enfants au moment de la thérapie génique… Ces travaux d’investigation ont été effectués grâce au soutien de l’AFM, à travers les dons du Téléthon, à hauteur de 145 000 euros. Les chercheurs poursuivent leurs travaux afin de définir des critères de « sécurisation» pour l’application ultérieure de cette stratégie thérapeutique. En effet, plus de quatre ans après le traitement du premier patient, la thérapie génique s’avère toujours efficace puisque le système immunitaire des enfants traités est fonctionnel. Dans le cadre d’un essai de thérapie génique débuté en 1999 et dont le promoteur est l’AP-HP, Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo, Salima Hacein-Bey Abina et leur équipe sont parvenus à corriger un déficit immunitaire héréditaire chez neuf « enfants-bulle » (sur les dix enfants inclus dans l’essai). Au cours de l’année 2002, une complication est survenue chez deux d’entre eux conduisant à une suspension transitoire de cet essai. Des recherches ont été entreprises pour comprendre les raisons de cette complication et re-évaluer le rapport bénéfice-risque de cette thérapie pour le déficit immunitaire DICS-X. Au terme de plusieurs mois d’investigation, les chercheurs démontrent que la prolifération clonale de lymphocytes T observée chez les deux enfants est due à l’insertion au sein d’un protooncogène, LMO2, situé sur le chromosome 11, du vecteur rétroviral transportant le gènemédicament dans les cellules souches hématopoïétiques. LMO2 code une protéine impliquée dans la régulation de l’hématopoïèse (production des cellules sanguines) dont la surexpression a ∗ gène responsable du développement tumoral. 1 été l’élément déclencheur du processus menant à la prolifération incontrôlée de lymphocytes. Pour enrayer ce phénomène pathogène, les deux enfants concernés ont reçu un traitement par chimiothérapie et une greffe de moelle osseuse pour l’un d’entre eux. La prolifération a été maîtrisée et les deux enfants se portent bien, avec, chez l’un la disparition totale de cellules anormales et, chez l’autre, la présence résiduelle de quelques-unes de ces cellules. Ce risque potentiel de « mutagenèse insertionnelle », qui n’avait pas été observé dans les études pré-cliniques, semble s’être avéré plus fréquent que prévu. Trois hypothèses sont envisagées par les chercheurs : ¾ Une plus grande fréquence d’insertion du vecteur au sein de zones « actives » du génome, notamment le gène LMO2. ¾ Un risque inhérent à la maladie elle-même : chez les malades atteints de DICS-X, le nombre de cellules précurseurs à capacité proliférative potentielle pourrait être plus élevé que la normale. Il y aurait donc un plus grand nombre de cellules cibles potentielles d’un tel évènement. ¾ L’âge des patients : les deux enfants concernés étaient les plus jeunes lors du traitement :ils étaient respectivement âgés de 1 et 3 mois, une période où le nombre de cellules précurseurs cibles de la thérapie génique pourrait être plus élevé . Reste aujourd’hui aux chercheurs à évaluer ces hypothèses, à travers notamment la mise au point de modèles animaux. Par ailleurs, ils poursuivent, chez tous les malades traités, le travail de caractérisation de l’ensemble des sites d’insertion du vecteur rétroviral dans les lymphocytes. Compte-tenu de l’efficacité démontrée de la thérapie génique pour ce déficit immunitaire héréditaire, ces recherches sont cruciales : elles permettront d’apporter les modifications nécessaires à la reprise de l’essai en limitant les risques pour les malades au regard des bénéfices indubitables apportés par cette stratégie thérapeutique. Le déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X est une maladie génétique héréditaire rare caractérisée par une absence totale de cellules responsables de la défense de l’organisme contre les infections, les lymphocytes T et les cellules NK (natural killer). Publication « LMO2-associated clonal T cell proliferation in two patients after gene therapy for SCIDX1 » S. Hacein-Bey-Abina, C. Von Kalle, M. Schmidt, M.P. McCormack, N. Wulffraat, P. Leboulch, A. Lim, C.S. Osborne, P. Pawliuk, E. Morillon, R. Sorensen, A. Forster, P. Fraser, J.L. Cohen, G. de Saint-Basile, I. Alexander, U. Wintergerst, T. Frebourg, A. Aurias, D. Stoppa-Lyonnet, S. Romana, I. Radford-Weiss, F. Gross, F. Valensi, E. Delabesse, E. MacIntyre, F. Sigaux, J. Soulier, L.E. Leiva, M. Wissler, C. Prinz, T. H. Rabbitts, F. Le Deist, A. Fischer, M. Cavazzana-Calvo. Science, 17 octobre 2003. Contacts Presse AFM Emmanuelle Guiraud Estelle Assaf Tél : 01 69 47 28 28 [email protected] AP-HP Thierry Girouard Tél : 01 40 27 37 22 [email protected] Inserm Séverine Ciancia Tél : 01 44 23 60 86 [email protected] 2