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H A R M A C O L O G I E
Immunomodulateurs dans la sclérose en plaques
Immunomodulators in multiple sclerosis
! P. Hautecœur*
RÉSUMÉ. La cause de la sclérose en plaques est inconnue, mais plusieurs éléments permettent d’affirmer qu’un mécanisme immunologique
est à l’origine des lésions démyélinisantes. La connaissance de plus en plus précise des événements conduisant à la démyélinisation et à la
perte axonale, résumés dans cet article, explique les stratégies immunomodulatrices actuelles dès la phase précoce de la sclérose en plaques.
Cet article passe en revue les mécanismes d’action et les résultats publiés des essais cliniques conduits avec les deux principaux immunomodulateurs : les interférons et le glatiramer acétate.
Abstract. While the cause of multiple sclerosis is uncertain, several lines of evidences point toward an immunopathological mechanism
in the generation of the demyelinated lesions. Increased understanding of immunological events leading to demyelination and axonal loss,
summarized in this paper, explain the actual immununomodulatory strategies at earlier stage of multiple sclerosis. The present paper reviews
the mechanisms of action and the published results from the clinicals trials conducted with the two principal immunomodulators : interferons
and glatiramer acetate.
À
côté des corticoïdes et des immunosuppresseurs,
des thérapeutiques plus adaptées aux différentes
phases physiopathologiques de la sclérose en
plaques sont maintenant proposées. Elles visent à freiner, voire
à interrompre la cascade d’événements intervenant depuis
l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique jusqu’à la phase
de démyélinisation : les interférons β et le copolymère représentent les chefs de file de ces immunomodulateurs.
Mais la démyélinisation n’est pas isolée, car les axones sont
eux aussi affectés à des degrés différents selon les plaques.
Contrairement aux idées classiquement enseignées, elle
apparaît précocement durant la phase active de l’inflammation (1). Actuellement, cette notion est mise au premier plan
pour utiliser précocement ces immunomodulateurs afin de
freiner la survenue du handicap directement lié à cette atteinte
axonale.
franchir la barrière hémato-encéphalique et contribuer aux
phénomènes inflammatoires et démyélinisants responsables de
la symptomatologie clinique. En contact avec la barrière hématoencéphalique, les lymphocytes ralentissent leur course et vont
d’abord “rouler” sur la paroi endothéliale. Cette première étape
est médiée par des molécules présentes à la fois sur les lymphocytes et les cellules endothéliales appartenant au groupe des sélectines, notamment la L-sélectine. Les lymphocytes vont ensuite
s’arrêter par l’intervention du platelet activating factor (PAF) et
du C5a. Ils vont adhérer et migrer à travers la barrière hématoencéphalique. Cette troisième phase est due à un autre groupe de
molécules d’adhérence : les intégrines, présentes sur les lymphocytes comme le LFA-1 (leucocyte function associated antigen-1) ou le VLA-4 (very late activation antigen-4) et la paroi
endothéliale comme l’ICAM-1 (intercellular adhesion molecule1) ou le VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1).
* Service de neurologie, hôpital Saint-Philibert, 59462 Lomme Cedex.
La barrière hémato-encéphalique perd donc ses propriétés spécifiques et devient perméable (par ouverture des jonctions serrées). L’adhésion du lymphocyte à la cellule endothéliale active
cette modification par l’expression des molécules d’adhérence,
soit directement, soit, vraisemblablement, indirectement par la
production d’une ou plusieurs cytokines pro-inflammatoires
(IL-1, IFNγ, TNFα) sécrétées par les cellules mononucléées ou
endothéliales et les astrocytes. Les lymphocytes produisent également des enzymes comme la gélatinase IV du groupe des
métalloprotéinases pour ouvrir la membrane basale et pénétrer
dans le système nerveux central. Les métalloprotéinases sont
des enzymes matricielles qui, outre leur fonction de clivage des
jonctions serrées, auraient comme rôle de faciliter la migration
des cellules immunitaires dans le parenchyme cérébral, de
potentialiser l’attaque immunitaire et de cliver la protéine
basique de la myéline. Les chémokines, cytokines chémo-
La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n° 10 - décembre 2001
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RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
SUR LA SCLÉROSE EN PLAQUES
Même si rien ne prouve qu’ils soient déterminants dans la
physiopathologie de la sclérose en plaques, les lymphocytes T,
activés par un facteur environnemental probablement viral, et
programmés vis-à-vis de certains épitopes myéliniques, vont
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attractantes, vont également favoriser cette mobilisation des
cellules immunes vers leurs cibles. Dans la sclérose en plaques,
il existe une augmentation significative des chémokines
RANKES et MIP1α par surexpression de leurs récepteurs
CCRT. Chémo-attractantes, elles sont également immunomodulatrices en influençant le phénotype TH de type TH1 ou TH2.
L’expression des molécules d’adhérence ouvre la barrière
hémato-encéphalique aux lymphocytes T activés et aux macrophages potentiellement pathogènes suivis des autres cellules
inflammatoires. L’oligodendrocyte et/ou la myéline apparaissent comme leurs cibles privilégiées.
Trois phases vont se succéder : inflammation, démyélinisation,
cicatrisation et/ou remyélinisation.
L’inflammation intervient dans l’apparition de certains signes
cliniques et peut même parfois résumer la symptomatologie.
Durant cette phase, est notée une importante production de cytokines comme l’IFNγ, l’IL-6 et le TNFα. L’action des bolus de
corticoïdes s’explique en partie par leurs effets anti-inflammatoires. À l’intérieur du système nerveux central, les lymphocytes T vont retrouver l’antigène sur les cellules microgliales,
exprimant de manière anormale des antigènes HLA de classe
II. Ces cellules vont alors libérer des cytokines qui augmentent
la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et accélèrent le passage des cellules inflammatoires responsables de la
survenue de nouvelles lésions.
Le complexe trimoléculaire lymphocyte T, par l’intermédiaire
des chaînes α et β du TCR – cellules microgliales ou cellules
présentatrices de l’antigène (CPA) exprimant les antigènes HLA
de classe II – cytokines va initier les lésions de démyélinisation (figure 1).
sang, cellule microgliale dans le système nerveux central).
D’autres molécules accessoires interviennent, comme l’antigène B7 sur la cellule présentatrice de l’antigène et son
ligand, l’antigène CD28 sur le lymphocyte. Des anticorps
monoclonaux peuvent ainsi bloquer l’activation du lymphocyte T. La réaction immunitaire s’exerce sur l’oligodendrocyte et/ou la myéline, soit directement par l’intermédiaire des lymphocytes T cytotoxiques et/ou des
macrophages, soit indirectement par l’intermédiaire des
cytokines, notamment le TNFα. Le lymphocyte T va coopérer avec le lymphocyte B autoréactif pour la production
d’autoanticorps antimyéline et/ou oligodendrocyte. On peut
supposer que ce lymphocyte T va également activer la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+. Le lymphocyte T autoréactif, par l’intermédiaire d’IFNγ, va activer des cellules
de la microglie et stimuler leur production de TNFα, protéases, Fas ligand CD95, radicaux libres. La phase aiguë
s’achève, conduisant à une récupération plus ou moins complète. Plusieurs hypothèses sont avancées pour l’expliquer :
la sécrétion de cytokines comme l’IL-10 ou le TGFβ,
l’apoptose des lymphocytes autoréactifs ou la stimulation
de lymphocytes T suppresseurs. La prolifération astrocytaire est pour une part responsable des séquelles. Or, il existe
dans le système nerveux central adulte un potentiel de
remyélinisation basée sur la sécrétion de certains facteurs
de croissance. Ces facteurs neurotropes sont sécrétés dès la
phase de l’inflammation, qui pourrait jouer un rôle bénéfique dans la réparation. Un espoir raisonnable de manipulation pharmacologique est donc envisageable, afin d’éviter la sclérose par la prolifération astrocytaire en privilégiant
la survie des oligodendrocytes par le PDGF (platelet derived growth factor), le CNTF ou même l’IGF1 (insulin
like growth factor).
VERS L’IMMUNOMODULATION
D émyélinisation
Complément
IL-2
B7
CD 28
TCR
CD4
CD3
Lymphocyte T
TNFα
HLA II
" Action sur la barrière hémato-encéphalique : anticorps (Ac)
antimolécules d’adhésion, IFNβ, modulateurs des chémokines
et inhibiteurs des métalloprotéinases.
IFNγ
NO
Protéase
IL-12
Radicaux
libres
Cellule microgliale
Figure 1. Le complexe trimoléculaire.
Les antigènes CD4 et CD3 (molécules accessoires) exprimés sur la membrane du lymphocyte T sont indispensables
à l’adhésion du lymphocyte à la CPA (macrophage dans le
180
Ce rappel physiopathologique permet de résumer les différentes
thérapeutiques actuelles ou en perspective dans la sclérose en
plaques.
" Modulation des lymphocytes CD4+ dans le compartiment
sanguin : IFNβ.
" Manipulations du complexe trimoléculaire (figure 2).
– suppression sélective des lymphocytes T autoréactifs
(vaccination par manipulation de lymphocytes autoréactifs,
vaccination anti-TCR, Ac anti-Vb-TCR), neutralisation des
molécules accessoires, diminution de l’expression des antigènes
du système HLA II : IFNβ), tolérance par voie orale (myéline
bovine : étude de Weiner négative, antigènes mutés [APL]
ou compétition avec la protéine basique de la myéline :
copolymère).
" Modulation des cytokines :
– renforcer les bonnes (IL-4, IL-10, TGFβ, IFNβ, copolymère) ;
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AC anti-CD 28
AC anti-B71
Rc soluble IL-2
Anti-TNFα
TH1
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IFNα et β
Leur production est stimulée par la réplication virale (exemple
de l’IFNα dans la méningo-encéphalite herpétique), les lipopolysaccharides et les cytokines IL-1, TNFα, IFNγ.
COP 1
Myéline
AC anti-CD +
Microglie
IFNβ
Vaccination, anti-TCR
+
TH2
Piégeurs de radicaux
libres
Figure 2. Manipulations du complexe trimoléculaire.
– réprimer les mauvaises (Rc soluble de l’IL-2, effet anti-IFNγ
de l’IFNα ou β, Ac monoclonaux anti-TNFα, Rc soluble TNFα,
rolipram, anti-IL-12).
" Piéger les radicaux libres ou inhiber la NO-synthétase.
" Favoriser la remyélinisation :
– le PDGF, le CNTF ou même l’IGF1 ;
– la transplantation d’oligodendrocytes susceptibles de réparer
la myéline altérée est une approche qui reste incertaine dans
une maladie aussi diffuse que la sclérose en plaques.
Les propriétés biologiques des IFNβ s’opposent globalement
à celles de l’IFNγ. Ce dernier est une cytokine délétère dans la
sclérose en plaques, favorisant les poussées (2). Il est retrouvé
en grande quantité dans les cellules des espaces périventriculaires au sein des lésions inflammatoires. L’IFNβ (tableau II)
inhibe la réplication virale, notamment par la production de
protéines antivirales (2’,5’-oligoadénylate synthétase, Mxa),
réprime l’expression des molécules d’adhésion (3) ainsi
que celle des Ag HLA de classe II et diminue la production de
TNFα (4) et d’IFNγ (5). Il renforce l’activité immunosuppressive de l’IL-10, qu’il s’agisse de l’interféron β1a (6) ou de l’interféron β1β (7). In vitro, les IFNβ orientent la production de
cytokines par les cellules T autoréactives vers un profil TH2
(8). Ils inhibent l’expression du NO produit par les cellules
immunitaires et gliales. Enfin l’IFNβ stimule la production
du facteur de croissance des cellules nerveuses (nerve growth
factor [NGF]).
Tableau II. Mode d’action des IFNβ dans la sclérose en plaques.
MODE D’ACTION DES IFNβ
: HYPOTHÈSES
DANS LA SCLÉROSE EN PLAQUES
" Protéger l’axone :
– l’axone est altéré très rapidement dès la phase inflammatoire
dans la sclérose en plaques, possiblement par la cascade excitotoxique. L’utilisation d’antiglutamates est en projet.
" Action antivirale (inhibition de la réplication virale) ?
" Action sur la barrière hémato-encéphalique (freine l’expression
des molécules d’adhésion)
" Action sur la microglie (diminution de l’expression des Ag HLA de
classe II)
INTERFÉRONS (IFN)
Découverts par Isaac et Lindenmann en 1957, ils regroupent
plusieurs protéines classées en type I (IFNα et β synthétisés
par les leucocytes et les fibroblastes) et type II (IFNγ synthétisé par les lymphocytes et les NK) (tableau I). La mise en
évidence des gènes codant pour ces protéines permet de différencier cinq variétés d’IFN : α, β, τ, ω et γ.
Tableau I. Classification des interférons.
Interférons
Type I
Type II
Nom
Source cellulaire
IFNα et ω
Cellules infectées par un virus
IFNβ
Fibroblaste
IFNτ
Trophoblaste
IFNγ
Lymphocytes T-cellules NK
Les gènes des IFNα (18 gènes), ω (6 gènes) et β (un seul
gène) sont situés sur le chromosome 9 et le gène de l’IFNγ
sur le chromosome 12. L’IFNτ (provenant du trophoblaste) est
un interféron de type I, car il interagit avec le récepteur αβ,
mais sa régulation génétique est différente et encore mal
connue.
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" Action sur les lymphocytes TH2 (renforce la fonction immunosuppressive des CD8 et stimule l’IL-10 et le TGFβ)
" Action anti-TNFα
Dans la sclérose en plaques, treize études contrôlées ont été
réalisées entre 1979 et 1993 utilisant l’IFNα ou β par voie générale ou intrathécale. Elles ont conduit à la mise au point de
formes recombinantes ou naturelles d’IFNβ et aux trois études
multicentriques de phase III concernant la forme rémittente
(évoluant par poussées) de la sclérose en plaques et utilisant
l’IFNβ-1b (Betaferon®) en 1993 (the IFNβ Multiple Sclerosis
Study Group), l’IFNβ-1a intramusculaire (Avonex®) en 1996
(Jacobs et al.) et l’IFNβ-1a sous-cutané (Rebif®) en 1998
(PRISMS Study Group).
La première a utilisé l’IFNβ-1b sous-cutané (9). Produit par
Escherichia coli, il diffère de l’interféron naturel par deux
acides aminés et par l’absence de chaîne latérale glycosylée.
Trois cent soixante-douze patients (ayant présenté deux poussées au cours des deux années précédentes, handicap mesuré
par le score EDSS compris entre 0 et 5,5) ont été suivis pendant trois ans (certains cinq ans). À la dose la plus élevée
(8 MUI), administrée un jour sur deux, le taux de poussées fut
réduit de 34 % par rapport au placebo. Une baisse significative
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de l’accumulation du volume des lésions observées sur les
séquences pondérées T2 par l’IRM, alors qu’elle était augmentée dans le groupe placebo, et une diminution de 80 % des nouvelles lésions prenant le gadolinium furent également constatées dans le groupe traité. L’effet du traitement sur la progression
du handicap mesuré à l’échelle EDSS n’était pas significative.
La deuxième étude a utilisé l’IFNβ-1a en intramusculaire (10).
Il est produit par des cellules ovariennes de mammifères et sa
séquence d’acides aminés ou la chaîne latérale carbohydratée
sont les mêmes que pour la cytokine humaine. Cette étude a
concerné 301 patients (deux poussées dans les trois ans précédant l’inclusion) traités par Avonex® 30 µg/semaine versus placebo. Les patients présentaient une sclérose en plaques rémittente peu sévère (EDSS : 1-3,5). Si la réduction de la fréquence
des poussées était moindre (mais significative à deux ans :
18 %), la progression du handicap était retardée dans le groupe
traité par Avonex®.
La troisième étude incluant aussi des formes rémittentes
(PRISMS) a utilisé l’IFNβ-1a sous-cutané (11). Cinq cent
soixante patients (ayant présenté deux poussées dans les deux
ans ; EDDS : 0-5) recevaient soit un placebo, soit Rebif® 22 µg,
soit Rebif® 44 µg en trois injections par semaine durant deux
ans. Avec la forte dose, la réduction de la fréquence des poussées fut de 37 % à un an, de 32 % à deux ans et, avec la dose
de 22 µg, de 33 et 29 %. Le temps pour la progression du handicap a été retardé pour les deux doses comme pour l’Avonex®
(avec un effet-dose pour les patients les plus atteints). La réduction du nombre des lésions actives en IRM a été de 78 % avec
le 44 µg et de 67 % avec le 22 µg par rapport au placebo.
Dans les trois études, l’efficacité de ces interférons est indéniable, mais modérée. La tolérance clinique et biologique a été
bonne. On ne peut comparer les trois molécules entre elles, car
le handicap à l’inclusion et les critères d’évaluation de la progression de ce dernier, de même que les populations étudiées,
ne sont pas identiques. Des études menées sur la forme rémittente de sclérose en plaques et comparant sur une durée brève
(un an), en ouvert, pour la clinique, et en aveugle, pour l’IRM,
l’efficacité de ces interférons : Avonex® et Rebif® 44 µg (EVIDENCE) ou Betaferon® et Avonex® (INCOMIN) fourniront des
informations intéressantes, mais elles ne sont pas encore
publiées.
D’autres études ont été réalisées au décours de ces trois essais
principaux à d’autres stades de la maladie. Concernant les
formes secondairement progressives, le Betaferon® a fait l’objet d’une étude européenne contrôlée en 1998 (12) chez
718 patients. Il était prescrit à la posologie de 8 MUI souscutané, versus placebo, en une injection tous les deux jours
durant trois ans. À deux ans, la probabilité de progression du
handicap mesurée à l’échelle EDSS a été globalement retardée
d’un an dans le groupe traité comparé au groupe contrôle. Une
réduction de 32 % du nombre des patients au fauteuil roulant
fut également mise en évidence. À trois ans, le pourcentage de
patients avec progression du handicap était de 40 % dans le
182
groupe traité et de 50 % dans le groupe placebo. Là encore, les
résultats cliniques sont confortés par l’analyse des données
IRM : volume lésionnel total T2, nombre de nouvelles lésions
actives… Ces résultats ne sont pourtant pas retrouvés dans
l’étude nord-américaine (13) utilisant le même interféron et le
même protocole. Cependant, les patients avaient un handicap
plus sévère à l’inclusion, et la forme secondairement progressive évoluait depuis plus longtemps (quatre ans aux États-Unis
contre deux ans en Europe). Le taux de poussées dans les deux
ans précédant l’inclusion était inférieur (0,82 contre 1,75 dans
l’étude européenne). La comparaison des deux études amène à
penser que les formes secondairement progressives avec poussées répondent mieux au Betaferon® et que le traitement est
d’autant plus efficace que la forme secondairement progressive
est récente.
Les résultats de l’étude SPECTRIMS (14) utilisant le Rebif®
22 et 44 µg dans ces mêmes formes secondairement progressives ne sont pas concluants, et l’étude utilisant l’Avonex®
(IMPACT Study) ne montre pas d’effet sur la progression de
l’EDSS (uniquement sur le score composite).
L’interféron a aussi été étudié, plus récemment, dans les formes
très précoces de la maladie, notamment après un premier épisode central démyélinisant. Deux études ont été réalisées :
CHAMPS et ETOMS.
L’étude CHAMPS (15) a comparé l’Avonex® 30 µg (une
intramusculaire par semaine) à un placebo administré durant
trois ans à 383 patients ayant présenté un premier épisode
central démyélinisant (névrite optique, myélite…) avec une
IRM anormale (au moins deux lésions T2 de plus de trois
millimètres, dont une ovoïde et une périventriculaire), autrement dit, une première manifestation évocatrice de sclérose
en plaques. Cette primo-manifestation était traitée par trois
bolus de méthylprednisolone, puis, 15 jours plus tard, l’Avonex® était prescrit chez 193 patients et un placebo chez
190 patients. À 18 mois, les résultats sont déjà significatifs
en faveur de l’Avonex®, capable de réduire de 43 % le risque
d’avoir un deuxième épisode. Seulement 18 % des patients
sous placebo n’avaient pas de nouvelles lésions en IRM à
18 mois, contre 47 % dans le groupe traité, soit une réduction de 57 %.
L’étude ETOMS (16) a utilisé le Rebif® 22 µg sous-cutané, une
injection par semaine versus placebo, durant deux ans chez
308 patients ayant présenté également un premier épisode central démyélinisant traité par méthylprednisolone. Le traitement
par Rebif® versus placebo était prescrit dans les trois mois
suivant l’épisode. Là encore, l’IRM devait être fortement
suggestive de sclérose en plaques. Le risque de développer une
sclérose en plaques définie cliniquement est ici diminué de
24 % (48 % développent une sclérose en plaques dans le
groupe placebo, contre 34 % dans le groupe traité). Sur les
deux ans, 95 % des patients sous placebo ont développé des
lésions nouvelles en IRM, contre seulement 18 % dans le
groupe Rebif®.
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Que l’effet ait été moins marqué avec le Rebif® qu’avec
l’Avonex® peut s’expliquer par la dose plus faible d’interféron β dans l’étude ETOMS (22 µg sous-cutané une fois par
semaine, alors que ce produit est reconnu comme efficace à
trois injections par semaine), par la différence des populations dans les deux études (patients plus atteints dans l’étude
ETOMS, 27 % d’entre eux avaient un tableau plurisymptomatique à l’inclusion) et la plus grande brièveté du délai
d’instauration de l’interféron dans l’étude CHAMPS après
le premier épisode.
Les interférons peuvent donc être prescrits actuellement aux
différents stades de la maladie, mais ils semblent beaucoup plus
efficaces lorsque les phénomènes inflammatoires sont très
présents, c’est-à-dire durant les premières années, avant que le
processus “dégénératif” ne prenne le pas sur la réaction
dysimmunitaire.
Mais, à côté de la question concernant le meilleur moment
pour instaurer un traitement par interféron, le débat est
actuellement ouvert sur celle de l’effet-dose des interférons
(étude PRISMS à quatre ans, étude OWIMS, étude BIOGEN
comparant Avonex® 30 et 60 µg montrant des résultats différents). En revanche, le problème des anticorps neutralisants est au second plan, de par la fluctuation temporelle de
leurs taux sériques chez un même patient et les techniques
de dosages différents selon les interférons β, pourtant non
comparables.
GLATIRAMER ACÉTATE (GA) OU COPOLYMÈRE (COP1)
Origine du copolymère
La théorie auto-immune suggère que les lymphocytes TH1-CD4+
orchestrent la réaction inflammatoire et ouvrent la barrière hématoencéphalique à de nombreuses cellules participant à l’agression de
la myéline. Dans cette hypothèse, les protéines majeures de la myéline jouent le rôle d’autoantigènes et déclenchent la réaction immunitaire, comme le fait la protéine basique de la myéline dans le
modèle de l’encéphalite allergique expérimentale (EAE).
C’est dans cet esprit que le copolymère, ou COP1 (ou GA) fut
initialement synthétisé à l’Institut Weizmann par Sela et Arnon
en 1967. Mais, au lieu d’induire l’EAE, il s’est révélé avoir un
effet inverse en prévenant ses manifestations cliniques et ses
lésions neuropathologiques. Administré à des animaux exposés à
nouveau à des émulsions de moelle épinière hétérologue, il évite
l’apparition de la maladie.
Mécanismes d’action (figure 3)
Au moment des premières études cliniques, la place du complexe trimoléculaire, essentielle dans la réponse immunitaire,
n’était pas affirmée. Mais la structure du copolymère, mélange
aléatoire de polypeptides de synthèse de 4 700 à 13 000 daltons composés de quatre acides aminés (L alanine, L glutamine,
L lysine, L tyrosine) semblait suffisamment proche de celle de
la protéine basique de la myéline pour évoquer une réaction
croisée.
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Injection de GA
Liaison aux molécules HLA II
par forte affinité
Activation
des lymphocytes T
anti-GA
passant la barrière
hémato-encéphalique
Compétition
avec la protéine
basique
de la myéline…
blocage de HLA II
Réactivation
par la protéine
basique de la myéline
et sécrétion
de cytokines TH2
Inhibition
fonctionnelle
des lymphocytes T
autoréactifs
Figure 3. Mécanismes d’action du copolymère (hypothèses).
! Cette réaction antigénique croisée peut être à l’origine
d’une immunosuppression par induction de lymphocytes T
suppresseurs TH2 (bystander suppression). L’immunosuppression est un des mécanismes intervenant dans l’auto-immunité. Dans le modèle de l’encéphalite allergique expérimentale,
la résistance naturelle de certaines races de souris et l’induction
d’une tolérance orale par la protéine basique de la myéline ont
été attribuées à la présence de lymphocytes CD8+ suppresseurs.
Les lymphocytes T anti-GA pourraient inhiber l’activation des
lymphocytes T, auxiliaires spécifiques de la protéine basique
de la myéline. L’action sur les lymphocytes TH1 peut se faire
par la sécrétion de cytokines par les lymphocytes T suppresseurs, se différenciant préférentiellement en TH2 : effet antiIFNγ du copolymère et de l’IFNβ. La production de ces cytokines a été étudiée chez des sujets présentant une sclérose en
plaques et traités par le GA à la posologie de 20 mg/jour (17).
Après traitement, les cellules mononucléées produisent plus de
TGFβ et d’IL-4 et la sécrétion de TNFα est réduite. L’hypothèse confortée par l’étude de Gran (18) est donc bien celle
d’une immunosuppression réprimant la réponse TH1 et activant la réponse TH2. Les lymphocytes T anti-GA, une fois la
barrière hémato-encéphalique traversée, pourraient être réactivés par la protéine basique de la myéline et, dans le système
nerveux central, sécréter localement des cytokines TH2 : IL-4,
IL-5 à faible dose de GA, IL-10, IL-13 réprimant localement
les cellules autoréactives (bystander suppression) et induisant
une tolérance immunitaire.
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La compétition avec la protéine basique de la myéline
pour le site de liaison aux molécules de la classe II du complexe majeur d’histocompatibilité à la surface des cellules
présentatrice de l’Ag est le deuxième mécanisme évoqué.
Elle induit une inhibition fonctionnelle des lymphocytes T autoréactifs. L’affinité pour le système HLA serait beaucoup plus
forte avec le GA qu’avec la protéine basique de la myéline (19).
Le GA se lie aux molécules HLA DR (plus que HLA DQ)
indépendamment de l’haplotype (DR1, DR2 ou DR4),
probablement en raison de la combinaison aléatoire des 4 acides
aminés le composant. Le GA pourrait déplacer et inhiber la
liaison au système HLA de la protéine basique de la myéline
ou de son peptide P84-102, mais aussi de la PLP (proteolipid
protein - protéine protéolipidique) (20) ou de la MOG (myelin
oligodendroglical glycoprotein - glycoprotéine mineure de la
myéline et des oligodendrocytes).
!
Ainsi, dans la sclérose en plaques, le GA pourrait entrer en
compétition avec la protéine basique de la myéline, voire avec
d’autres protéines de la myéline, et, par sa forte affinité, bloquer la liaison de ces Ag aux molécules HLA, étape indispensable pour activer la réponse des lymphocytes T autoréactifs. Il induit une inhibition fonctionnelle des lymphocytes
autoréactifs dose-dépendante par compétition avec les antigènes HLA, beaucoup plus que par antagonisme avec le TCR
ou anergie (la répétition des injections est à l’origine d’APL
ou antigènes mutés). Il induirait une anergie en neutralisant
les lymphocytes CD4+ et en réprimant les cytokines TH1 proinflammatoires. Cette inhibition est spécifique du GA.
Essais cliniques
Les premiers essais cliniques furent réalisés sur un petit
nombre de patients atteints de sclérose en plaques sévères
ou d’encéphalomyélites aiguës. Ils ont surtout permis de confirmer la bonne tolérance et d’évaluer la dose optimale efficace
du produit.
La première étude pilote fut conduite par Bornstein (21), en 1987,
comparant en double aveugle le GA à la posologie de 20 mg à
un placebo sur une population de 48 patients atteints de sclérose
en plaques de forme rémittente (durée de l’étude deux ans).
Le nombre de poussées était significativement diminué dans
le groupe GA (16 contre 62 dans le groupe placebo). Aucune
poussée n’est survenue chez 56 % des patients du groupe GA
contre 26 % dans le groupe placebo. L’effet était plus marqué
chez les patients dont le handicap était modéré au début de
l’étude (EDSS : 0-2). Le traitement était bien toléré.
Une deuxième étude (22) conduite chez 106 patients atteints
de forme secondairement progressive a montré globalement
une tendance en faveur de l’efficacité du GA, mais statistiquement non significative.
En 1995 furent publiés les résultats d’une étude multicentrique
(23) regroupant 251 patients avec forme rémittente de sclérose
en plaques (EDSS : 0-5), ayant eu au moins deux poussées dans
184
les deux ans précédant l’inclusion. Cent vingt-cinq patients
recevaient durant deux ans 20 mg/j de GA sous-cutané et
126 un placebo.
Une diminution de 29 % du taux de rechutes fut retrouvée dans
le groupe GA (taux de poussées à 24 mois : GA = 1,19 et placebo = 1,68), avec, là encore, une tendance plus marquée chez
les patients les moins handicapés. Il y avait, à la fin de l’étude,
plus de patients améliorés dans le groupe GA (24,8 % contre
15,2 %) et plus de patients aggravés dans le groupe placebo
(28,8 % contre 20,8 %). Il n’y a pas eu d’effets indésirables
majeurs. L’étude multicentrique Europe/Canada plus récente
(24) portant sur l’IRM montre des résultats analogues à ceux
des interférons.
Ces résultats semblent confirmer l’efficacité du copolymère
dans les formes rémittentes peu évoluées. Des études sont
actuellement en cours avec cet immunomodulateur sous sa
forme orale (étude CORAL) dans les formes rémittentes et dans
les formes progressives avec la voie sous-cutanée.
CONCLUSION
La sclérose en plaques est une maladie imprévisible et déroutante. Sa pathogénie reste mystérieuse, mais les progrès obtenus ces dernières années dans la compréhension de sa physiopathologie ouvrent des perspectives thérapeutiques réelles.
Un espoir est né pour ces patients souvent jeunes, déroutés par
l’annonce d’une maladie susceptible de bouleverser leur
avenir personnel et social.
Même si leur efficacité est encore limitée, les immunomodulateurs sont en effet les premières thérapeutiques à avoir modifié le cours évolutif de la maladie. Certes, l’impact sur la progression du handicap est encore trop modeste pour parler de
stabilisation, et encore moins de guérison. La possibilité de
retarder la forme secondairement progressive et la modération
du nombre des poussées, avec leurs séquelles potentiellement
invalidantes, peuvent marquer une étape importante dans le traitement de la sclérose en plaques en ouvrant la voie à une
approche plus préventive que curative dès les premières années
#
de la maladie.
R
É F É R E N C E S
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