Vit D - Free
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Hormones du métabolisme phosphocalcique PTH, Vitamine D, Calcitonine Régulation intégrée du calcium et phosphates Sémiologies des désordres phospho-calciques Désordres du magnésium Séverine LEDOUX, Hôpital Louis Mourier INTRODUCTION Calcium étroitement régulé (variations plasmatique max 10 %) Taux intracellulaire très bas (10-7 à 10-8 M) Accumulation osseuse Critique pour de nombreuses fonctions cellulaires - excitabilité neuromusculaire, - sécrétions hormonales et neurotransmetteurs - Second messager - coagulation Phosphates Concentration plasmatique variable Concentrations intracellulaires élevés Composition de l’os Substrats phosphorylés (G6P) Conduction nerveuse PARATHYROÏDES calcium sensor + ↑Ca++ PTH _ Hormone peptidique (84 AA) Fragment N-term actif (1-34), c-term inactif Demie-vie courte Sécrétion calcium sensor Ca Ph ↑ par la baisse du calcium (et Mg++ cathéco via AMPC ) ↓ par élévation du Calcium (vit D) Calcium sensor Récepteur couplé protéine G Présent dans le rein: régulation de la calciurie Et les parathyroïdes: sécretion de PTH set point 1.10-1.15 mmol/l (Ca ionisé) pente élevée, système sensible Sécrétion de PTH 0 100 1.15 1.35 Calcium ionisé PARATHYROÏDES (suite) Récepteur à 7 domaines (second messager AMPc) PARATHYROÏDES (suite) tend à augmenter la calcémie intestin: ↑ absorption du Ca (indirect synthèse de 1-25(OH)2D) rein: os: ↑ réabsorption Ca et Mg (anse et TCD) ↓ reabs phosphates (TCP et TD), bicarbonates (TCP) ↑ synthèse 1-25(OH)2D ↑ libération du Ca (par ↑activité ostéoclastique) Stimule secondairement l’ostéoformation (remodelage) Vit D Ca Pi Ca ++ Pi Ca++ VITAMINE D UV Hormone stéroïde, provenance peau et alimentation Foie Rein Cholecalciférol (D3) 25OHD3 (TCP) 1-25(OH)2D3 24-25(OH)2D3 VITAMINE D (suite) Deux détérminants: 25OHD3 Absorbée dans l’intestin grèle Stockée dans tissu adipeux et foie 1-25(OH)2D3 hypocalcémie, déficit vit D Synthèse stimulée par ↑ PTH (1α−hydroxylase) ↓ Phosphate intracellulaire, Mg Dépend de âge, masse néphronique Demi-vie 25OH = 15 jours (forme de réserve) 1-25 (OH)2 = 5 heures (forme active) VITAMINE D (suite) Récepteurs nucléaires Intestin: ↑ absorption intestinale du Ca, Ph et Mg (duodeno-jejuno-iléale)- calbindins Vit D Composition lipidique Rein: ↑ réabsorption Ca, (rôle des Ca BP) effet synergique avec PTH ↑ réabsorption Ph ATP Ca Ca CaBP Os: apport de calcium pour la minéralisation de la matrice collagène En excès: ↑ la résorption ostéoclastique en synergie avec la PTH ↑ mobilisation du calcium de l ’os Résultante: bilan du Ca positif, homéostasie du Ph CALCITONINE Hormone peptidique 32 aa Sécrétion par cellules C de la thyroïde (parafolliculaires) modulée par Os: calcémie (↑ par hypercalcémie), hormones digestives (↑ par CCK, Glucagon, gastrine) ↓ résorption ostéoclastique ↓ mobilisation calcium Rein: ↓ réabsorption Ca anse et TCD Intestin:? CALCITONINE (2) Excès et déficit rarement pathologique chez l ’adulte Thyroïdectomie: pas de symptomatologie Marqueur des cancers médullaires de la thyroïde (flush, troubles digestifs, souvent pas de modification de calcémie) Rôle chez le fœtus (apport de calcium) traitement aigu des hypercalcémies (transitoire) Os rein intestin PTH ↑ résorption ↑réabs Ca ↓ réabs Ph effet indirect via vit D Vit D minéralisation ↑ résorption ↑réabs Ca ↑réabs Ph ↑absorbtion Ca et Ph ↓ réabs Ca pas d’action (+ PTH) CT ↓ résorption ETAT DU CALCIUM DANS LE PLASMA Ca lié (albumine) ~ 40% : 1,0 mmoles/l Ca total ~ 2,4 mmoles/l Ca UF ~ 60% : 1,4 mmoles/l 50% Ca++ ~ 1,15 mmoles/ 2,3 mEq/l 10% Ca complexé ~ 0,25 mmoles/l (citrates) Alcalose diminue forme ionisée (spasmophilie) ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (1) Absorption nette de Ca (mmoles/kg/j) 0.25 20% des apports (Carences d’apport possible) 0 0.25 0.5 Iléon : 35% Duodénum-jejunum : 65% 0.75 Apports alimentaires Ca (mmoles/kg/j) ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (2) PT L Régulée Vit D ↑ absorption ADP CBP Ca2+ 1 mM ATP Non Régulée Ca2+ ~ 10-7M Ca2+ Cortisol ↓ absorption ↑ [Ca] lumière intestinale flux passif d'absorption CALCIUM ET REIN Filtration : Ca UF : 60% du Ca plasmatique Réabsorption tubulaire du Ca 98 % EF ~ 2% 50 % TCP PT L Ca2+ dépendante du Na indépendante de la PTH 50 % Anse de Henlé et TCD indépendante du Na stimulée par la PTH Inhibée par le calcium sensor ADP ATP Ca2+ Bilan du Calcium 25 mmol/j Interst. 14 mmol PTH 10 Vit D + 20% Phosphates oxalates 20 mmol/j 5 5 Autres cellules 1350 mmol Os: 32500 mmol (99%) labile 125 mmol Plasma 9mmol Calcémie 2.4 mM Cai++ 1.20 mM filtré 238 mmol/j 7 7 réabsorbé 233 mmol/j 98% Excrétion urinaire 5 mmol/j Vit D, GH, E2 + + PTH + PTH Cortisol FT3 Calcium sensor Hypocalcémie/ baisse des apports en calcium ↑ Sécrétion de PTH ↓ excrétion rénale ↑ Mobilisation Ca++ os Synthèse 1-25 OH ↑Absorbtion intestinale ↑ calcémie Hypercalcémie/ augmentation des apports en calcium ↓ Sécrétion de PTH ↑ excrétion rénale ↓ Mobilisation Ca++ os ↓ Synthèse 1-25 OH ↓Absorbtion intestinale ↓ calcémie REPARTITION DU PHOSPHATE 2. Liquide extracellulaire 1% [Pi] plasma = 1,1 mM inorganique HP042-/H2PO4 = 4 (la concentration plasmatique est assez peu régulée) 2. Cellules 3200 mMol [Pi] ~ 0,6 mM 14% 90% organique concentrations élevées (relargué dans le plasma si cellules lésées) 3. Os 19 000 mMol 85 % 85% sous forme hydroxyapatite 15% sous forme de phosphate de calcium amorphe ABSORPTION DIGESTIVE DU PHOSPHATE Absorption nette : 65-70% du phosphate ingéré (≈ pas de carences d’apport) Sites d'absorption : intestin grêle (jéjunum++) Mécanismes - paracellulaire passive: apports importants en Pi - transcellulaire active: si apports faibles en Pi entrée apicale cotransporteur Na-Pi stimulée par 1,25(OH)2D3 l'hypophosphatémie Inhibé par le calcium Pi COMPORTEMENT RENAL DU PHOSPHATE Excrétion fractionnelle: 10-20% 4. Filtration [Pi] UF ~ 88% ( < [Pi] plasma 2. Réabsorption tubulaire car liaison protéines du plasma) PT L 2 Na + K+ - TCP : 60-70% de la charge filtrée régulé: Tm - TCD: 5-10% de la charge filtrée Na+ HPO42- HPO42HPO42- 2 Na+ A- REGULATION DE LA REABSORPTION TUBULAIRE DU Pi 1. Augmentation des besoins (grossesse, lactation, croissance) Régime pauvre en Pi ↑ réabsorption (excrétion de Pi <1%) 3. Vitamine D ↑ réabsorption 2. PTH ↓ réabsorption 4. Acide base acidose chronique Alcalose métabolique chronique ↓ réabsorption ↑ réabsorption Autres cellules 3200 mmol Bilan des Phosphates Os: 19000 mmol 45 mmol/j Interst. 10 mmol Vit D + 7 36 Vit D + 30 plasma 3.5 mmol/l E2, GH 7 + (1 mmol/l inorganique) 6 PTH H thyr cortisol 15 mmol/j filtré 175 mmol/j réabsorbé 145 mmol/j 80-90% TmPi + - Excrétion urinaire 30 mmol/j Vit D PTH, apports Hypophosphatémie/ baisse des apports en Pi ↑Calcémie ↓ PTH ↓ excretionPi ↑Synthèse 1-25 OH ↑ mobilisation Pi os ↑ Absorbtion intestinale ↑ Pi plasmatique Désordres du bilan phosphocalcique calcique Explorations calcémie (protidémie), calcium ionisé, Phosphorémie, créatinine P et U calciurie, phosphaturie des 24 h dosage de PTH et de vitamine D (25OH et 1-25OH2) Radiographies osseuses échographie, scintigraphie des parathyroïdes HYPERCALCEMIE Calcémie > 2.6 mmol/l (attention à l ’hyperprotidémie) Cai++ > 1.2 mmol/l Met en jeu le pronostic vital au delà de 3 mmol/l Signes d ’hypercalcémie: - digestifs douleurs abdominales, anoréxie, vomissement, ralentissement du transit, ulcère gastrique - neurologiques faiblesse musculaire, asthénie psychique, dépression, convulsions, coma - cardiaques ECG: QT court, T amples, bradycardie TDR+++: risque de TV (danger digitaliques) Signes d ’hypercalcémie (suite): - rénaux sd polyuropolydipsique, hypokaliémie alcalose métabolique (sauf hyperparathyroïdie) insuffisance rénale, lithiases - Chondrocalcinose (pseudo-goutte) - Autres calcifications métastatiques peau avec prurit, pancréas avec pancréatites, cornée, rein, vaisseaux Causes: 1) Hyperparathyroidie Signes cliniques: Adénome (90%) ou hyperplasie formes familiales, tertiaire (IRC) - Souvent asymptomatique - Signes d ’hypercalcémie - calcifications ectopiques (cornée, pseudo-goutte, paroi des gros vx) - Calculs rénaux (coliques néphrétiques), IRC (néphrocalcinose) -Signes osseux (ostéite fibrokystique, résorption sous-périosté) kystes, douleurs, fractures Biologie ↑ PTH ↑ Ca++ ↓ Ph ↑CaU (alors que EF ↓), ↑PhU acidose hyperchlorémique rare ↑ 1-25 (OH)2D ↑ Phosphatases alcalines, hydroxyprolinurie Imagerie localisation des adénomes échographie scintigraphie au MIBI retentissement Rx osseuses, ASP ostéodensitométrie Dg≠ hyperparathyroïdie secondaire (Ca bas) 2) Anomalies du calcium sensor - hypercalcémie familiale bénigne (mutation inactivatrice ) - Hyperparathyroïdie néonatale sévère (homozygotes) - Acquises (Autoimmune) - Hypercalcémie par absence de freination de la sécrétion de PTH PTH inappropriée à la calcémie - Hypocalciurie par absence d’inhibition de la réabsorption rénale Qui est également inappropriée à la calcémie Autres causes: PTH ↓ 3) Cancers Fréquent ( 50 % des hypercalcémies) types: myelome, bronches, sein, rein, lymphomes non synonyme de métastases oseuses mécanisme: ↑ résorption osseuse par - cellules tumorales (métastases lytiques) - facteur activant les ostéoclastes (cytokines) - PTH rp Biologie ↑ Ca++, ↑CaU ↓ PTH (↑ PTHrp, Ph ↓ ) ↑ hydroxyprolinurie PTHrp: facteur paracrine, sécrété par cartilage et nombreux tissus Non régulé par calcémie, développement fœtal de l’os, dents.. Récepteur commun, mêmes effets, mais régulation différente 4) autres - hypervitaminoses D ↑Ca, ↑ CaU, Ph ≅ normal, ↑↑vitamine D, +↑1-25(OH)2D3, ↓ PTH, Exogène ou endogène (granulomatoses de type sarcoïdose) - immobilisation prolongée (apesenteur) ↑ résorption osseuse (↑ hydroxyprolinurie) -maladies endocriniennes: hyperthyroïdie ( I.surrénale, acromégalie) -syndrome de Burnett (maladie des buveurs de lait) - médicaments: sels de calcium, diurétiques thiazidiques, Vit A Calcémie élevée Vérifier Ca ionisé ↑PTH ou normale ↑ PTHrp ↓PTH hypoPhosphorémie ↑ calciurie ↓ calciurie Autres (contexte) ↑ Vit D Phosphorémie normale hyperparathyroïdie Anomalies Ca sensor CaU élevée Sauf TZD HYPOCALCEMIE Calcémie < 2.2 mmol/l A interpréter en fonction de l'albuminémie Si albumine basse: [Ca++] plasma normal Si albumine normale: [Ca++] plasma diminué doser le calcium et le calcium ionisé Signes d ’hypocalcémie: Aigus: Crise de tétanie= troubles neuromusculaires: -paresthésies, hypoesthésies - hyperexcitabilité: contractions involontaires, fassiculations (main, bouche), - convulsions - EMG: baisse du seuil d ’excitabilité - cardiaque (QT long, Torsade ) hypotension Dg≠ spasmophilie Signes d ’hypocalcémie (suite): Σ chroniques: cataracte troubles trophiques peau et phanères, T. psychiques (dépression, démence) Causes: 1) Déficit en Vitamine D Défaut d ’apport ou d ’absorption digestive Défaut d ’exposition solaire Défaut de synthèse 1-25OH2: barbiturique, maladie rénale Bio: ↓ Ca++, ↓ Ph ↓ Ca U (↑ Ph U) ↑ PTH ↓ Vitamine D plasmatique Os: défaut de minéralisation - enfant : rachitisme - adulte : ostéomalacie Rachitisme Strie de looser milkman 2) Hypoparathyroïdie Chirurgie idiopathique (AI) hypomagnésémie sévère ↓ Ca++, ↑Ph ↓ Ca U ↓ Ph U ↓ PTH 3) Anomalies du calcium sensor Hypocalcémie hypercalciurique familiale (mutation activatrice) ou acquise (AC) Inhibition de la sécrétion de PTH et la réabsorption de Ca Hypercalciurie inappropriée, PTH inappropriée 4) Rachitisme vitaminorésistant (pseudohypopara) Défaut de réponse os ou rein (anomalies du récepteur) ↓Ca++, ↑ Ph, ↑ PTH 5) Autres - IRC: ↑ Ph, ↓ Ca++, ↓ 1-25(OH)2D3 ↑ PTH secondaire - tubulopathies avec hypercalciurie - néonatales - carences d ’apport - défaut d’absorption (chirurgie digestive, anions complexants, GC..) - pancréatites aiguës - K médullaire thyroïde - méta osseuses condensantes (prostate) - Accrétion osseuse post hyper para ou hyperthyroidie (hungry bone) - Diurétiques de l’anse Calcémie basse Vérifier alb, Ca ionisé ↓ PTH ou normale pseudohypopara ↑ PTH IRC hyperPhosphorémie ↓ calciurie ↑ calciurie Autres (contexte) ↓ Vit D Phosphorémie basse Hypoparathyroïdie Anomalies Ca sensor CaU basse sauf si pertes rénales HYPERPHOSPHOREMIES Signes cliniques > 1.45 mmol/l calcifications ++ rein, pancréas, peau, vaisseaux, articulations.. Causes - augmentation des apports hypercatabolisme (infection, effort musculaire intense) administration excessive de vitamine D fractures multiples - baisse de l'excrétion urinaire hypoparathyroidie, acromégalie insuffisance rénale HYPOPHOSPHOREMIES Conséquences (déplétion cellulaire en ATP) <0.77 mmol/l - SNC: paresthésies, tremblements, irritabilité, Encéphalopathie avec confusion et convulsions - faiblesse musculaire - cardiaques: atteinte de la contractilité myocardique - respiratoire: diminution de la contractilité du diaphragme - atonie intestinale - os: augmentation de la résorption osseuse, ostéomalacie - rein : acidose par diminution de l’excrétion acide (AT) - anémie hémolytique Causes - transfert: alcalose respiratoire aiguë, acidocétose… - diminution de l'absorption intestinale de Pi: diminution de l'apport, diarrhée (rare car absorption efficace, abondant) antiacides contenant du magnesium ou de l'aluminium - augmentation de l'excrétion urinaire: hyperparathyroidie déficit en vitamine D syndrome de Fanconi (anomalies TCP) diurétiques MAGNESIUM [Mg] = 0.85 mmol/l Libre = 0.60 mmol/l Cellules = 30 mM Entrées 10 mmol/j Absorption 50 % Excrétion rénale régulée Réabsorption (henlé 80 %) stimulée par PTH, glucagon, TCT Hypomagnésémie fréquente [Mg] < 0.70 mmol/l Défaut d’apport (dénutrition) Défaut d’absorption (malabsorption) ↑Excrétion urinaire (diurétiques) Signes de tétanie Troubles du rythme cardiaque (TV, FV) hypoPTH Hypermagnésémie fréquente [Mg] > 0.95 mmol/l Insuffisance rénale Inssuffisance surrénale Myxoedème Iatrogène (sels de Mg) Souvent latent Troubles de conduction cardiaque (allongement PR, QRS) Pour plus d ’infos: [email protected]
