L3 Médecine AMIENS 2012/2013 – S5UE1 – Pr S CASTELAIN - ATNC ATNC ESB : encéphalopathie spongiforme bovine (= « maladie de la vache folle »). Infection dégénérative du SNC des bovins, mortelle, analogue à la tremblante des ovins et des caprins et causée par des agents transmissibles non conventionnels (ATNC). En France : de 2000 à 2002 ++, NOuest (Bretagne++) Chez l’homme : Encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles (ESST) - Humaine et animale - Maladies dégénératives du SNC, transmissibles, non contagieuses. o Maladie de Creutzfeld-Jakob o Syndrome de Gertsmann-Straüssler-Scheinker o Insomnie fatale familiale - Chez l’homme : 4 groupes distincts/épidémiologie o Formes sporadiques 85-90% des ESST o Formes familiales 10-15% des ESST o Formes iatrogènes o Nouveau variant (nv-MCJ) - Double déterminisme : o « Infectieux » (transmissibilité) o « Génétique » (familiale) Caractéristiques des ANTC (prions) Propriétés biophysiques Taille 15-40 nm Forte hydrophobicité agrégation Procédé d’inactivation : autoclivage à 132° pendant 1h Traitement à la soude 1M pendant 1 heure à 20° Propriétés biologiques Composants des fractions atypiques infectieuses Maladie à incubation Aucun acide nucléique asymptomatique, longue Pas de protéine étrangère Evolution subaiguë, sans rémission, toujours 3 hypothèses : ATNC fatale - que des pt = hyp Symptomatologie PROTEIQUE exclusivement - petit acide nucléique protégé neurologique centrale, par une coque lipidique ou pas de signe lipoprotéique : Hyp VIRINO d’inflammation - transformation protéique Infectiosité dépend de la requiert des molécules ARN dose injectée et de la spécifiques voie d’inoculation Protéine PrP 253 AA, ARNm 2,1 kb Gène sur le chromosome 20 (gène PRNP) PrPc (c = cellulaire) - expression fonction des tissus (cerveau 50x +) - ancrée sur la face externe de la mb cellulaire - rôles possibles : récepteur, transmission synaptique, molécule d’interaction, de signalisation, inducteur d’apoptose ou protection contre des stimuli apoptotiques - protéine impliquée dans le captage du cuivre : protection contre les désordres oxydatifs Modèle de Prusiner : PrPc présente quelques heures à la surface avant internalisation et dégradation PrPc instable + PrPsc (type ESB) dimérisation + facteur X / protéine chaperonne PrPsc + PrPsc résistant à la protéase multiplication par contact L3 Médecine AMIENS 2012/2013 – S5UE1 – Pr S CASTELAIN - ATNC Modes de transmission Génétiques : - transmission autosomique des formes familiales de MCJ Iatrogène : - neurochirurgicales (instruments chirurgicaux) - greffe (cornée, dure-mère) ESST - IM / IV Orale +++ - farines animales, fourrages contaminés - transmission à l’homme de l’agent de l’ESB Verticale - Chez l’animal (scrapie, ESB) Transfusion sanguine (--) Facteurs génétiques ESST animales : tremblante des ovins (contrôle génétique de la durée de période d’incubation) Kuru : peuplades voisines des Fores, rites cannibales funéraires n’ont pas développé la maladie MCJ : majorité des patients homozygotes pour la méthionine ou la valine (codon 39, risque 1000 fois + élevé) Prévention : ATNC résistants aux procédés classiques physiques et chimiques d’inactivation. Seule la destruction par incinération est susceptible de garantir l’élimination complète de l’infectiosité. Mesures de prévention : dispositif médical, caractéristiques du patient, nature de l’acte et des tissus concernés. Usage unique ++ quand tissus à risque, si impossible : procédé d’inactivation des ATNC le plus efficace qu’il puisse supporter. L3 Médecine AMIENS 2012/2013 – S5UE1 – Pr S CASTELAIN - ATNC Forme sporadique Majoritaire 85-90% 1 cas/106/an H/F, 50-75 ans Début insidieux, aspécifique. Altération du comportement, perte de la mémoire et signes neurologiques visuels et cérébelleux. Phase d’état : démence, myoclonies diffuses, ataxie cérébelleuse Evolution fatale en quelque semaines-mois. MCJ Forme familiale Forme iatrogène 5-10% des cas 35-45 à 60-65 ans Transmission autosomique dominante Mutations du gène PRNP Utilisation de matériel neurochirurgical 10-30 mois si inoculation directe dans le SNC Greffes (cornée, tympans, duremère) Utilisation thérapeutique de d. hypophysaires humains Nouveau variant 1er cas 1995 Moyenne d’âge 27 ans Début psychiatrique, dépression, psychose de type schizophrénique, hallucinations visuelles ou sonores. Signes neurologiques tardifs : ataxie, difficulté de la marche, mouvements involontaires. Anapath : spongiose et plaques amyloïdes entourées de vacuoles : plaques florides Nouveau variant/lien causal avec ESB Rapprochement épidémiologique. ESB : infection bovine contractée à partir de viandes de mouton contaminées par la scrapie. Milieu des années 80 : suppression d’une étape d’extraction dans la préparation des carcasses de mouton. Histochimie et empreinte moléculaire identiques entre nouveau variant et ESB. Classification des tissus à risques : I : haute infectiosité : cerveau, ME, hypophyse, œil, méninges, LCR II : moyenne infectiosité : rate, amygdale, gg lymphatiques, iléon, colon proximal III : faible infectiosité : n. sciatique, surrénales, colon distal, muqueuse nasale Très faible infectiosité : Thymus, MO, foie, poumon, pancréas, placenta IV : infectiosité non détectable : muscles squelettiques, cœur, glande mammaire, colostrum, lait, caillot sanguin, sérum, rein, fécès, typhoïde, glande salivaire, salive, ovaire, utérus, testicule, vésicule séminale. Diagnostic + - arguments cliniques : signes psychiatriques/neuro, symptômes sensitifs douloureux, ataxie, myoclonie/dystonie - transmissibilité expérimentale (primate ou rongeur) - examen immunocytochimique (WB, ELISA) Diagnostic de certitude : présence de PrPsc dans le tissu nerveux cérébral en post-mortem (immunohistochimie) Diagnostic d’orientation : présence de PrPsc dans les tissus lymphoïdes (amygdales…) Protéine « 14-3-3 » associée à de nbr maladies neurodégénératives dans le LCR (éléments d’orientation)