Place de la chimiothérapie dans le traitement des
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ARTICLE Progrès en Urologie (1999), 9, 219-224 DE REVUE Place de la chimiothérapie dans le traitement des tumeurs infiltrantes de la vessie Jean-Louis PARIENTE (1), Christine THEODORE (2), Jean-Louis DAVIN (3), Pascal RISCHMANN (4) , Dominique CHOPIN (5) (1) Service d’Urologie, Groupe Hospitalier Pellegrin, Bordeaux, France, (2) Institut Gustave Roussy, Service de Médecine, Villejuif, France, (3) Clinique Rhône Durance, Avignon, France, (4) Service d’Urologie, Hôpital Purpan, Toulouse, France, (5) Service d’Urologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France RESUME Les tumeurs urothéliales de la vessie sont chimio-sensibles. L’indication d’une chimiothérapie se justifie devant un cancer de vessie métastatique. Le protocole M-VAC reste le traitement de référence. L’efficacité de ce protocole est évaluée à environ 18% en termes de réponses complètes avec 20% de ces patients répondeurs présentant une survie à long terme. Des nouvelles combinaisons comportant des drogues comme l’Ifosfamide, le Nitrate de Gallium, le Paclitaxel ou la Gemcitabine offrent des perspectives prometteuses. Actuellement, le traitement néo-adjuvant et le traitement adjuvant ne peuvent être considérés comme un standard. Mots clés : Vessie, tumeur urothéliale infiltrante, chimiothérapie. Les tumeurs urothéliales de la vessie sont chimiosensibles. Depuis 20 ans environ de nombreux agents thérapeutiques ont été étudiés soit en mono-chimiothérapie soit en protocole multi-drogues. La plupart de ces essais arrivent maintenant à maturité avec des résultats particulièrement intéressants. Parallèlement le développement récent de la biologie moléculaire permettra peut-être de mieux identifier et prédire les patients répondeurs [32, 46]. - Phase II : étude d'efficacité dont l'objectif principal est la détermination du taux de réponses objectives sur des tumeurs mesurables. - Phase III : étude comparative par randomisation du nouveau traitement contre le traitement de référence pour préciser si le nouveau traitement apporte un progrès thérapeutique. La définition des critères de réponse objective doit être également précisée : Le traitement de référence des tumeurs de la vessie non métastatiques reste la chirurgie radicale basée sur la cystoprostatectomie chez l'homme et la pelvectomie antérieure chez la femme. La mortalité de cette chirurgie est inférieure à 2%. La survie à 5 ans de ces patients opérés est de 62 à 88% pour les pT2, de 57 à 74% pour les stades pT3a et de 29 à 57% pour les stades pT3b. L'incidence des métastases ganglionnaires varie de 15 à 25%, le taux de récidive locale après chirurgie est inférieur à 10% [16]. L'indication d'une chimiothérapie se justifie devant un cancer de vessie d'emblée métastatique ou dans certaines conditions, après le traitement local. - Réponse complète (RC) : il s'agit de la disparition complète de tous les signes cliniques du cancer de vessie en incluant les biopsies vésicales négatives et les examens paracliniques. - Réponse partielle (RP) : il s'agit de la diminution de plus de 50% de la somme des produits de deux diamètres perpendiculaires caractérisant la cible. - Réponse objective (RO) : il s'agit du total des réponses complètes plus les réponses partielles. - Une stabilisation de la tumeur correspond à une dimi- Avant toute chose, il paraîtt important de rappeler les définitions générales et les principes de la chimiothérapie : Travail du «sous-comité vessie» du Comité de Cancérologie de l’Association Française d’Urologie. Manuscrit reçu : juillet 1998, accepté : décembre 1998. - Phase I : étude de toxicité dont l'objectif principal est la détermination de la dose maximale tolérée. Adresse pour correspondance : Dr. J.L. Pariente, Service d’Urologie, Tripode, Groupe Hospitalier Pellegrin, Place Amélie Raba Léon, 33076 Bordeaux Cedex. 219 J.L. Pariente et coll., Progrès en Urologie (1999), 9, 219-224 Tableau 1. Monothérapies. Agent Auteurs Réponse objective/Nb de patients % Intervalle de confiance 95% Cisplatine Loehrer [17] 200/706 28 26-32 Carboplatine Petrioli [27] 21/186 15 11-19 Méthotrexate Dose faible Dose élevée Freiha [11] 68/136 16/57 29 45 23-35 37-50 6/38 16 4-28 Vinblastine Blumenreich [2] Tableau 2. Polychimiothérapies. Protocole Auteurs Nombre de patients RP + RC RC Mortalité liée au traitement CISCA Troner [44] 180 33% CMV Harker [13] 58 56% 28% 4% MVAC Scher [31] 121 72% 18% 3% nution de moins de 50% de la somme des produits de deux diamètres perpendiculaires, soit une progression de cette même somme de moins de 25%. essai phase II, la dose optimale n'est pas déterminée, mais dans la plupart des essais des doses de l'ordre de 30 à 50 mg/m2 ont été utilisées [12]. - La progression correspond à une augmentation de plus de 25% de la somme des deux diamètres tumoraux ou l'apparition de nouvelles lésions tumorales métastatiques. Les Anthracyclines comme la doxorubicine ou l'epirubicine donnent de 10% à 20% de RO [10]. La Vinblastine a donné 18% de RO dans l'étude phase II du MSKCC [2]. Le 5 fluroro-uracile a donné des taux de réponses de 7 à 30% [9]. A partir de ces données, l'élaboration de protocoles d'associations médicamenteuses plus performantes a été réalisée. De plus, I'EORTC a défini des critères de réponses plus précis : Macroscopique (mesure des cibles, endoscopie), Microscopique (biopsie), Cytopathologie urinaire. Il faut être prudent sur la définition de la réponse complète ou de la réponse partielle pour une étude donnée. Dans certaines études, la réponse complète est clinique, alors que dans d'autres la réponse complète inclue des patients ayant été opérés en plus de la chimiothérapie. De plus, l’évaluation des réponses est souvent basée sur l'évolution des images radiologiques sans tenir compte de la confirmation anatomopathologique notamment en ce qui concerne les foyers métastatiques [3, 6, 22, 24]. LES POLYCHIMIOTHERAPIES Trois grandes associations à base de cisplatine se détachent nettement : le CISCA, le CM, et le MVAC (Tableau 2). 1. Le CISCA (Logothetis [19] 1985) Toutes les 4 semaines (J1 - J28) LES MONOTHERAPIES à J1 : cyclophosphamide 650 mg/m2 Ces études sur les monothérapies sont résumées dans le Tableau 1. - doxorubicine 50 à 60 mg/m 2 à J2 Cisplatine - 100 mg/m2 Les dérivés du platine : les taux de réponses objectives (RO) avec le Cisplatine sont de l'ordre de 35% en phase II. Mais dans les études des phases III dont I des bras comportait du cisplatine seul, les taux de RO étaient de 12 à 31% [17, 25, 31, 44]. Le carboplatine en phase II ou en phase III donne des taux de réponses inférieurs à ceux du cisplatine [26, 27]. 2. Le CMV (Harker [13] 1986) Toutes les 3 semaines (Jl - J21) à J1 et J8 : vinblastine 4 mg/m2 - méthotrexate 30 mg/m 2 Le méthotrexate donne environ 30% de taux de RO en à J2 : Cisplatine 100 mg/m2 220 J.L. Pariente et coll., Progrès en Urologie (1999), 9, 219-224 3. Le MVAC (Sternberg [37] 1985) MVAC n'a été réalisée. Il semble que la durée de vie des répondeurs soi t supérieure avec le MVAC. L'escalade des doses du MVAC grâce à l'utilisation des facteurs de croissance n'a pas permis d'augmenter le taux de réponses objectives, ni la survie. Une étude réalisée par l'ECOG sur 246 patients permet de retrouver un taux de réponses de 38% avec une médiane de survie de l'ordre de 12,5 mois avec une médiane sans progression de 10 mois [17]. Ces données tendent à montrer que le MVAC pourrait être proposé comme le standard dans la chimiothérapie des tumeurs de vessie en attendant les résultats des nouveaux traitements. Toutes les 4 semaines (Jl - J28) à Jl : méthotrexate 30 mg/m2 à J2 : vinblastine 3 mg/m2 - doxorubicine 30 mg/m 2 - cisplatine 60 mg/m2 à J15 et J22 : vinblastine 3 mg/m2 - méthotrexate 30 mg/m2 L'efficacité du CMV a été démontrée par le Northen Californian Oncology Group [13] qui a obtenu un taux de réponses globales de 56% (intervalle de confiance à 95%, 42 à 70%) avec un taux de réponses complètes de 28%. La médiane de survie des patients répondeurs était de 11 mois (6 mois pour les non répondeurs) et le taux de mortalité du traitement de 4%. Deux problèmes demeurent : - Il existe 40 à 50% de non-répondeurs (ceci est important pour le traitement néoadjuvant). Le CISCA a permis d'obtenir en phase III sur 180 patients environ le taux de réponses complètes le plus élevé de 33%. Malheureusement, ce taux n'est pas statistiquement différent des autres protocoles. - La durée moyenne de réponse reste faible et la survie des répondeurs varie de 14 à 16 mois, d'où l'intérêt des nouvelles associations. Le MVAC, développé par le MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) de New York a été à l'origine décrit sur un petit groupe de 24 patients [37] avec un taux de réponses objectives de 71% et de réponses complètes de 50% (intervalle de confiance à 95%, 30 à 70%). Les études en phase II réalisées par d'autres centres retrouvent des taux plus bas avec 13 à 20% de réponses complètes. Les médianes de survie sont de 10 à 13 mois dans ces études [34, 36, 39, 41]. PLACE DU TRAITEMENT ADJUVANT L'indication du traitement adjuvant repose sur les données anatomo-pathologiques retrouvées lors de la chirurgie. Malheureusement, après l'intervention souvent aucune cible n'est évaluable et le seul critère de progression est l'apparition d'une métastase. Dans les études rétrospectives, l'évaluation de 206 patients à faible risque et de 71 patients à haut risque traités par le protocole CISCA permet de retrouver un allongement de la survie des patients ayant bénéficié du traitement adjuvant par rapport aux autres et ce dans le groupe à haut risque (70% versus 37%) alors que la survie à 5 ans dans le groupe à faible risque est de 76% dans le groupe de référence et 70% dans le groupe traité (NS) [18]. La mise à jour de cette étude du MSKCC [38] rapporte 121 patients avec un taux de réponses objectives de 72% et de 18% en ce qui concerne les réponses complètes. 20% des patients ayant une réponse complète ont une survie à long terme [30]. Malheureusement, cette polychimiothérapie est associée à une morbidité élevée notamment en ce qui concerne la leucopénie (58%), la thrombocytopénie (2%) et les troubles digestifs. Ce type de protocole peut être proposé en association avec des facteurs de croissance hématopoïétiques de type G-CSF. La mortalité du traitement est de 3%. En phase III, le MVAC est supérieur au CISCA et au cisplatine seul en termes de réponses objectives [20]. Cependant, aucune comparaison entre le CMV et le 4 études prospectives randomisées ont été réalisées dans les 5 demières années concernant la comparaison du MVAC, du CISCA, du CMV ou du cisplatine seul (Tableau 3). Ces études démontrent toutes une augmentation de la durée de survie sans progression et seule une d'entre elles semble montrer une réelle aug- Tableau 3. Traitement adjuvant. Protocole Auteurs Nombre de patients Survie sans progression Chimio Traitement CISCA Skinner [33] 91 CMV Harker [13] 55 37 MVAC Stockle [40] 49 22,9 Cisplatine Studer [43] 77 221 Survie (% à 5 ans) Chimio Non traité 68 27 12 63 36 15,2 58 17 57 54 J.L. Pariente et coll., Progrès en Urologie (1999), 9, 219-224 mentation de la durée de survie globale. La difficulté majeure de toutes ces études réside dans le petit nombre de patients étudiés. L'ensemble de ces données suggère un bénéfice potentiel de la chimiothérapie adiuvante pour des patients traités présentant un haut risque de récidive en particulier en cas de curage ganglionnaire positif [4, 11, 33, 35, 40, 42, 43]. Les Taxanes Deux Taxanes ont été développés : le premier correspond au paclitaxel (Taxol®) et le second au docétaxel (Taxotere®). Ils permettent d'obtenir environ 20% de RO [21, 29]. La gemcitabine a donné 27% de RO dans les essais de phase I et de phase II [28]. Il n'y a pas de données objectives pour considérer le traitement adjuvant comme un standard. Les nouvelles combinaisons Le VIG (Vinblastine, Ifosfamide, nitrate de gallium): ce protocole a été développé par l'Université d'Indiana à partir d'une étude chez 27 patients avec un taux de réponses de 67% (intervalle de confiance à 95%, 46 à 84%). Dans cette série, deux faits importants sont à noter, le premier concerne la réponse au niveau des métastases viscérales et le deuxième concerne la notion de réponse sur les tumeurs vésicales non urothéliales. CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE La chimiothérapie néo-adjuvante correspond à l'administration d'un traitement avant la chirurgie de la tumeur principale ce qui permet de faire une évaluation de la réponse dite pathologique (Rp) sur la pièce de cystectomie [5]. La plupart des essais réalisés permet d'obtenir entre 20 et 80 % de réponses avec un taux de réponses complètes de 20 à 30%, ceci avec une toxicité acceptable en t ermes de complications opératoires. Cependant il ne faut pas perdre de vue que les patients enrôlés dans ces essais avaient des maladies allant du st ade pT4b inopérables, au stade pT2 associ és à une résection endoscopique initiale complète. Il semble que la réponse au traitement néoadjuvant permet te d'apprécier un pronostic : l es patients pT0, pTis, pTa et pT1, sur la pièce de cystectomie après chimiothérapie ont 75% de survie à 5 ans alors que les patients pT2-pT4 ont une survie de 20% seulement [37, 38, 39]. La plupart des essais de chimiothérapie néo-adjuvante dans le cancer de vessie (dont l'essai MRC EORTC sur près de 1 000 pati ents) n'a pas prouvé son bénéfice permettant une utilisation régulière. Chez cert ains patients la bonne réponse obtenue lors d'une chi miothérapi e néo-adjuvante soulève la question concernant l'éventuelle conservation de la vessie. Des essais thérapeutiques sont en cours dans cette optique [1, 14, 23]. Carboplatine, Paclitaxel (RO : 37 %)[8] Paclitaxel, Carboplat ine, Méthotrexat e (RO : 39%)[45] Gemcitabine, Cisplatine (RO: 66 %)[15]. CONCLUSION Les 4 drogues les plus actives en phase II avec les critères d'évaluation actuels sont le cisplatine, le méthotrexate, le paclitaxel et la gencitabine. Le MVAC reste le protocole de référence. Les différents essais de phase II et de phase III montrent que le protocole de type MVAC donne actuellement les meilleurs résultats. Malheureusement, il semble que l'histoire de la maladie soit peu modifiée, les rechutes ayant souvent lieu au niveau du système nerveux central. Le taux de survie d'un patient métastatique traité par MVAC demeure de l'ordre de 12 mois et plusieurs études phase III comparant le MVAC à des nouvelles combinaisons sont en cours. PERSPECTIVES Les nouveaux agents REFERENCES Le nitrate de gallium 1. ANGULO J.C., SANCHEZ-CHAPADO M., LOPEZ J.L., FLORES N .: Primary cisplatin, methotrexate and vinblastine aiming at bladder preservation in invasive bladder cancer, multivariate analysis on prognostic factors. J. Urol., 1996, 155, 1897-1902. 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Urol., 1985, 133, 403-407. 46. YEAGER T.R., REZNIKOFF C.A. Methotrexate resistance in human uroepithelial cells with p53 alterations. J. Urol., 1998, 159, 581-585. 38. STERNBERG C.N., YAGODA A., SCHER H.I., WATSON R.C., GELLER N., HERR H.W., MORSE M.J., SOGANI P.C., VAUGHAN E.D., BANDER N. : Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Cancer, 1989, 64, 2448-2458. ____________________ SUMMARY Place of chemotherapy in the treatment of invasive bladder tumours. 39. STERNBERG C.N., YAGODA A., SCHER H.I., WATSON R.C., MORSE M.J., SOGANI P.C., VAUFHAN E.D., BANDER N., WEISELBERG L.R. MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J. Urol., 1988, 139, 461-469. Urothelial bladder tumours are chemosensitive. Chemotherapy is indicated in the case of metastatic bladder cancer. The M-VAC protocol remains the reference treatment. The efficacy of this protocol is estimated to be about 18% in terms of com plete responses and 20% of these responding patients achieve long-term survival. New combinations, comprising drugs such as ifosfamide, gallium nitrate, paclitaxel or gemcitabine, appear to be promising. Neoadjuvant and adjuvant chemothe rapy cannot be considered to be standard treatment at the pre sent time. 40. STOCKLE M., MEYENBURG W., WELLEK S., VOGES G.E., ROSSMANN M., GERTENBACH U., THUROFF J.W., HUBER C., HOHENFELLNER R. Adjuvant polychemotherapy of nonorgan confined bladder cancer after radical cystectomy revisited long term results of a controlled prospective study and further clinical experience. J. Urol., 1995, 153, 47-52. 41. STOCKLE M., MEYENBURG W., WELLEK S. Rôle de la polychimiotherapie MVAC dans le traitement du carcinome urothélial avancé de la vessie. Ann. Urol., 1993, 27, 51-57. Key words : Bladder, invasive transitional cell carcinoma, che motherapy ____________________ 224
