BIOLOGIE RENE DESCARTES N°1 Septembre 2002 Edité par la faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Paris 5 (4 avenue de l’Observatoire, 75006 Paris) avec le soutien FAIP de l’Université René Descartes. JOURNAL SCIENTIFIQUE BIOLOGIE RENE DESCARTES LE COMITE EDITORIAL Membres étudiants EDITORIAL Par Véronique HANIN-PAULINO Quel plaisir et quelle joie d'éditer ce premier numéro de notre… Alexandra NABA, Jamila ELBCHIRI, Yalin EMRE, Gabrielle VENTURA, Omid AMIR-MOAZAMI, Djamel HAMANI, Sylvie REMAUD, Sylvie DE SA, Guillaume BAXTER, Sabrina CHENOT, Aurélie CHAMBRIER, Marie-Laure MICHEL, Thierry DUCHEMANN, Alexandre BLANC, Khaoussou SYLLA, Yann TOIRON, Vincent PAUPE, Armelle BOSQUILLON. "Journal Scientifique Biologie René Descartes" Comment est né ce journal ? Membres enseignants Véronique HANIN-PAULINO, Virginie LASSERRE, Dominique MARTIN, Anne-Judith WALIGORA, Christophe MOINARD, Thierry NOËL, Jean-Louis BEAUDEUX, Jean-Pierre CLOT, Philippe MANIVET, Hélène ROUACH. Membre d'honneur Pr Dominique DURAND, Doyen de la faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques SOMMAIRE L'éditorial p. 2 La revue de synthèse p. 3 Les brèves p. 9 Le futur… p. 14 Le bloc-notes p. 16 La photo de promo p. 20 C'est en cherchant un cadre nouveau pour travailler avec les étudiants de la filière scientifique de notre université que l'idée de l'écriture d'un journal scientifique a germé. Elle s'est vite transformée en un projet pédagogique initié au cours des enseignements dirigés d'immunologie en licence de biologie. Sur trois séances d'enseignements dirigés, les étudiants, divisés en plusieurs groupes, ont eu à écrire un article de synthèse sur un sujet de forte actualité dans la littérature spécialisée internationale. Chaque groupe était chargé de la rédaction d'un chapitre de l'article, puis une séance finale en travail commun était consacrée à l'assemblage des différents chapitres. De ce travail, est née la revue de synthèse que vous trouverez en page 3. A l’issue de ces enseignements dirigés et alors que l’enseignement d’immunologie était terminé, certains étudiants ont accepté de poursuivre le travail engagé et de mener à terme le projet, à savoir écrire un journal complet. Une demande de soutien dans le cadre d'un appel d'offres de l'Université René Descartes sur le Fonds d'Aide à l'Innovation Pédagogique nous a alors permis de formuler concrètement deux objectifs par rapport à ce journal. Un objectif pédagogique : permettre aux étudiants de concrétiser sur un support nouveau leurs capacités de curiosité intellectuelle, d’analyse, de critique et de synthèse, autour de sujets d’actualité scientifique. Un objectif technologique : utiliser, pour la réalisation du journal, le contexte interactif de travail sur l’Intranet Share Object de l'université (expérimenté sur le site pilote de la Faculté de Pharmacie) et se familiariser avec à la fois les logiciels de traitement de texte et d'outils graphiques et la navigation sur le WEB. Les étudiants utilisent ainsi un outil qui leur permet d’être en relation permanente les uns avec les autres et avec leurs enseignants, au sein d'un groupe d’utilisateurs défini. Notre projet a été sélectionné sur cet appel d'offres FAIP et nous sommes très heureux de ce soutien apporté par notre université. Très rapidement, d'autres enseignants de la licence, attirés par l'expérience pédagogique, s'y sont associés. Nous avons donc constitué un Comité Editorial, dont la liste des membres est indiquée ci-contre. Ce journal est la réalisation propre des étudiants. Ce sont essentiellement eux qui en ont proposé les sujets. Notre fonction, en tant qu'enseignant a été principalement un rôle de vérification scientifique, de correction et de coordination. Le comité éditorial a choisi de diviser ce journal en plusieurs rubriques à contenu majoritairement scientifique mais aussi concernant leur vie universitaire au sein de leur filière scientifique. Vous pourrez donc lire la revue de synthèse, les brèves, le futur et le bloc-notes… Une idée, un projet pédagogique, son appropriation par les étudiants, l'engagement de certains d'entre eux et de collègues enseignants pour le mener à son terme, voici les ingrédients d'une belle aventure où motivation et dynamisme ont côtoyé science et formation… Rendez-vous pour les deux prochains numéros prévus pour l’année universitaire 2002/2003 ! REVUE DE SYNTHESE LE RENOUVEAU DES ANTICORPS MONOCLONAUX Par les étudiants du Comité Editorial HISTORIQUE Les premières générations d’anticorps monoclonaux (Acm) sont réalisées en 1975 par Kohler et Milstein (prix Nobel 1980), à partir de cellules murines. Ces Acm dérivent d’hybridomes provenant de la fusion d'une cellule normale de souris et d’une cellule cancéreuse. A partir de 1980, des essais cliniques d’utilisation thérapeutique des Acm aboutissent dès 1982 à un premier succès: l'application d'un anticorps anti-idiotype dans le traitement du lymphome. Ce succès suscite alors un vif intérêt économique et commercial pour l'utilisation des Acm. En 1986, la FDA (US Food and Drugs Administration) approuve l'anticorps monoclonal OKT3 (anti-CD3) dans le traitement des rejets des allogreffes. Puis dès 1987, démarrent les premiers essais cliniques avec des Acm chimériques souris/humains (voir chapitre suivant). Cependant, à l'orée des années 90, on observe une baisse d’enthousiasme pour l’utilisation thérapeutique des Acm. A cela plusieurs raisons: leur toxicité (essentiellement due à leur origine murine), leur manque d’efficacité et leur coût élevé. Des essais avec des Acm produits cette fois par fusion de cellules d'origine humaine commencent alors à être réalisés mais les problèmes d’instabilité posés par ces cellules humaines ne permettent de produire qu’un petit nombre de ce type d'anticorps. Entre 1980 et 1992, la principale production d’Acm testés en essais cliniques correspond à des anticorps murins, avec huit produits pour la seule année 1991. Par contre, seulement deux à quatre Acm chimériques sont développés chaque année de 1988 à 1994. En 1994 de graves effets secondaires sont observés lors de l’utilisation aux Etats-Unis de l'anticorps chimérique Campath 1H (développé pour le traitement de l’arthrite rhumatoïde). Cet échec thérapeutique va entraîner alors un ralentissement important dans la production de ce type d'Acm. Malgré tout, entre 1980 et 2001, dix Acm ont été approuvés et mis sur le marché : 1 murin, 5 chimériques et 4 humains/humanisés (voir tableau domaines d'application et traitements)… Et plus de 200 produits, toutes formes et pathologies confondues, ont été introduits par des compagnies dans des études cliniques. Depuis 1995, ce nombre a surtout augmenté grâce aux progrès du génie génétique, qui ont permis le développement d’Acm chimériques humanisés et d’Acm humains produits par la transgénèse. Les premières phases d'essai de ce type d'Acm ont montré une demi-vie longue, de faibles capacités à induire une réponse antianticorps, et une interaction efficace avec des effecteurs naturels. TROIS GENERATIONS D’ANTICORPS D’ANTICORPS : DE L’ANTICORPS DE SOURIS A L’ANTICORPS HUMANISE L'utilisation des premières générations d’Acm de souris (obtenus par hybridation lymphocytaire après immunisation de cet animal) ne fut pas à la hauteur des espérances en matière de thérapeutique chez l’homme. En effet, l’injection d’Acm de souris à l’homme entraîne chez lui une réponse contre ces protéines étrangères. Cette réponse est appelée HAMA : réponse humaine contre les Acm murins. Cet effet conduit à limiter le nombre d’injections, et entraîne une perte de l’efficacité au cours de l’administration de ces Acm. Les limites des Acm murins ont ainsi motivé la recherche pour les rendre mieux utilisables chez l’homme. Des tentatives d’« humanisation » de ces Acm ont été réalisées sur la base des meilleures connaissances de la structure des Immunoglobulines. Cela aboutît à la création de la seconde génération d’Acm, grâce aux techniques d’ingénierie des protéines, à savoir la réalisation d’Acm chimériques où 33% de la molécule (correspondant aux domaines dits variables) restent d’origine murine, les domaines dits constants étant d’origine humaine. Cette transformation permet de lever l’obstacle lié à la réponse HAMA. Toutefois, on a observé que l’affinité des Acm chimériques pour l’antigène, n’atteint PAGE 3 pas celle des Acm murins parentaux. Cela est dû en grande partie à une région intermédiaire de l’Acm (dite charpente) qui n’intervient pas directement dans l’interaction Antigène Anticorps mais semble jouer un rôle de premier plan quant au positionnement optimal de la zone de reconnaissance de l'antigène. L'étape ultime de cet ingénierie des Acm est l'obtention d'Acm humanisés, où seul 10 % de la molécule est d'origine murine, correspondant à la zone stricte de reconnaissance de l'antigène, combinée au hasard (technique de "shuffling"). REVUE DE SYNTHESE La résolution du problème d’humanisation des Acm pourrait provenir d’une troisième génération d'anticorps obtenus par réalisation de souris transgéniques. Ces souris sont capables de produire directement des Acm humains par transfection de gènes humains et inactivation des gènes murins. L'inconvénient actuel de cette méthode est que la quantité d’ADN transfectable reste encore trop limitée pour permettre d’assurer une production large du répertoire des anticorps. Cette technique présente cependant deux avantages. D’une part, la souris transgénique est en mesure de produire des Acm humains dirigés contre les antigènes humains, et d’autre part, différentes lignées de souris peuvent être développées de manière à obtenir de façon sûre un Acm de domaines constants désirés, en fonction de l’application thérapeutique envisagée. Outre l’humanisation, la structure en domaines de l’outil anticorps, a favorisé le développement et l’utilisation de fragments d’anticorps. L’idée étant l’obtention de la plus petite molécule capable de se lier à l’antigène. Cela a permis la production de différents formats de frag- type d’Ac schéma Acm murin Acm sans région Fc (=Fab) Ac chimères Ac humanisé Ac humains (souris transgénique) Fab scFv Fv Fab’2 VH triabody anticorps monoclonal diabody bivalent « souris » anticorps chimérique Fab’2 bispécifique anticorps monoclonal bispécifique « homme » Diabody bispécifique anticorps « humanisé » biscFv ments d’anticorps avec l’obtention, dans un premier temps, de fragments par digestion enzymatique (les F(ab’)2 et F(ab)). Puis l’ingénierie génétique a permis de se limiter aux seuls domaines variables VH et VL pour la production de fragments dont la forme à chaîne unique, ScFv, est obtenue grâce à un peptide de jonction entre VH et VL. A partir de cette chaîne unique peuvent être créées des formes multimériques : Diabody, Triabody et Tétrabody. pourcentage murin avantages inconvénients 100 % pouvoir thérapeutique sur les lymphomes efficacité faible forte toxicité réponse HAMA coût 100 % Réponse HAMA diminuée pas ou peu d’effet 33 % bonne affinité réponse HACA (réponse humaine contre les Acm chimères) 10 % durée de vie augmentée affinité aléatoire 0% durée de vie augmentée capable de déclencher l’apoptose des cellules cibles peu d’effet sur les tumeurs avancées ¢origine murine PAGE 4 REVUE DE SYNTHESE LES MECANISMES D’ACTION D’ACTION DES ANTICORPS MONOCLONAUX EN THERAPEUTIQUE Les anticorps sont des glycoprotéines qui protègent l’organisme contre l’invasion d’agents pathogènes, dans le cadre d’une réponse immunitaire spécifique. Il existe un grand nombre d’Acm répertoriés à ce jour mais dans une perspective d'utilisation thérapeutique, il est important de connaître les mécanismes qui peuvent être mis en jeu par ces anticorps in vivo. Deux grands types d’Acm sont décrits: les Acm nus, dont l’action est liée à leurs propriétés propres et les Acm armés, dont l’action est due à une substance couplée à l’anticorps. Les Acm nus Différentes expériences ont permis de mettre en évidence trois principaux mécanismes d’action pour ce type d’anticorps : des fonctions de neutralisation, de signalisation et de ciblage. La neutralisation est une première voie d’action directe. Les Acm vont empêcher l’action de facteurs de croissance, de cytokines ou d’autres médiateurs solubles en se liant directement au facteur soluble lui même ou à son récepteur. De cette façon, ils peuvent prévenir l’entrée et la propagation du pathogène en bloquant l’interaction récepteur-ligand. Le ciblage est une deuxième voie d’action directe. En cas d’invasion microbienne, les anticorps sont capables de reconnaître des structures antigéniques de l’agent pathogène et cette reconnaissance induit directement l'élimination de ce pathogène par deux mécanismes principaux : le premier de ces mécanismes est le CDC pour « complement dependent cytotoxicity » : la fixation de l'anticorps sur l'antigène active le système du complément. Cette activation entraîne la destruction de la cible à la fois par opsonisation de l'agent pathogène qui va favoriser le recrutement de phagocytes et par la constitution d’un complexe de lyse cellulaire directe, le CAM (complexe d'attaque membranaire) au niveau de la membrane du pathogène. Le deuxième mécanisme est l'ADCC pour antibody dependent cellular cytotoxicity : les anticorps, fixés spécifiquement sur une structure antigénique par leur région variable, sont reconnus au niveau de leur région constante (fragment Fc) par différentes cellules effectrices, comme les macrophages ou les cellules NK (natural killer…). Cette reconnaissance se fait par l'intermédiaire de récepteurs particuliers pour ce fragment Fc. Cette interaction FcRFc déclenche l' activité cytotoxique de ces cellules sur la cible antigéni- S I G N A L I S A T I O N O p s o n is a t io n e t m is e e n p la c e d u c o m p le x e d e ly s e que. La signalisation est une voie d’action indirecte qui recrute d’autres effecteurs. L’anticorps, par l'effet de sa plurivalence antigénique, permet de regrouper au niveau de la membrane de la cellule cible les marqueurs antigéniques reconnus. On parle d'agrégation. Ce phénomène peut alors induire au niveau intracellulaire l’activation des voies de signalisation de l’apoptose, via des cascades de phosphorylations aboutissant à l’arrêt du cycle cellulaire et donc à la mort de la cellule cible. Les Acm armés Ils ne font pas appel à une action directe de l’anticorps ou à d’autres éléments effecteurs, c’est un élément conjugué à l’anticorps qui détruit la cellule cible. Des isotopes radioactifs, des enzymes ou des toxines peuvent être conjugués aux anticorps et ainsi leur conférer une forte toxicité contre l’agent pathogène. Des résultats prometteurs ont pu par exemple être mis en évidence via différents types d’anticorps monoclonaux radiomarqués utilisant différents mécanismes d’action décrits pour les Acm nus. C D C A p o p t o s e C e llu le c ib le C I B L A G E A n t ig è n e c ib le p o u r le f a c t e u r s o lu b le A D C C I n h ib it io n d e la c r o is s a n c e e t d e la p r o lif é r a t io n A c t iv it é c y t o t o x iq u e C e llu le e f f e c t r ic e F a c t e u r s o lu b le N E U T R A L I S A T I O N PAGE 5 REVUE DE SYNTHESE LES DIFFERENTS DOMAINES D’APPLICATIONS L'industrie biopharmaceutique a bien compris que les différentes propriétés des anticorps monoclonaux leur conféraient un fort potentiel à la fois dans le traitement de différentes pathologies et dans le diagnostic. De fait, l’immunociblage concerne la conception, le développement et l’utilisation in vivo d’anticorps ou de molécules dérivées et il s’agit d’exploiter la spécificité de reconnaissance des anticorps pour atteindre une cible déterminée. Cette spécificité donne à ces anticorps un très grand champ d’application par exemple en cancérologie, en cardiologie, en infectiologie, en immunologie… L’immunoscintigraphie, qui consiste à coupler un anticorps à un radio-élément détectable aux rayons X par exemple, permet dans certains cas la détection de tumeurs et l’expression d’une activité pharmacologique liée aux anticorps. Les images que l’on obtient grâce à cette méthode permettent de décrire très clairement le comportement pharmacocinétique et la distribution des anticorps et de leur dérivés dans l’organisme. Cette technique est donc utilisée à des fins d’imagerie mais aussi de radio-immunothérapie (= RIT : irradiation des cellules ciblées par des anticorps monoclonaux radioactifs). Le principal domaine d’application présent et futur des anticorps monoclonaux est la thérapie anti-tumorale (voir chapitre suivant), mais ils sont également utilisés dans différentes types de pathologies: maladies inflammatoires, maladies immunes, maladies infectieuses (voir tableau). Les anticorps sont employés pour bloquer et neutraliser l’entrée et l’expansion des pathogènes dans les infections virales. Ils sont également utilisés pour bloquer l’action des cytokines pro-inflammatoires dans le traitement des polyarthrites rhumatoïdes et de la maladie de Crohn, maladie intestinale génétique inflammatoire. Ils sont intéressants aussi pour supprimer les réactions de rejet de greffe dans les allotransplantations ou lors de greffes de moelle osseuse, pour éviter la réaction du greffon contre l’hôte. Ils permettent également de stimuler le système immunitaire en recrutant des effecteurs tel que le complément et les cellules cytotoxiques. ANTICORPS MONOCLONAUX PATHOLOGIES TRAITEMENTS THERAPEUTIQUES CANCERS (cancers colorectaux, neuroblastomes, mélanomes, lymphomes, cancer du sein, tumeurs solides, … ) MALADIES INFLAMMATOIRES (maladie de Crohn, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde) MALADIES IMMUNES Panorex® Radio-immunothérapie (RIT) Herceptin® Immunoscintigraphie (+ diagnostic) Campath® Thérapies combinées Stimulation du système immunitaire Rituxan®, Mabthera® Bloquer l'action des cytokines Remicade® pro-inflammatoires Suppression de la réaction immunitaire (rejet de greffe, réaction du greffon contre l'hôte) MALADIES INFECTIEUSES (hépatite B, cytomégalovirus, RSV...) NOMS DES ANTICORPS Bloquer et neutraliser l'entrée et l'expansion des pathogènes Zenapax® Simulect® Synagis® POTENTIEL CLINIQUE DES ANTICORPS MONOCLONAUX DANS LE CADRE DE LA THERAPIE ANTIANTI-TUMORALE L'oncologie constitue le principal domaine d’application des anticorps monoclonaux. L’immunociblage des tumeurs offre des perspectives thérapeutiques certaines, mais qui sont encore pour la plupart au stade d' essai clinique. Il convient de présenter quatre approches anti-tumorales : les « Acm nus », les « Acm armés » de la radio immunothérapie, les Acm bi-spécifiques et enfin les Acm cellulaires. Les Acm nus ont déjà montré leurs potentiels lors d’essais cliniques sur quatre types de cancers différents. Cependant, les promesses thérapeutiPAGE 6 ques entrevues restent limitées par deux phénomènes : l’hétérogénéité d’expression des Ag tumoraux cibles et par conséquent leur immunociblage délicat, et la forte résistance des tumeurs solides à l’entrée des Acm nus. C’est ici qu’entre en jeu la radio immunothérapie (RIT) et ses REVUE DE SYNTHESE « soldats » : les Acm armés. Associant l’efficacité de la radiothérapie et la spécificité des anticorps, cette technique permet d’irradier au plus près les tumeurs malignes, épargnant ainsi les cellules avoisinantes. Des résultats encourageants ont été observés, en particulier, dans le cadre de leucémies. La propriété de « bi-spécificité » des Acm pourrait également offrir des perspectives intéressantes. D’une part, le but pourrait être de combiner, sur un même anticorps, une spécificité vis-à-vis des cibles tumorales et une autre vis-à-vis des récepteurs membranaires des cellules immunitaires - lymphocytes, macrophages, cellules dendritiques… - afin de cibler l’action de ces dernières. D’autre part, le « ciblage en deux temps » qui consiste à réaliser une RIT en deux étapes séparant ainsi reconnaissance de l’Ag et ciblage de UNE APPLICATION CONCRETE L’angiogénèse est le processus par lequel de nouveaux capillaires sont formés à partir du réseau vasculaire préexistant. Une tumeur est capable de stimuler ce processus grâce à la synthèse et la sécrétion de facteurs activateurs dont le principal est le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), les cellules endothéliales néo-formées y répondant grâce à la présence de récepteurs spécifiques (VEGFR II). L’idée : Bloquer l’action du VEGF. Le principe : Utiliser des anticorps monoclonaux anti-VEGF ou antiVEGFR II . Un exemple : Le DC 101 est un anticorps monoclonal de rat antiVEGFR II. Son utilisation en traitement systémique sur des souris xénogreffées a montré une réelle diminution de la densité des néo-vaisseaux et du poids de la tumeur. Les perspectives : Une combinaison du DC 101 avec un agent chimiothérapeutique le paclitaxel semble plus efficace que l’action de chacun des agents isolé… l’isotope (l’arme), permettrait de réduire l’irradiation des tissus sains. L’administration de cocktail d’anticorps, agissant en synergie pour détruire les cellules tumorales ciblées, est également une solution thérapeutique envisagée. Enfin, les anticorps cellulaires (« intrabodies ») sont le fruit évident d’un génie génétique toujours plus performant. En effet pourquoi ne pas transfecter le gène codant pour un anticorps donné dans une cellule effectrice (lymphocyte T cytotoxique) ou bien dans la cellule cancéreuse ? L’expression de l’anticorps au sein même de ces cellules pourrait alors laisser envisager des perspectives très intéressantes : ciblage spécifique des lymphocytes T cytotoxiques dans le premier cas, inactivation des molécules intracellulaires impliquées dans la transformation maligne (p21ras par exemple) dans le second, pour ne citer qu’eux. Utopiste ? Antigène cible Noms des ananticorps Nature de l'an l'anticorps Mode d'action Sein Récepteur erb2 à l'EGF Herceptin® humanisé stoppe la croissance des cellules malignes Lymphome B non-Hodgkinien CD20 transmembranaire Mabthéra® Rituxan® Chimère murin/humain ADCC et CDC Colorectaux Glycoprotéine membranaire EP-CAM Panorex® Ig G murine ADCC Leucémie lymphoïde chronique CD52 Campath® Humanisé Détruit LT et LB circulants Cancer Les anticorps bi-spécifiques et la stimulation du système immunitaire spécificité anti-cible tumorale spécificité anti-récepteur membranaire de cellules effectrices de l’immunité PAGE 7 REVUE DE SYNTHESE Les anticorps monoclonaux nus et leur action thérapeutique dans différents cancers Les anticorps monoclonaux armés et la radio immunothérapie Les anticorps cellulaires ou intrabodies Références : • J.M. Reichert, "Monoclonal antibodies in the clinic". Nature Biotechnology - 2001 ; 19 : 819-822. • M.J. Glennie et al, "Clinical trials of antibody therapy". Immunology today - 2000 ; 21 (8) : 403-410. • A. Pelegrin et al, "Immunociblage des tumeurs : situation et perspectives en 2000". Bull Cancer - 2000 ; 87 (11) : 777-791. • Cragg et al, "Signaling antibodies in cancer therapy". Current Opinion in Immunol - 1999 ; 11 : 541-547. • C. Milstein et al, "Optimism after pessimism : what next?". Current Opinion in Immunol - 1999 ; 11 : 589591. PAGE 8 LES BREVES LES PUCES A ADN ET L'ETUDE DU TRANSCRIPTOME Par Omid AMIR-MOAZAMI et Jamila EL-BCHIRI Les puces à ADN perme ttent l’analyse simultanée du profil d’expression des gènes de plusieurs échantillons (cellules et tissus). Cette technique s’avère être très utile en cancérologie. En effet, il est possible de trouver par cette analyse du transcriptome de nouveaux gènes impliqués dans les pathologies tumorales. Le principe de base des puces à ADN repose sur la technique d’hybridation entre acides nucléiques de séquences complémentaires. Des milliers de molécules d’ADN simples brins sont immobilisés de manière ordonnée sur un minuscule support solide dont la surface ne dépasse pas le centimètre carré. Ces oligonucléotides sont spécifiques des différents gènes connus, et servent de sonde afin d'identifier des séquences cibles, complémentaires, marquées par fluorescence ou par radioactivité. Ces séquences sont des ADNc extraits de cellules, de tissus ou d’organes, et sont obtenues par transcription inverse des ARNm correspondants. Les acides nucléiques marqués vont alors s’hybrider avec les séquences complémentaires présentes sur la puce. Après lavage, les signaux d’hybridation sont repérés et quantifiés en mesurant l’intensité de la fluorescence ou de la radioactivité. Les résultats sont ensuite visualisés à l’aide d’outils bio-informatiques sophistiqués. Comment mesurer la dangerosité d’une tumeur du sein ? Différentes solutions ont été proposées (quantification des récepteurs aux oestrogènes ou des gènes impliqués dans la cancérogenèse) jusqu’alors sans grand succès car plusieurs gènes sont impliqués en même temps dans la genèse et l’évolution des cancers. Quelques centimètres Cellule tumorale Milliers de gènes Plaque de verre, de silicium ou de polymère Ainsi, par la technique des puces à ADN, l’étude de l’expression d’un grand nombre de gènes est rendue possible. En analysant l’expression de 25 000 gènes de différents types de tumeurs mammaires, des chercheurs ont mis en évidence un profil d’expression différent entre les cellules cancéreuses mammaires qui ne métastasent pas et celles qui métastasent. Cette avancée permettra donc de donner un pronostic fiable, bon ou mauvais selon que la tumeur sera ou non métastasique. Des recherches comparables sont d’ores et déjà menées sur les glioblastomes et les lymphomes. D’autres puces devraient rapidement être mises sur le marché et l'élaboration d'une puce par type de cancer peut être espérée. Mise en contact Extraction des ARNm Marquage des ARNm Quantification de la fluorescence et comparaison Références : • MB. Eisen, PO. Brown , « DNA arrays for analysis of gene». Methods Enzymol – 1999 ; 303 : 179-205. • M. Delpech, « Les puces à ADN ». Ann Biol Clin - 1999 ; 58 : 29-38. PAGE 9 LES BREVES LE GAUCHO® ESTEST-IL TOXIQUE POUR LES ABEILLES ? Par Sabrina CHENOT Depuis 1995, un insecticide, appelé Gaucho®, est soupçonné d'induire un comportement aberrant des abeilles (Apis mellifera) qui viennent butiner le pollen des champs traités avec comme conséquence une chute de la quantité de miel produite par les apiculteurs français. La matière active du Gaucho® est l'imidaclopride (molécule de la famille des chloronicotinoï des), neurotoxique pour les insectes et dont la cible est le récepteur nicotinique de l'acétylcholine. L'action agoniste de l'imidaclopride sur ce récepteur cause la mort de l'insecte nuisible par tétanie. L'imidaclopride est retrouvé dans toutes les parties de la plante, y compris le pollen et le nectar (remontée du produit au moment de la floraison). Utilisé aujourd'hui dans plus de 120 pays, son efficacité est liée à son mode d'application (enrobage de semences) qui permet un faible taux d'application et une pollution réduite, ainsi qu' à sa systémie (capacité d'êtr e véhiculé par la sève) qui permet une protection durant toute la vie de la plante. La DL50 (Dose Létale 50, dose de produit entraînant la mort de 50 % des abeilles) mesurée en laboratoire est extrêment variable d'une étude à l'autre, et les seuils observés pour les effets sublétaux (entraînant un comportement anormal) sont suffisamment bas pour que les quantités testées soient retrouvées dans les fleurs des plantes butinées. L'imidaclopride est rémanent dans les sols (178 jours sur sol nu), mais il répond aux normes de l'homologation européenne et ne s'accumule pas (test sur 5 ans). Cependant il a été retrouvé dans des plantes non traitées au préalable et cultivées sur un sol ayant connu un précédent ensemencement traité au Gaucho®. L'autorisation de mise sur le marché est donc retirée provisoirement pour le traitement des semences de tournesol par le Ministère de l'Agriculture (Mr Jean Glavany) dans l'attente de résultats scientifiques complémentaires. Références : • M.P. Delègue, "Le Gaucho est-il l'ennemi des abeilles ?". La Recherche - Novembre 2001 ; 347 : 70-73. • S. Suchail, D. Guez, LP. Belzunces, "Discrepancy between acute and chronic toxicity induced by imidacloprid and its metabolites in Apis mellifera". Environ Toxicol Chem - 2001 Nov ; 20 (11) : 2482-6. • R. Schmuck, R. Schoning, A. Stork, O. Schramel, "Risk posed to honeybees (Apis mellifera L, Hymenoptera) by an imidacloprid seed dressing of sunflowers". Pest Management Science - 2001 Mar ; 57(3) : 225-238. • http://www.apiservices.com/articles/fr/gaucho/synthese_2.htm ORIGINE DE L'UNIVERS : UN VOYAGE DANS LE PASSE DE 15 MILLIARDS D'AN D'ANNEES Par Gabrielle VENTURA Deux chercheurs du laboratoire Giovanni Domenico CASSINI (CNRS – Observatoire de la Côte d’Azur), en collaboration avec un chercheur italien et un chercheur russe viennent de démontrer qu'il est possible de remonter dans le temps au début de l'Univers, il y a environ quinze milliards d'années, et d'établir, pour chaque galaxie de l'Univers actuel, l'endroit d'où provient la matière qui la forme actuellement. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature du 16 mai 2002. La structure présente de l'Univers est très irrégulière; les observations astronomiques révèlent que les galaxies s'organisent en grandes structures formées de murs et de filaments d'extension gigantesque mais d'épaisseur relativement faible. En revanche, l'Univers primitif avait une répartition de matière presque uniforme ne présentant que de très légères variations de densité d'un point à un autre. Ces fluctuations de densité peuvent maintenant être détectées indirectement à travers les fluctuations du fond cosmologique, un rayonnement qui garde l'empreinte de ce qui s'est passé quelPAGE 10 ques centaines de milliers d'années après le début de l'Univers, lorsque la température, d'abord très élevée, s'est abaissée, permettant aux particules de lumière (photons) de s'échapper et de nous parvenir sans encombre. Ne peut-on reconstruire directement ces fluctuations de densité en résolvant les équations du mouvement de la matière à l'e nvers (en remontant le temps) à partir des pos itions actuelles connues des galaxies? Il faudrait pour cela connaître aussi les vitesses de ces galaxies, ce qui n'est que très rarement le cas. Le LES BREVES problème a néanmoins une solution unique dont l'élaboration s'appuie sur la théorie du transport de masse. Le premier exemple de ce type de problème a été formulé en 1781 par le mathématicien Gaspard Monge à propos d'une question de génie civil : comment transporter au moindre coût de la terre d'un lieu dans un autre en imposant les volumes occupés par les déblaies et les remblaies? Dans ce cas, le coût pour un élément de masse est proportionnel à la distance parco urue. Les chercheurs se sont basés sur des travaux du cosmologue russe Yakov Zel'dovich datant des années 1970 et sur ceux, plus récents, du mathématicien niçois Yann Brenier, pour montrer que le problème de la reconstruction cosmologique est du même type que celui considéré par Monge, mais avec un coût proportionnel au carré de la distance parcourue. Grâce à un algorithme d'optimisation dû pour l'essentiel à l'astr onome niçois Michel Hénon, ils ont pu déterminer, en quelques heures de calcul sur une machine de l'Observatoire de la Côte d'Azur, les positions initiales et les vitesses de plusieurs dizaines de milliers de galaxies. Ces reconstructions, réalisées sur des univers artificiels simulés par ordinateur, ont montré que la nouvelle technique donne d'excellents résultats aux échelles supérieures à une dizaine de millions d'années-lumière (la distance parcourue par la lumière en une année). De grands efforts sont faits actuellement par les astronomes pour mesurer les positions complètes (direction dans le ciel et distance) d'un grand nombre de galaxies. Dans quelques années nous pourrions disposer de catalogues incluant de l'ordre du million de galaxies. La nouvelle technique de reconstruction et ses améliorations (qui visent à travai ller à des échelles de quelques millions d'années-lumière) devraient nous donner une nouvelle fenêtre sur l'Univers primitif et permettre ainsi de mieux comprendre comment il s'est formé. Référence : • U. Frisch, S. Matarrese, R. Mohayae, A. Sobolevski, "A reconstruction of the initial conditions of the Universe by optimal mass transportation". Nature – 2002 ;417 : 260-262. LES MECANISMES CYTOTOXIQUES CYTOTOXIQUES DES CELLULES TUEUSES DU SYSTEME IMMUNITAIRE Par Aurélie CHAMBRIER Les cellules tueuses incluent les cellules natural killer (NK) et les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Ces derniers appartiennent au système immunitaire acquis, alors que les cellules NK sont des composantes du système immunitaire inné. L'activité des cellules NK résulte de la non-reconnaissance de l’expression des molécules du CMH de classe I, exprimées normalement à la surface des cellules cibles. Au contraire, l’activation des CTL nécessite une reconnaissance, par le récepteur des lymphocytes T (TCR), du CMH de classe I associé à un peptide antigénique. Ainsi, le mode de reconnaissance de la cellule cible étant différent pour les cellules NK et pour les CTL, ces cellules sont complémentaires dans la défense immunitaire. La cytotoxicité de ces cellules tueuses est plus particulièrement dirigée contre les cellules infectées par un virus et contre les cellules tumorales. Elle dépend de deux mécanismes principaux. L’un correspond à l’exocytose de granules co ntenant notamment des perforines et des protéases. Ce mécanisme im- plique la pénétration de ces molécules effectrices dans le cytoplasme et le noyau de cellules cibles. Le second mécanisme nécessite la liaison d’un ligand tel que Fas ligand, présent sur les cellules tueuses, avec un récepteur de mort comme la molécule Fas sur la cellule cible. Il s’agit d’une voie qui fonctionne en générant un signal de mort intra-cellulaire. Enfin, la cytotoxicité de ces deux types de cellules est modulée par différentes cytokines produites également au cours de la réponse immune. Références : • Ashkenazi et Vishva M. Dixit, "Death Receptors : Signaling and Modulation". Science - 1998 ;281 : 1305-1308. • G. Berke, PhD, "Killing mechanisms of cytotoxic lymphocytes". Current Opinion in Hematology - 1997 ;4 : 32-40. • M.A. Cooper, T.A. Fehniger, M.A. Caligiuri, "The biology of human natural killer-cell subsets". TRENDS in Immunology - 2001 ; 22 (11) : 633-640. • S. Shresta, C TN. Pham, D A. Thomas, T A. Graubert et T J. Ley, "How do cytotoxic lymphocytes kill their targets ?". Current Opinion in Immunology - 1998 ; 10 : 581-587. PAGE 11 LES BREVES PRESENTATION D'ANT D'ANTIIGENES LIPIDIQUES : MOLECULES CD1 ET LYMPHOCYTES LYMPHOCYTES T CD1CD1-RESTREINT RESTREINT Par Marie-Laure MICHEL et Jamila EL-BCHIRI Les molécules de CD1 (cluster of differentiation 1) et les lipides suivent différentes voies intracellulaires pour la présentation de l'antigène lipidique aux cellules immunitaires. La famille des CD1 se compose de cinq types de molécules, séparés en 2 groupes : CD1a, b, c et e dans le groupe I et CD1d dans le groupe II. Ces 5 molécules se caractérisent par des propriétés distinctes les incitant à emprunter des voies intracellulaires différentes et à rencontrer des fra gments lipidiques variables. En règle générale, tandis que CD1a et c s'accumulent dans les endosomes précoces et se lient à des lipides à chaîne courte, CD1b se localise plutôt au niveau des endosomes tardifs et rencontre des lipides à chaîne aliphat ique longue et saturée. CD1d, quant à lui, présente la même localisation que CD1b et interagit avec des lympho- cytes T spécialisés. Ainsi, l'ensemble des CD1 atteint tous les compartiments intracellulaires et "échantillonne" la majorité des lipides endogènes et étrangers. La molécule de CD1 exprimée à la surface des thymocytes corticaux, a été initialement décrite comme un antigène impliqué dans la maturation des lymphocytes T, puis, du fait de son homologie avec les molécules de CMH, (appartenance à la superfamille des immunoglobulines, protéine de 50kDa associée à la β2 microglobuline, expression à la surface des cellules présentatrices d’antigène) un rôle de présentation d’antigène aux lymphocytes leur a été attribué. Le groupe I est impliqué dans l’immunité acquise. Il présente spécifiquement des antigènes à une grande variété de lymphocytes T qui s’activent et acquièrent une activité de type cytotoxique. Le groupe II, uniquement représenté par CD1d, est impliqué dans l’immunité innée et présente des antigènes à des lymphocytes particuliers dits «T natural killer » qui s’activent et agissent dans la régulation de la réponse immune. Le gène CD1e n’est pas encore définitivement classé car la protéine pour laquelle il code n’a pas encore été isolée. Cette reconnaissance entre CD1 et lymphocytes T CD1-restreint est complètement indépendante des molécules de CMH et est tout à fait particulière dans sa double spécificité de reconnaissance des antigènes : spécificité de la nature des antigènes reconnus (lipides) et de leur origine (ils sont tous dérivés de bactéries à développement intracellulaire dont les plus représentées sont les mycobactéries). IMMUNITE INNEE IMMUNITE ADAPTATIVE CD8+ CD4+ CD8+ CD8+ DN DN DN DN TCRαβ+ TCRαβ+ TCRαβ+ T C R γδ+ TCRαβ+ ? CD1 a A c id e m y c o liq u e , g a n g lio s id e s CD1 b Hexose1-P I P CD1 c ? α G a l-c e r D o m aine α β 2 m i c r o g lo b u lin e CD1 c CD1 d CD1 C P A Références : • M. Sugita, M.B Brenner, "T lymphocyte recognition of human group 1 CD1 molecules : implications for innate and acquired immunity". Seminars in Immunology - 2000 ; 12 : 511-516. • S. Joyce, "CD1d and natural T cells : how their properties jump-start the immune system". Cell Mol Life Sci. - 2001 ; 58 : 442-469. • J. Jayawardena-Wolf et al, "CD1 and lipid antigens: intracellular pathways for antigen presentation". Current Opinion in Immunol - 2001 ; 13 : 109-113. PAGE 12 LES BREVES PRIX NOBEL DE PHYSIOLOGIE ET DE DE MEDECINE 2001: CDK ET CYCLINES DANS LA REGULATION REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE Par Yalin EMRE Le prix Nobel de Physiologie et Médecine 2001 a été décerné à L eland Hartwell, Paul Nurse et Timothy Hunt pour leurs découvertes concernant la régulation du cycle cellulaire et l'identification des molécules le contrôlant. Ces protéines : kinases cyclines-dépendantes (CDK) et cyclines, fonctionnent de la même manière pour toutes les cellules eucaryotes. Lorsque Hartwell, du Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle, a débuté l’étude du cycle cellulaire chez Saccharomyces cerevisiae, rien n’était connu des mécanismes des différentes étapes le composant. Dans une série d’expériences datant du début des années 1970, de nombreux gènes impliqués spécifiquement dans le contrôle du cycle furent identifiés et dénommés gènes CDC (pour « Cell Division Cycle »). L’un d’eux, cdc28, contrôle le passage du point « start » (ou point de non-retour) de la phase G1. Hartwell découvrit également le rôle fondamental des points de contrôle « checkpoints », au cours desquels le cycle cellulaire est arrêté afin de vérifier le bon déroulement des phases précédentes, de permettre à la cellule de réparer les dommages subis par son ADN, … Nurse, de l’Imperial Cancer Research Fund de Londres, a mis en évidence les CDK, facteurs-clés de la régulation du cycle cellulaire. A la fin des années 1970, en étudiant la division de Schizosaccharomyces pombe, il découvrit que le produit du gène cdc2 contrôle la transition G2M puisque sa mutation pouvait soit empêcher la cytodiérèse, soit provoquer une division précoce. Il fut montré ultérieurement que cdc2 ne contrôle pas seulement la division cellulaire mais qu’il possède aussi des fonctions essentielles de régulation tout au long du cycle, incluant celles décrites pour cdc28. En 1987, c’est l’homologue humain de ce gène (CDK1) qui fut isolé. Le produit du gène CDK1 est une kinase cyclinedépendante. Associées à des cycl ines au sein d’un complexe enzymatique, les CDK activent leurs cibles par phosphorylation. Tout au long du cycle cellulaire, la quantité de CDK reste constante, mais leur activité est modulée par la fonction régulatrice des cyclines permettant (ou pas) l’avancée dans le cycle. La découverte des cyclines, régulatrices de l’activité des CDK est l’œuvre de Hunt, ég alement de Référence : • http://www.nobel.se/ PAGE 13 l’Imperial Cancer Research Fund de Londres. En étudiant des œufs d’Arbacia (oursin), il découvrit des protéines dont les quantités augmentent durant l’interphase pour disparaître brutalement peu avant la cytodiérèse (dégradation). C’est de cette oscillation du taux protéique au cours du cycle que provient le nom de cycline. Il fut enfin montré que tout comme les CDK, les cyclines sont également conservées au cours de l’évolution. Depuis que les CDK et les cyclines sont reconnues comme étant des oncogènes, de nombreuses implications en biologie mais surtout en cancérologie découlent de la connaissance du déroulement du cycle cellulaire : diagnostic de tumeurs et pourquoi pas un jour des applications thérapeutiques. En effet, des aberrations chromosomiques dues à des erreurs du contrôle cellulaire sont observées dans certaines cellules cancéreuses. FUTUR... VAINCRE LA CALVITIE D’ICI A 2010 Par Jamila EL-BCHIRI Le cheveu est composé d’un follicule pileux et d’une tige. La tige est la partie visible du cheveu. Elle est produite au niveau du follicule pileux situé dans une invagination de la peau. Il est en forme de tube au fond duquel se trouve le bulbe pileux. Ce dernier entoure un tissu conjonctif vascularisé : la papille dermique qui permet la vascularisation du follicule. Le follicule est lui-même situé dans un tissu conjonctif et a une position oblique par rapport à l’épiderme. Le follicule peut être redressé grâce à des muscles dits arrecteurs situés entre la peau et le follicule. A la partie supérieure du follicule, débouchent des glandes sébacées qui sécrètent une substance grasse : le sébum. Les cellules du follicule pileux se multiplient de façon très active, de sorte que les cellules nouvellement formées sont poussées vers le haut. Elles forment la tige en subissant une maturation qui consiste notamment à se charger en kératinine. La formation des cheveux est cyclique et comporte trois étapes : la phase anagène, la phase d’involution et la phase télogène. Un chercheur japonais a découvert une nouvelle protéine, l’épimorphine, capable de faire repousser les cheveux. L’expérience utilise deux souris en phase télogène (c’est-à-dire la période pendant laquelle leur pelage est sur le point de muer), rasées de près. L’une des deux souris sert de Phase Durée Caractéristiques de la cellule Caractéristiques du cheveu Nb de cheveux par crâne et par jour (120000 totaux) Référence : témoin alors que l’autre est recouverte, tous les jours, d’un produit contenant de l’épimorphine ou EPM. Au bout de 35 jours, la souris traitée retrouve un beau pelage alors que chez la souris non traitée, les poils n’ont pas repoussé. Un chercheur français, Yann Barrandon, propose une explication à cette action de l’EPM sur la régénération des follicules pileux : l’épimorphine agit en activant les cellules souches qui commandent la formation du bulbe. Ces cellules souches sont permanentes et sont situées à la partie supérieure du follicule. Pendant la phase anagène, elles migrent vers la partie inférieure du bulbe et se différencient en cellule du bulbe. La calvitie est une maladie d’origine androgénétique affectant surtout les hommes. D’autres facteurs minoritaires, comme une mauvaise alimentation, une maladie infectieuse, une hyperthyroïdie, certains médicaments, la pollution, peuvent également être à la source d’une calvitie. Chez des personnes génétiquement pré-disposées, le follicule possède de très nombreux récepteurs à la testostérone. La fixation de cette hormone mâle sur son récepteur au niveau du follicule diminue la durée des cycles qui passent de 5 à 3 ans. Le bulbe s’affaiblit et la tête se dégarnit. Les traitements actuels permettent seulement de ralentir le processus, l’arrivée d’une molécule comme l’épimorphine pourrait être une solution à la calvitie. L’un des avantages de l’épimorphine est sa petite taille, dix acides aminés, qui lui permet de traverser la peau rapidement et donc d’être administrée par simple application locale (lotion capillaire par exemple). Des industriels s’y intéressent de très près et la commercialisation est prévue pour 2010. Au-delà de l’aspect esthétique, l’épimorphine pourrait servir en thérapeutique pour recréer des follicules pileux sur les peaux des grands brûlés. A nagène D’involution Télogène (ou de crois sance) (ou de régre s sion) (ou de repos) 2 à 5 ans 14 jours 3 mois Les cellules du follicule p ileux se Les cellules du follicule cessent de se Les cellules du follicule sont au repos. divisent intensément et font diviser, le follicule se rét récit et est A la fin de cette phase, les cellules croître le cheveu. poussé vers l’épiderme. recommencent à se div iser. Le cheveu de l'homme s’allonge Le cheveu cesse de pousser. Le cheveu nouvellement formé expulse de 1 cm par mois. l’ancien qui tombe. 96 000 (80 %) 23 900 (19,9 %) Science et Avenir - mai 2002 ; 663. PAGE 14 50 à 100 cheveux (0,1 %) FUTUR... UN LOGICIEL DE RECONNAISSANCE CEREBRALE PO UR LES NEUROCHIRURGIENS Par Jamila EL-BCHIRI Un nouveau système d’imagerie médicale et d’intervention simultanée (BrainSuite™) qui permet d'examiner avec précision des structures du cerveau a été mis au point par l’entreprise allemande BrainLAB. Un logiciel informatique, Vector Vision®, permet de réaliser ces performances. Il intègre un atlas numérique de coupes histologiques obtenues à partir de cerveaux prélevés chez des personnes ayant fait dons de leur corps à la science et réalise des co mparaisons entre ces banques de données et des clichés de patients obtenus par imagerie médicale comme la résonance magnétique nucléaire (RMN). L’intérêt essentiel de ce logiciel réside dans la capacité de déformer les images provenant des atlas et de les ajuster aux clichés des patients. Personnes ayant fait don de leur corps à la science Patients à l’hôpital Prélèvement des cerveaux Clichés obtenus par IRM (Imagerie par résonance magnétique) Coupes histologiques des cerveaux numérisées = banques de données Image du cerveau des patients numérisée relativement précise COMPARAISON AJUSTEMENT DEFORMATION Image du cerveau des patients très précise Assistance au chirurgien au cours de l'intervention Références : • • Ainsi, l’examen des structures cérébrales jusqu’ici difficiles à discerner est facilitée. Ce nouveau système trouvera facilement de nombreuses applications dans le vaste domaine qu’est la neurologie, en particulier en neurochirurgie où il permettra d’assister le chirurgien dans la localisation des tissus atteints, tout au cours de l’intervention. Science et Avenir - mai 2002 ; 663. http://www.brainlab.com PAGE 15 BLOC-NOTES ANALYSE : LE DEVENIR DES JEUNES DIPLOMES Par Jamila EL-BCHIRI et Alexandra NABA QUELQUES LIEUX D’INFORMATION ET DE DOCUMENTATION POUR LA RECHERCHE D’EMPLOI Le SCUIO de Paris 5 (CIDO) 12 rue de l'école de Médecine 75006 Paris Tél. : 01 40 46 16 55s http://www.cido.univ-paris5.fr/ L’APEC (Association Pour l’Emploi des Cadres) 51 boulevard Brune 75689 Paris Cedex 14 http://www.apec.asso.fr/ • Mission d’insertion professionnelle : accompagnement de la recherche d ‘emploi et suivi approfondi de l’approche de la réalité du monde du travail, • Des conseillères d’orientation, • Un fonds documentaire très riche sur l’offre de formation initiale et continue, les Ecoles, les poursuites d’études, • Des annuaires, des guides, • La presse et des revues spécialisées. L’ANPE (Agence Nationale Pour l’Emploi) http://www.anpe.fr/ • Espace emploi-cadres. • • • • • Des publications, Des enquêtes d’insertion, Des fiches métiers, formations, Le département des jeunes diplômés, Le stimulateur de marché de l’emploi sur CD-ROM. Autres lieux et supports d’information • • • • • Les forums et salons professionnels, Les conférences-débats, Les associations de jeunes diplômés, Les observatoires des métiers, Les outils multimédia d’aide à l’orientation et à l’insertion. QUELQUES CHIFFRES SUR L'INSERTION PROFESSIONNELLE DES JEUNES DIPLOMES En recherche d'emploi 12% Source : APEC 2001 En emploi 88% L’insertion des jeunes diplômés se maintient à un niveau élevé. Comme en 2000, près de 9 jeunes diplômés sur 10 ont un emploi. Nombre d’emploi occupés 1998 1999 2000 2001 1 emploi 54 % 61 % 68 % 64 % 2 emplois 29 % 20 % 21 % 24 % 3 emplois et + 17 % 19 % 11 % 12 % PAGE 16 BLOC-NOTES 1997 1998 1999 2000 2001 Jeunes diplômés (en %) 77 84 87 88 88 1 emploi depuis moins d’un an 12 9 7 5 6 En recherche 1er emploi depuis plus d’un an 5 2 2 2 3 ème 8 5 4 5 3 En emploi er 2 emploi ou plus 94 % des jeunes diplômés ont eu accès à un premier emploi depuis la fin de leurs études. Pour les jeunes diplômés en emploi, on assiste à une reprise de la mobilité en début de carrière. Près d’un quart des jeunes diplômés a connu deux emplois au moment de Filière de formation l’interrogation. Le tableau ci-dessous montre l’évolution des taux d’activité des jeunes diplômés, depuis 1997, en fonction de leur filière de formation : Taux d’emploi (en %) 1997 1998 1999 2000 2001 Evolution Informatique 88 95 96 96 97 = Sciences et Technologie 80 91 92 96 97 = Electronique 88 95 95 95 97 = Tertiaire* 78 82 85 89 96 Ö Finances-comptabilité 82 92 94 95 95 = Mathématiques 82 91 92 92 92 = Marketing 85 87 89 93 89 Ø Géologie - Environnement 68 65 77 84 89 = Physique 62 78 90 92 88 Ø Commerce 85 87 88 90 88 = Chimie 62 78 78 81 88 Ö Langues - Traduction - - - 82 85 = Agronomie – Alimentaire 83 83 87 82 85 = Gestion du personnel 81 83 86 88 84 = Economie 72 83 88 84 84 = Gestion des entreprises 85 81 88 92 83 Ø Droit 66 73 72 79 82 = Psychologie - - 79 76 82 Ö Communication - publicité - - 85 89 81 Ø Philo/socio – histoire/géo - - - 81 80 = Aménagement-Urbanisme - - 87 89 79 Ø Biologie 62 70 72 76 78 = * administration publique, banque, assurance, tourisme, logistique… PAGE 17 BLOC-NOTES QUELQUES CHIFFRES SUR LA FILIERE BIOLOGIE Le taux d’activité dans la filière biologie est le plus faible (78%) comparée à la moyenne (88%). En effet, la volonté des jeunes diplômés en biologie de s’insérer dans le secteur de l’industrie ou dans le secteur de l’agriculture est trop élevée par rapport aux possibilités offertes par le marché du travail. A contrario, leur volonté de s’établir dans les services informatiques ou les services aux particuliers est trop faible par rapport aux opportunités existantes. BIOLOGISTES BIOLOGISTES EN RECHERCHE DU PREMIER EMPLOI EN EMPLOI Secteurs souhaités Secteur d’activité actuel (réponse multiple) Industrie chimique, plastique 40% Industrie chimique, plastique 20% Agriculture 36% Autres services aux entreprises 17% Industrie 16% Industrie 0% Services aux particuliers 13% Services aux particuliers 24% Services informatiques 0% Services informatiques 13% FONCTION - Biologie SALAIRE Salaire Ensemble Etudes/recherche/projet 28 19 Informatique 26 16 Connexes production 15 12 Marketing/commercial 13 15 Production/fabrication 8 5 Autres 10 33 STATUT Statut 11% Autres services aux entreprises 16% secteur privé - Jeunes diplômés (en %) Fonction Agriculture En euros Jeunes diplômés (en %) Biologie Ensemble Salaire moyen En francs 24 700 27 600 162 000 181 000 En euros 24 700 27 400 162 000 180 000 19 800 22 900 130 000 150 000 28 200 32 000 185 000 210 000 er 1 quartile En francs En euros Salaire médian En francs En euros 3ème quartile En francs secteur privé - - secteur privé - Jeunes diplômés (en %) Biologie Ensemble Cadre 61 65 Agent de maîtrise 8 13 Employé 31 22 NATURE DU CONTRAT TAILLE D’ENTREPRISE Taille d’entreprise Jeunes diplômés (en %) (en salariés) Biologie Ensemble - secteur privé - Jeunes diplômés (en %) Nature du contrat Biologie Ensemble CDI 69 85 CDD 25 12 Intérim 6 3 - secteur privé - PAGE 18 < 20 18 15 20 à 99 13 17 100 à 499 13 20 500 à 999 17 9 1 000 à 4 999 16 17 5 000 et plus 23 22 BLOC-NOTES LES FACS DE SCIENCES N’ONT PLUS LA COTE ! Par Jamila EL-BCHIRI et Alexandra NABA Quelques chiffres : pour l’année 2000-2001 (cf. htpp://www.education.gouv.fr) : • 84000 étudiants en Science de la vie et de la terre, • 106000 étudiants en Sciences et structure de la matière sur un nombre total d’étudiants de 1308000. Les effectifs en premier cycle ont baissé entre 1995 et 2000 de près de moitié en physique (46,7 %) et de plus d'un quart en sciences de la nature et de la vie (26,8 %). Mais il s'agit au moins autant d'une désaffection à l'égard de l'université (on observe parallèlement une augmentation des inscriptions en Ecoles d’ingénieurs qui délivrent un diplôme avec lequel les jeunes ingénieurs sont assurés de trouver un emploi) que d’une désaffection à l’égard de la filière « Sciences » (les mêmes diminutions sont observées en PCEM1, pharmacie…) Les raisons : - « Qu’est ce que tu fais après ? » - « Ben je sais pas trop ! … » Les filières courtes (BTS, IUT…) sont préférées. Pas de postes, pas d’avenir professionnel … Une compétition avec les étudiants en pharmacie et en médecine dès les demandes d’inscription en troisième cycle (DEA…). Ces raisons sont-elles suffisantes pour nous détourner de cette filière passionnante qui nous permet d’apprendre tous les jours sur la vie ? Référence : Les jeunes boudent les sciences … et l’université – La Recherche Mai 2002 SITES WEB UTILES Par Jamila EL-BCHIRI et Alexandra NABA Cours en ligne : • Infobiogen : http://www.infobiogen.fr Publications en ligne : • Pubmed : http://www.ncbi.nlm.nih.gov • Réseau d’enseignement de génétique : http://www.univ-tours.fr/genet/index.html Remarques : ncbi pour « national center for biotechnology information » nlm pour « national library of medicine » nih pour «national institute oh health » *fonction Pubmed : base de données de toutes les publication scientifiques *fonction Protein Blast : recherche de séquences protéiques *fonction Online Mendelian Inheritance in ManTM gènes impliqués dans les maladies héréditaires Les revues scientifiques en français : • La Recherche : http://www.larecherche.fr • Sciences et Avenir : http://www.sciencesetavenir.fr • Un site québécois : http://www.cybersciences.com • Editions Elsevier : http://www.elsevier.fr et son équivalent anglais : http://www.sciencedirect.com • Proceedering of the national academy of sciences of the USA (PNAS) : http://pnas.org Avantage : textes en intégralité très souvent gratuits ! Référence : Informatique et Internet à l'officine, Collection Actu Pharma, Elsevier PAGE 19 RDV pour le N°2...