Hormones exogènes et cancer du sein Aspects épidémiologiques

Hormones exogènes et cancer du sein
Aspects épidémiologiques
Geneviève Plu-Bureau,
Unité de gynécologie
Hôpital Hôtel- Dieu,
Paris
Les cancers gynécologiques
Rappel épidémiologique
Incidence et Mortalité des cancers en France
2011: les 5 principales localisations
Incidence
Mortalité
Localisation
s
Effectif(*)
Contribution à
l'ensemble
Rang
des cancers
(%)
Effectif
Contribution à
l'ensemble
Rang
des cancers
(%)
Sein
53 000
Côlon-rectum 19 000
33,4
12,0
1
2
11 500
8 300
18,3
13,2
1
2
Poumon
Corps de
l'utérus
12 000
7,6
3
8 100
12,9
3
6 800
4,3
4
2 080
3,3
5
5 300
3,3
5
1 680
2,7
6
100,0
-
63 000
100,0
-
Lymphome
malin non
hodgkinien
Tous cancers 158 500
Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/InVS 2011
Traitement : INCa 2011
Incidence et Mortalité des cancers en France
2011: les localisations gynécologiques
Incidence
Mortalité
Contribution
Localisatio
à l'ensemble
ns
Effectif(*)
Rang
des cancers
(%)
Effectif
Contribution
à l'ensemble
Rang
des cancers
(%)
Sein
Corps de
l'utérus
53 000
33,4
1
11 500
18,3
1
6 800
4,3
4
2 080
3,3
5
Ovaire
4620
2,9
8
3150
5
4
Col de
l’utérus
2810
1,8
12
1000
1,6
12
Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/InVS 2011
Traitement : INCa 2011
Hill C. Bull Cancer 2008
New cases/100,000/yr
Cancer du sein - incidence
France, Denmark & USA (Connecticut)
Cancer du sein - incidence et Mortalité
Estimation France 2011
Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/InVS 2011
Traitement : INCa 2011
Cancer du sein et du col - incidence et
Mortalité
Estimation France 2011
Source : Francim/Hospices civils de Lyon/INCa/Inserm/InVS 2011
Traitement : INCa 2011
Cancer du sein
Epidemiologie
9
Histoire
• 1700 : Bernardino Ramazzini
Religieuses et cancer du sein
• 1850 : Paul Broca (observation de sa propre famille)
• 1977 : Femmes travaillant dans des bateaux (Hong-Kong)
allaitant uniquement du sein droit [Ing R. Lancet 1977]
• 1975 : Femmes Inuits (allaitement; moins de 12 menstruations entre les 1ères
règles et la ménopause: 8 à 12 enfants ) [Schaefer 0. et al. CMA 1975]
Cancer du sein en Europe
Incidence du cancer du sein
Nombre estimé de nouveaux cas de cancer du
sein en France :
1980 21 211
2000 41 845
Entre 1978 et 2000: taux annuel moyen
d’évolution de l’incidence : 2,42%
Evolution de l’incidence du cancer du sein en fonction
des classes d’âge et du temps : France
Evolution par classe
350
300
30-39
200
40-49
50-59
150
60-69
100
50
Anné es
20
00
19
98
19
99
19
96
19
97
19
94
19
95
19
92
19
93
19
90
19
91
19
89
19
87
19
88
19
85
19
86
19
83
19
84
19
81
19
82
19
79
19
80
0
19
78
Incidence
250
Augmentation de l’incidence du cancer du
sein : hypothèses
• Meilleur taux rapporté (amélioration du recueil des
données : registres)
• Meilleure détection (mammographie – échographie)
• Fausse détection
• Modification des facteurs de risques connus et
inconnus
Incidence du cancer du sein en Norvège :
effet du dépistage
Zahl et al BMJ 2004
Incidence du cancer du sein en fonction
du stade et du temps en Norvège
Facteurs de risque
• Génétiques
– Antécédents Familiaux
– Mutations BRCA….
• Hormonaux
–Age des 1ères règles, age ménopause, age 1er
enfant, nombre enfants, maladie bénigne du sein,
allaitement, traitements hormonaux…
• Environnementaux
– Alcool, nutrition, tabac, pesticides, cosmétiques…
Les facteurs de risque : RR >= 4
Haut risque
Faible risque
Age
Femmes âgées
Femmes jeunes
Pays de naissance
Europe du Nord
Amérique du Nord
Asie, Afrique
Mère et sœur avant
la ménopause
Oui
Non
Mastopathie bénigne Oui
avec atypies
cellulaires
Non
Les facteurs de risque : RR entre 2 et 4
Haut risque
Faible risque
Oui
Non
Mastopathie bénigne Oui
sans atypies
cellulaires
Non
Densité mammaire >
75%
Oui
Non
Irradiation
thoracique
Oui
Non
Mère ou sœur
atteintes
Les facteurs de risque : RR entre 1 et 2
Haut risque
Faible risque
Statut socio-économique
Haut
Faible
Ovariectomie avant 40 ans
Non
Oui
Nulliparité
Oui
Non
Age de la 1ère grossesse menée à
terme
≥ 30 ans
< 30 ans
Age des 1ère règles
≤ 11 ans
≥ 15 ans
Age de la ménopause
≥ 55 ans
< 45 ans
Atcd personnel de cancer de
l’endomètre ou des ovaires
Oui
Non
Obésité : cancer du sein après 50 ans
Obèse
Mince
Obésité : cancer du sein avant 50 ans
Mince
Obèse
Autres facteurs de risque
Haut risque
Faible risque
Alcool
Haut
Faible
Tabac
Oui
Non
Nutrition hyperlipidémique
Oui
Non
Allaitement (cancer
préménopause)
< 12 mois
> 12 mois
Effet de l’âge de la
ménopause
Age de la ménopause naturelle et risque de
cancer du sein
RR (SE)
1,00
0,50
0,00
<35
35-39
40-44 45-49
Age (années)
50-54
>55
CGHFBC Lancet 1997
Les facteurs génétiques
Paul Broca (observation de sa propre famille : milieu
des années 1800)
Epidémiologie « classique »
Epidémiologie génétique
Mutation BRCA1 (bras long du chromosome 17)
Mutation BRCA2 (bras long du chromosome 13)
p53 (Li-Fraumeni …)
Cancer du sein bilatéral et / ou avant moins de
40 ans (plusieurs cas à chaque génération), cas
chez l’homme
Alimentation et cancer du sein
• Mortalité par cancer du sein et graisses
• Nombreuses études cas-témoins
• Etudes de cohorte
• Résultats EPIC …..
Schéma mortalité et diet fat
Diet and cancer — the
European Prospective
Investigation into
Cancer and Nutrition
Sheila Bingham & Elio
Riboli
Nature Reviews
Cancer 4, 206-215
(March 2004)
EPIC
I.A.R.C
W.H.O
Europe Against Cancer
European Commission
515 000 participants (homme et femme)
400 000 échantillons sanguins
23 centres européens,
France Etude E3N INSERM, Villejuif
Résultats étude EPIC
• Consommation de graisses : pas d’effet
•
[E3N-EPIC Bull Cancer 2001]
• Fruit et légumes : pas d’effet
• [van Gils CH et al JAMA 2005]
• Poisson : pas d’effet
• [Engeset D Int J Cancer. 2006]
Alcool et cancer du sein : EPIC
• 274 688 femmes
• Suivi 6,4 ans
• 4 285 cas de cancers du sein (35-75 ans)
• RR par 10 g/jour (en cours) : 1.03 (1.01-1.05)
•Biologiquement :
DHEAS, Testostérone, testostérone libre, Delta4 et E1
BMI et risque de cancer du sein
Rouge : mortalité
Bleu: incidence
Hypothèse : insulinorésistance
Reeves et al BMJ 1er déc 2007
Graisses
Alcool
Sport
BMI
Allaitement
Fonds National de recherche contre le cancer 2ème rapport 2007
Alimentation nutrition, activité physique et prévention du cancer
Mastodynies et risque de cancer
du sein
Evolution de l ’intensité des mastodynies
au cours du cycle menstruel
MD et risque de cancer du sein:
Etude cas-témoins française
Durée
Cas
< 6 mois
113 (54)
161 (77)
1.00
6-48 mois
36 (17)
32 (15)
1.1 (0.6-2.1)
16 (8)
6 (3)
2.2 (0.8-6.5)
45 (21)
11 (5)
5.5 (2.8-13.4)
49-96 mois
> 96 mois
N(%)
Témoins N (%) RR
(95%IC)
Plu-Bureau et al Br J Cancer 1992
MD et risque de cancer du sein:
Etude cas-témoins canadienne
• Etude cas-témoins
• Mesure de la sévérité des mastodynies après inclusion
dans l ’étude
• Risque relatif de cancer du sein :
– 1.35 (1.01-1.83)
– 3.32 pour les mastodynies sévères
Goodwin P. et al. Breast Cancer Res Treatment 1994
MD et risque de cancer du sein : étude de
cohorte française
Durée
0 mois
Nombre
Nombre RR (95%IC)
de femmes de cancer
170
9
1.00
1 - 36 mois
52
7
2.91 (1.01-8.40)
> 36 mois
25
6
5.31 (1.92-14.7)
Ajusté sur age,type mastopathie,nombre enfants,
antécédents familiaux de cancer du sein, biopsie, ménopause
Plu-Bureau et AL Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev 2006
MD et risque de cancer du sein
Auteurs
Type d’études Marqueur étudié
Risque de cancer du sein (IC à
95%)
Durée de la douleur
Plu-Bureau et
al 1992
Cas-Témoins
Goodwin et al
1995
Cas-Témoins
Plu-Bureau et
al 2006
Cohorte
Durée de la douleur
< 6 mois
1.0
6-48 mois
1.1 (0.6-2.1)
49-96 mois
2.2 (0.8-6.5)
96 mois +
5.5 (2.8-13.4)
Intensité de la douleur
Durée de la douleur
1.35 (1.01-1.83)
Sévère
3.32 (ND*)
0 mois
1
1-36 mois
2.9 (1.1-8.4)
> 36 mois
Crandall et al
2009
Essai
randomisé
Evaluation des douleurs
mammaires apparaissant
sous traitement hormonal de
la ménopause
Risque
5.3 (1.9-14.7)
1.48 (1.08-2.03)
Mastodynies et risque de cancer du sein
Crandall CJ 2012 on line
Auteurs
CEE seul
CEE+MPA
THM versus placebo
0.81 (0.63 -1.03)
1.25 (1.05 – 1.49)
Non
0.75 (0.57 – 0.98)
1.17 (0.97 – 1.41)
Oui
1.00 ( 0.56 – 1.79)
2.16 (1.29 – 3.74)
Mastodynies à l’inclusion
Conclusion
• Les mastodynies sont associées de façon
significative au risque de cancer du sein (durée
dépendance).
• Même niveau de risque que les variables antécédent familiaux, mastopathie proliférative avec
atypie• Marqueur d ’une certaine susceptibilité mammaire si
survenue sous traitement hormonal (CO THS)???
CO et risque de cancer du
sein
CO et cancer du sein
• Contraception combinée estro-progestative
– Concordance des résultats des études
épidémiologiques d’observation : méta-analyse
– Pas d’études de niveau de preuve élevé
pas de randomisation possible
• Contraception progestative
– Nettement moins d’études publiées
– Différents types de molécules
CO et cancer du sein: Méta-analyse
d’Oxford
Collaborative Group on
Hormonal Factors in Breast Cancer
Analyse des données individuelles de :
54 études épidémiologiques
concernant 25 pays
53 297
Cas de cancer du sein
100 239
Femmes témoins
CO et cancer du sein : résultats Oxford
54 études : 53 297 cas et 100 239 témoins
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer
Risque relatif de cancer du sein
en fonction de la période d’utilisation
En cours arrêt 1-4 ans 5-9 ans
10-14 ans
15-19 ans
Méta-analyse d’oxford: résultats par sousgroupes
Résultats identiques dans les différents
sous-groupes :
Parité
Antécédents familiaux de cancer du sein
Antécédents de mastopathie bénigne
Avant ou après la première grossesse menée à
terme
Doses d’ethinyl-estradiol
Méta-analyse d’oxford:
Type de tumeur
Résultats sur 21 889 cas
de cancer du sein:
Les cancers diagnostiqués
chez les femmes ayant
utilisé une CO sont plus
souvent localisés que ceux
des femmes n’ayant jamais
utilisé une CO
BIAIS DE DEPISTAGE ?
Type de
tumeur
RR ± SD
NN+
Méta
1,00 + 0,03
0,89 + 0,03
0,70 + 0,11
Type de CO et risque de cancer du sein
Dumeaux et al 2003
Dose cumulée d’estrogène (mg)
Doses
Nb de
femmes
RR (IC 95%)
P Tendance
Never
< 50
50-99
100+
305
123
60
58
1
1.4 (1.1-1.7)
1.3 (1.0-1.7)
1.5 (1.1-2.0)
0.002
Dose cumulée de lévonorgestrel (mg)
Faible
Elévée
84
72
1.3 (1.0-1.7)
1.2 (1.0-1.6)
0.03
Dose cumulée de désogestrel (mg)
Faible
Elévée
4
7
0.6 (0.2-1.7)
1.5 (0.7-3.1)
0.62
Autres études récentes
Cibula et al Human Reprod Update 2010
Effet de la première grossesse
Haut : femmes de moins de 50 ans cancer préménopause, avant la première grossesse
Bas : femmes de moins de 50 ans, avant la première grossesse, CO durée > 4 ans
CO – Cancer du sein – BRCA x
Cibula et al Human Reprod Update 2010
Adolescence et Risque relatif de cancer
du sein
1,7
1,4
1,5
1,35
1,3
1,25
RR
1,3
1,2
1,15
1,1
1,1
1,05
1
< 5 ans
0,9
5-9 ans
10-14 ans
Déali entre ménarche et CO
< 20 ans
21-24 ans
25-29 ans
> 30 ans
15+ ans
Courbe de croissance du tissu mammaire
en fonction de l’âge
Scopie Tuberculose et risque de cancer du sein
Age à la 1ère
exposition (ans)
RR
Intervalle de confiance (95%)
10-14
4.46
1.12-41.23
15-24
1.77
1.04-7.10
25-34
1.25
1.01-2.84
> 34
1.10
1.00-2.22
Miller AB 1989
Cancer du sein après maladie de
Hodgkin’s
Caractéristiques
RR
Intervalle de confiance (95%)
Age
10 à 16 ans versus <10
1.9
1.1 - 3.2
Hautes doses
d’irradiation
5.9
1.2 – 30.3
Bhatia S NEJM 1996
Bombes atomiques et risque de
cancer du sein
Age des PR à
l’exposition (ans)
RR
Intervalle de confiance
(95%)
< 14
1.92
1.20 – 3.06
14
1.58
0.99-2.52
15
1.47
0.90 - 2.38
> 15
1
P trend = 0.006
Goodman MT Prev Med 1997
Incidence du cancer du sein en fonction de
l’âge et de la CO
Age
Utilisatrices
Non utilisatrices
Nombre
attribuable
16-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
4.5
17.5
49
110
180
260
4
16
44
100
160
230
0.5
1.5
5
10
20
30
Nombre cumulé calculé de BC pour 10 000 femmes (période entre le début d’utilisation de la CO
et 10 ans après l’arrêt)
CO et mortalité par cancer du sein
Résultats de la Nurses’ Health Study
(Colditz et al Ann Intern Med 1994)
166755 femmes âgées de 30 à 55 ans en 1976 suivies
jusqu’en 1988
2879 décès
Risque de décès par cancer du sein chez les femmes
ayant utilisé une CO par rapport aux femmes non
utilisatrices :
0.93 (0.85-1.01)
Discussion
Evolution dans la composition des pilules au cours du
temps et changement de prise fréquente
Temps de latence important entre l’exposition (CO) et
le développement de la maladie cliniquement
décelable
Absence de modèles animaux ayant des glandes
mammaires persistantes entre les grossesses
Etudes d’observation (pas de randomisation possible) :
Importance des méta-analyses
Conclusion CO et cancer du sein
Augmentation modérée du risque de cancer du sein
Mais interprétation difficile
Biais de dépistage ?
Effet de promoteur ?
Rôle du potentiel estrogénique de la pilule
Pas de résultats convergents en fonction du type de
progestatif
Disparition de l’effet 5 à 10 ans après l’arrêt de l’utilisation
Eviter les estrogènes à fortes doses dans la période péripubertaire
CO -THM et risque de cancer du sein
Méta-analyse d’Oxford (1997):
50.000 cas et 100.000 témoins
Le THS augmente le risque
de cancer du sein chez les
femmes en cours de
traitement
Durée d'utilisation du THS
2
R R (S E )
Cette augmentation diminue
progressivement et disparaît
complètement 5 ans après
l’interruption du traitement
0
<1
1-4
5-9
10-14
Durée (années)
> 14
Le risque relatif associé
à une utilisation de THS
combinés de 5 ans ou +
est de 1,53
CGHFBC Lancet 1997
Essais randomisés : résultats
HERS II
WHI
E+P
Suivi
6,8 ans
Risque de BC
1,27
95% IC
(0,8-1,9)
E+P
WHI
E
5,6 ans
6,8 ans
1,26
0,77
(1,0-1,6)
(0,57-1,06)
Effet combiné de plusieurs thérapeutiques
hormonales exogènes
Très peu d’études évaluent l’effet combiné CO puis
THS.
Seulement 3 études cas-témoins résultats
discordants
Louise Brinton 1998
Giske Ursin 2002
Sandra Norman 2003
Exposition cumulée CO et THS
Giske Ursin et al 2002
Risque du THS combiné pendant 5 ans :
Utilisatrices de CO : 1.32 (1.03 – 1.70)
Non utilisatrices : 1.20 (1.00 – 1.44)
Sandra Norman et al 2003
Risque du THS combiné par année d’utilisation :
Utilisatrices de CO : 1.00 (0.97 – 1.03)
Non utilisatrices : 1.05 (1.01 – 1.44)
Exposition cumulée CO-THS
4
3
3
RR
2
2
1
1
3+
<3
0
0
0,5- 5
5_9
10+
THS ans
0
CO ans
Brinton et al 1998
Exposition cumulée CO-THS
THS -
THS +
CO -
CO +
1.00
0.94
(référence)
(0.79-1.16)
1.43
1.29
(1.25-1.64)
(1.10-1.52)
Dumeaux CCC 2005
Incidence du cancer du sein
France
500
Nouveaux cas pour 100 000/an
400
300
200
100
0
20
30
40
50
Age
60
70
80
90
100
Progestatifs et risque de cancer
du sein
Microprogestatifs
Macroprogestatifs
Classification des progestatifs
Dienogest
Nesterone
Pregnane:
Nor -Pregnane:
19 Nor -Testostérone
Dérivé de la 17-a- progestérone
Dérivé des pregnanes par perte
d’un radical méthyl en C19
fixation d'un radical éthinyl en C17
suppression du groupement méthyl en C19
Spironolactone
Drospirenone
Micro- progestatifs et risque de
cancer du sein
– Méta-analyse d’Oxford (Contraception,1996):
•
•
•
•
725 cas / 528 témoins
RR: 1,12±0,064
Durée > 4ans: 1,19±0,153
Niveau de risque comparable CO combinée
– Swedish Women’s life style & Health Cohort Study
(Kumle et al,Cancer Epidem Biom & Prev 2002)
RR: 1.1 (0.8–1.7) utilisatrices vs non- utilisatrices
RR: 1.6 (1.0–2.4) utilisatrices en cours vs non- utilisatrices (25 cas)
– NOWAC Cohort Study (Dumeaux et al,Int J Cancer 2003)
RR: 0.85 (0.62–1.17) utilisatrices < 3 ans (42 cas)
RR: 1.14 (0.77–1.70) utilisatrices > 3 ans (26 cas)
DIU bio-actif
( Backman et al, Obstet Gynecol 2005)
Étude post-marketing: Finlande, 17360 utilisatrices
Pas de différence, mais niveau de preuve faible
DIU Lévonorgestrel après cancer du sein
Trinh XB et al Fertil Steril 2008
• Etude de cohorte rétrospective (♀ cancer du sein)
79 utilisatrices – 120 non utilisatrices
• Suivi moyen : 3 ans
• Récidives: 21.5% (Util) versus 16.6% (Non util) p=0.11
Utilisatrices au moment du
diagnostic (n=38)
Non utilisatrices au moment du
diagnostic (n=41)
Risque de récidive
3.39 (1.01-11.35)
1.48 (0.62-3.49)
DIU Lévonorgestrel après cancer du sein
Dinger et al Contraception 2011
• Etude de cas-témoins rétrospective
5113 cas – 20 452 témoins
• Registres (Finlande – Allemagne) 2000-2007
• Comparaison DIU LVN versus DIU Cuivre
Utilisatrices LVN versus Cuivre
Utilisatrices en cours au moment
du diagnostic
0.99 (0.88-1.12)
0.85 (0.52-1.39)
• Pas d’effet durée d’utilisation
Progestatifs injectables et implants
Etudes – Pays
Cas
Utilisatrices
versus Total
Témoins
Utilisatrices
versus Total
Odd Ratio
(IC 95%)
Progestatif injectable (acétate de médroxyprogestérone)
CGHFBC 1996
339 / 17300
1935 / 36313
1.05 ± 0.083
Shapiro 2000 (Afrique Sud)
318 / 484
1161 / 1625
0.9 (0.7-1.2)
Care Study 2004 (USA)
94 / 4575
110 / 4682
0.87 (0.66-1.15)
4 Corners Study 2007 (USA)
79 / 2224
73 / 2440
1.23 (0.88-1.73)
Care Study (2004) USA
5 / 4575
7 / 4682
0.67 (0.21-2.13)
4 Corners Study 2007 (USA)
15 / 2303
2 / 2513
8.59 (1.92-38.39)
Implant (Lévonorgestrel)
Macroprogestatifs et risque de
cancer du sein
2 études seulement
Classification des progestatifs – les molécules
disponibles
Classe
Nom
Molécule
Dose /cp
Progestérone naturelle ou assimilée
UTROGESTAN
Progestérone micronisée
ESTIMA
DUPHASTON
100, 200 mg
100, 200 mg
Rétro-progestérone
10 mg
COLPRONE
Medrogestérone
5 mg
LUTERAN
Chlormadinone acétate
2, 5, 10 mg
ANDROCUR
Cyprotérone acétate
50 mg
LUTENYL
Nomégestrol acétate
5 mg
SURGESTONE
Promégestone
0,125- 0,250- 0, 500 mg
ORGAMETRIL
Lynestrénol
5 mg
PRIMOLUT-NOR
Noréthistérone acétate
10 mg
Dérivés de la progestérone
Pregnanes
Norpregnanes
Dérivés de la testostérone
Norstéroides
Mastopathies bénignes et risque de cancer du
sein : Cohorte IGR-Necker
• 1150 femmes suivies de façon prospective
• année d ’inclusion : 1976-1979
• âge au recrutement > 18 ans
• femmes non ménopausées au moment du recrutement
• présentant une mastopathie bénigne
• Suivi pendant 20 ans
• But principal : évaluation l’impact des différents traitements
progestatifs sur le risque de cancer du sein.
Cohorte IGR-Necker – Résultats à 10 ans
Plu-Bureau et al. Br J Cancer 1994
• Pas d’augmentation globale du risque de cancer
du sein lié aux différents traitements progestatifs
• Progestatifs norstéroïdes utilisés à doses
antigonadotropes :
– du risque durée dépendante (p=0.02)
– RR: 0.48 (0.25-0.90) Utilisatrices versus non utilisatrices
Résultats à 20 ans
Progestatifs et risque de cancer du sein
Durée du
traitement
Cancer Femmes Nombre de
du sein
personnesmois
RR* (CI 95%)
0
1-48
37-72
73+
31
28
6
13
1.00 (0.70-1.43)
0.63 (0.38-1.06)
0.80 (0.33-1.94)
0.45 (0.23-0.87)
P trend=0.03
351
466
75
258
74 280
96 543
15 964
40 489
* Cox model with calendar time and adjusted on classical risk factors for breast cancer
2007 data non published
Résultats à 20 ans
Norstéroïdes et risque de cancer du sein
Durée du
traitement
Cancer Femmes Nombre de
du sein
personnesmois
RR* (CI 95%)
0
1-48
37-72
73+
56
18
3
1
1.00 (0.77-1.30)
0.82 (0.48-1.39)
0.72 (0.22-2.32)
0.11 (0.02-0.81)
P trend=0.01
711
299
49
91
144 085
59 210
9696
14 284
* Cox model with calendar time and adjusted on classical risk factors for breast cancer
2007 data non published
Interprétation des résultats
• Homogénéité à 20 ans des résultats précédents
pas d’effet rebond
• Importance des doses anti- gonadotropes
• Tolérance clinique à 20 ans qui sont ces
femmes ?
• Interprétation difficile : randomisation illusoire dans ce
contexte
Progestatifs et risque de cancer du sein
Etude E3N – F Clavel
Etude de cohorte du personnel MGEN
• Suivi identique Nurses’s Health Study (2 ans)
• Age au recrutement 40 à 64 ans
• 1990 2002
•
•Inclusion :
•Femmes n’ayant jamais utilisé de progestatif avant 40
ans
•N= 73 664 femmes
•Age au recrutement : 51.78 ± 6.8 ans
•Suivi : 9.07 ± 2.4 ans
•2390 cancers du sein lors du suivi
Progestatifs et risque de cancer du sein
Etude E3N – F Clavel
Personnesannées
443 802
Cancer
du sein
1 510
1.00
Utilisatrices
224 231
880
1.01
0.93-1.11
Durée
<1
1-2,5
2,5-4,5
> 4,5
Par année
83 449
63 932
43 712
33 138
272
272
174
162
0.90
1.00
1.10
1.13
1.03
0.79-1.03
0.85-1.17
0.96-1.26
0.96-1.33
1.01-1.06
Non
utilisatrices
RR
IC 95%
Fabre A et al Br J Cancer 2007
Progestatifs et risque de cancer du sein
Etude E3N – F Clavel
Durée d’utilisation
< 4.5 ans
> 4.5 ans
Utilisatrices
en cours
1.09 (0.92-1.29)
1.44 (1.03-2.00)
Anciennes
Utilisatrices
0.97 (0.87-1.07)
1.06 (0.88-1.27)
Fabre A et al Br J Cancer 2007
Progestatifs et risque de cancer du sein
Interprétation des résultats
Méthodologie Puissance Indication
traitement
Donnée
Niveau de
base de
cancer du
sein
IGRNecker
Cohorte
Faible
Oui
Médicale
Elevé
mastopathie
E3N
Cohorte
Correcte
Non
Autorapportée
«normal »
Pool de tous les progestatifs
Méta-analyse d’Oxford (1997):
50.000 cas et 100.000 témoins
Le THM augmente le risque
de cancer du sein chez les
femmes en cours de
traitement
Durée d'utilisation du THS
2
RR (SE)
Cette augmentation diminue
progressivement et disparaît
complètement 5 ans après
l’interruption du traitement
0
<1
1-4
5-9
10-14
Durée (années)
CGHFBC Lancet 1997
> 14
Le risque relatif associé
à une utilisation de THS
combinés de 5 ans ou +
est de 1,53
THM - Essais randomisés : résultats
HERS II
ECE+MPA
WHI
WHI
ECE+MPA
ECE
Suivi
6,8 ans
5,6 ans
7,1 ans
Risque de BC
1,27
1,24
0,80
95% IC
(0,8-1,9)
(1,0-1,5)
(0,62-1,04)
Effet de la durée du THM:
méta-analyse des essais randomisés
Bui et al méta-analyse 2009
EPIC
I.A.R.C
W.H.O
Europe Against Cancer
European Commission
515 000 participants (homme
et femme)
400 000 échantillons
sanguins
23 centres européens,
France Etude E3N INSERM,
Villejuif
Etude EPIC : Méthodologie
European Prospective Investigation into Cancer and nutrition
• Etude de cohorte multicentrique européenne
• 23 centres 10 pays européens (8 pays)
• 133 744 femmes
• Suivi 8,6 ans (moyenne) 1 153 747 PA
• Données du THM à l’inclusion uniquement
• 4312 cas de cancers du sein (par croisement de
registres ou auto-rapportés)
Int J Cancer 2010 on line
Etude EPIC : Caractéristiques - 1
Denmar
k
France
Deutsch Italie
l.
Norvèg
e
Espagn
e
PaysBas
UK
Périod
e
1992-00
1993-7
1994-8
1993-8
1998
1992-6
1993-7
1993-00
Age
(m)
58.2 (4.0
57.9
(5.4)
58.0
(4.8)
57.4
52.1
60.0
(5.1)
(2.8)
56.9
(5.1)
(5.4)
61.5
(8.4)
34.9
14.3
21.1
5.0
38.6
21.8
41.7
17.5
29.7
8.9
42.9
42.7
37.5
12.9
35.2
12.7
3.1
16.1
14.9
8.4
5.7
5.7
24.1
5.6
23.0
0
56.9
2.5
18.9
6.8
10.8
3.6
BMI
Surpoid
s
Obésité
Alcool
Aucun
>30g/j
Bakken Int J Cancer 2010 on line
Attributable fractions of breast cancer
by countries
Etude EPIC : Caractéristiques - THM
THM
Denmar
k
France
Deutsch Italie
l.
Norvèg
e
Espagn
e
PaysBas
UK
THM use (%)
Jamais
50
42
40
75
30
81
73
60
En
cours
34
36
46
12
59
11
13
28
Durée
< 1 an
> 10
ans
10
25
21
4
5
3
25
3
20
3
41
2
16
15
16
8
58
16
10
56
53
22
6
14
46
36
11
64
37
36
48
23
Voie
Orale
Perc.
Bakken Int J Cancer 2010 on line
Etude EPIC : Caractéristiques du
progestatif
Bakken Int J Cancer 2010 on line
Etude EPIC : Type de THM
1,98
1,01
Bakken Int J Cancer 2010 on line
Etude EPIC : Type de THM - 2
Type d’estrogène
CEE versus Estradiol
1.15 (0.78-1.69)
Voie
d’administration
(E seul)
Oral versus
cutaneous
1.13 (0.80-1.59)
Type de
progestatif
Testostérone dérivés 1.09 (0.81-1.48)
versus progesterone
dérivés
Type de régime
Continu versus
séquentiel
1.43 (1.19-1.72)
Bakken Int J Cancer 2010 on line
Etude E3N : méthodologie
• Étude E3N : étude de cohorte prospective chez
les femmes de la MGEN (1990-2002)
• Suivi par autoquestionnaire tous les deux ans
• 80 377 femmes ménopausées
• 2354 cas de cancers du sein après un suivi
moyen de 8.1 ans
Fournier et al. Breast Cancer Res Treat 2007
Risque de cancer du sein en fonction du type de
progestatif (Etude E3N)
Fournier et al. Breast Cancer Res Treat 2007
Risque de cancer du sein en fonction du
type de progestatif (Etude E3N)
Fournier et al. Breast Cancer Res Treat 2008
Risque de cancer du sein en fonction du type de
progestatif (Cohorte NOWAC)
E2 + NETA
Lund E et al. Int J Cancer 2004
Au total
•
•
Estrogène seul:
• CEE :
0.80 [0.62- 1.04]
• Estradiol : 1.29 [1.02-1.65]
USA
Europe
Estradiol +Progesterone
• 1.00 [0.83-1.22]
France
•
•
Estradiol + Pregnane ou Norpregnane
1.69 [1.50-1.91]
France
•
•
Estradiol + Norstéroides
3.00 [2.00-4.00]
Europe Nord
Time Hypothesis :
impact sur le risque de cancer du sein (WHI-I et WHI-II)
Estrogène seul
Délai depuis
la ménopause
Sans THM
avant l’étude
Avec THM
avant l’étude
Estrogène + MPA
< 5 ans
> 5ans
< 5 ans
> 5 ans
1.12
0.58
1.77
0.99
(0.39 – 3.21)
(0.36 – 0.93)
(1.07 – 2.93)
(0.74 – 1.31)
1.00
0.77
2.06
1.30
(0.66 – 1.51)
(0.33 – 1.80)
(1.30 – 3.27)
(0.57 – 1.99)
NS
0.03
Effet temps
Prentice et al 2009
Time Hypothesis :
impact sur le risque de cancer du sein (E3N)
Durée du traitement
Gap time
≤2
2–5
5 – 10
> 10
Trend
E + Progestatifs
≤3
>3
1.89
1.88
1.87
2.32
(1.53 – 2.34)
(1.56 – 2.27)
(1.54 – 2.27)
(1.76 – 3.06)
1.02 *
1.79
2.21
1.07
(0.59 – 1.78)
(1.22– 2.63)
(1.56 – 3.14)
(0.40 – 2.87)
0.87
1.01
1.47
1.92
(0.57 – 1.32)
(0.72 – 1.41)
(1.11 – 1.95)
(1.34 – 2.74)
0.90
1.55
0.89
0.97
(0.45 – 1.81)
(0.96 – 2.48)
(0.50 – 1.59)
(0.36 – 2.62)
0.18
0.27
E + Progesterone
≤3
>3
Effet durée ??
Age de la ménopause ??
0.002
0.54
Fournier et al, JCO
2009
Risque de mortalité par cancer du sein
et type de THSNewcomb et al. CEBP 2008
Anciennes utilisatrices : 0.86 (0.73-1.01)
Utilisatrices en cours : 0.74 (0.65-0.85)
E+P :
E:
0.59 (0.47-0.75)
0.81 (0.68-0.96)
Susceptibilité individuelle
• Polymorphismes des récepteurs
– ER : controversé
– PR:diminution d’activité
• +331G/A associé à RR plus élevé (Nurse, De Vivo et al ,Cancer Res 2003)
• THS + PGR331A RR : 3.35 (1.13-9.99) (Rebbeck Am J Epidem 2007)
– AR-CAG long repeat
• ↑ du risque de cancer du sein (Rebbeck Am J hum Genet 1999)
• Et à la densité mammographique (Lillie et al, CANCER RES 2004;64)
• Polymorphismes des enzymes du métabolisme de
l’estradiol
Conclusion
Après la ménopause
Effet différent estrogène seul versus estrogène +
progestatif
Impact des progestatifs associés à une
estrogénothérapie
Importance de la durée de traitement
Time hypothesis : données difficiles à interpréter
importance de l’âge de la ménopause
Importance de la durée du traitement