Que pensez du traitement médicamenteux dans la

Que pensez du traitement médicamenteux dans la Maladie
d’Alzheimer de stade modéré à sévère ?
Apport de l’étude DOMINO
Christian COFFINET, Nadir KADRI
Les Médicales de Saint Julien
Jeudi 27 Septembre 2012
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La maladie d’Alzheimer :
une pathologie en progression
850 000 personnes atteintes en 2005
220 000 nouveaux cas par an(1)
Estimation de l’évolution des personnes
âgées d’ici 2040(1)
Incidence des démences en fonction de l’âge
(données Paquid 1988-2001)(1)
> 75 ans
La progression de la MA est corrélée
avec l’augmentation de l’espérance de vie(2)
> 65 ans
Au-delà de 85 ans :
1/4 des femmes et 1/5 des hommes sont touchés(3)
(1) Helmer C et al. Épidémiologie de la maladie d’Alzheimer et des syndromes apparentés. Med Sci.2006;3(22):288-96.
(2) Abin-Jaunet C et al. Maladie d’Alzheimer et odontologie gériatrique. Rev Odont Stomat.2004;33(4):243-72.
(3) Qu’est ce que le plan Alzheimer 2008-12. Pour plus d’information : www.plan-alzheimer.gouv.fr/ Dernière visite le : 16/09/2009.
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La maladie d’Alzheimer :
une urgence sociale, médicale et scientifique
> 1 million de
personnes atteintes
Description du Dr
ALZHEIMER
Environ 850 000
personnes atteintes
La maladie d’Alzheimer,
Déclarée “Grande cause
nationale”
> 2 millions
de personnes atteintes
Lancement du
“Plan Alzheimer”
2008-2012” (7,9)
Si la tendance ne s’inverse pas, près de 1 300 000 personnes devraient être atteintes
de la maladie d’Alzheimer en 2020 et 2 100 000 en 2040
Face à ce triple défi scientifique, médical et social, le président de la république a lancé,
le 1er février 2008, le plan Alzheimer 2008-2012 afin de :
- Encourager un diagnostic plus précoce,
- Mieux prendre en charge les malades et leurs aidants,
- Favoriser la recherche.
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Traitements spécifiques existants : indications ?
 Inhibiteurs de la cholinestérase



Rivastigimine Exelon ®
Galantamine Reminyl ®
Donépézil Aricept ®
 Antagoniste des récepteurs NMDA

Mémantine Ebixa ®
 Stade léger (MMSE > 20) :

inhibiteur de la cholinestérase (donépézil, galantamine ou rivastigmine)
 Stade modéré (10 < MMSE < 20) :

inhibiteur de la cholinestérase ou antiglutamate (mémantine)
 Stade sévère (MMSE < 10) :

antiglutamate (mémantine)
 En l’état actuel des données, il n’y a pas d’arguments pour recommander
une bithérapie.
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Traitements spécifiques
 Instauration
 Quels que soient l’âge et le stade de la maladie auxquels le diagnostic est porté
(excepté lorsque le maladie a atteint un stade très sévère: < 2 de MMSE),
 Lorsque le diagnostic a été annoncé,
 En prenant en compte son rapport bénéfice / risque.
 Surveillance de l’observance et de la tolérance
 Maintien
 Il n’est pas recommandé d’arrêter les traitements sur les seuls critères de score au
MMSE, d’âge ou d’entrée en institution.
Instauration du traitement
à la dose minimale
Augmentation
de la posologie
Dose maximale
préconisée et tolérée
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Étude DOMINO
Howard R. et al. N Engl J Med 2012;366:893-903.
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Étude DOMINO
•
Étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo
•
Objectif : évaluer le bénéfice cognitif et fonctionnel à 12 mois
– De la poursuite d’un inhibiteur de l'acétylcholinestérase, le donépézil
– Du remplacement du donépézil par un antagoniste des récepteurs NMDA,
la mémantine
– De l’association du donépézil et de la mémantine
•
Évaluation à 6, 18, 30 et 52 semaines
– Analyse centralisée des données d’efficacité et de tolérance
•
Suivi : 3 ans
Jones R. et al. DOMINO-AD protocol: donépézil and mémantine in moderate to severe Alzheimer's disease – a multicentre RCT. Trials. 2009 Jul 24;10:57.
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Étude DOMINO
Critères d’inclusion
•
Patients non institutionnalisés, avec un aidant au domicile
(ou se rendant quotidiennement au domicile)
•
Stade modéré à sévère de la maladie (MMSE : 5 à 13)
•
Sous donépézil depuis au moins 3 mois et au moins à la dose de 10 mg
au cours des 6 dernières semaines
•
L’aidant, le médecin traitant et le spécialiste estiment qu’un changement de stratégie
thérapeutique est nécessaire
Jones R. et al. DOMINO-AD protocol: donépézil and mémantine in moderate to severe Alzheimer's disease – a multicentre RCT. Trials. 2009 Jul 24;10:57.
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Design de l’étude
n=73
Arrêt du traitement
placebo donépézil + Placebo mémantine
n=73
n=295
donépézil
Poursuite du donépézil
donépézil (10 mg/ jour) + Placebo mémantine
10 mg/ jour
Depuis au moins 3 mois
n=76
Remplacement par la mémantine
placebo donépézil + mémantine (20 mg/jour)
n=73
Ajout de la mémantine
donépézil (10 mg/ jour) + mémantine (20 mg/jour)
Howard R. et al. donépézil and mémantine for Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012;366:893-903.
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Résultats sur les critères primaires
à 52 semaines
•
Bénéfices cognitif et fonctionnel liés à la poursuite du donépézil versus arrêt
du traitement
– Amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de 1,9 point du score
MMSE standardisé ; p < 0,001 (IC95% : 1,3 à 2,5)
– Diminution statistiquement significative de 3,0 points du score BADLS ; p < 0,001
(IC95% : 1,8 à 4,3)
•
Bénéfices cognitif et fonctionnel liés à l’initiation de la mémantine versus placebo
– Amélioration statistiquement significative de 1,2 point du score MMSE standardisé ;
p < 0,001 (IC95% : 0,6 à 1,8)
– Diminution statistiquement significative de 1,5 point du score BADLS ; p = 0,02
(IC95% : 0,3 à 2,8)
•
Pas de bénéfice cognitif ni fonctionnel statistiquement significatif de l’association
donépézil / mémantine versus donépézil seul
– Amélioration de 0,8 point du score MMSE standardisé ; p = 0,07 (IC95% : -0,1 à 1,6)
– Diminution de 0,5 point du score BADLS ; p = 0,57 (IC95% : -2,2 à 1,2)
Howard R. et al. donépézil and mémantine for Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012;366:893-903.
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Symptômes de démence (non cognitifs)
• Pas d’impact significatif lié à la poursuite du donépézil
versus arrêt du traitement
– Diminution de 2,3 points du score NPI ; p = 0,08 (IC95% : -1,1 à 5,7)
• Impact significatif lié à l’initiation de la mémantine versus placebo
– Diminution de 4,0 points du score NPI ; p = 0,002 (IC99% : 0,6 à 7,4)
• Impact significatif de l’association donépézil / mémantine
versus donépézil seul
– Diminution de 5,1 points du score NPI ; p = 0,006 (IC99% : 0,3 à 9,8)
Howard R. et al. donépézil and mémantine for Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012;366:893-903.
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Conclusion des auteurs
Chez les patients ayant une maladie d'Alzheimer modérée à sévère
• Poursuite de l’inhibiteur associée à des bénéfices significatifs
– Cognitifs
– Fonctionnels
• Remplacement de l’inhibiteur par la mémantine : bénéfice plus modeste que
la poursuite de l’inhibiteur
• Pas de bénéfice significatif de l’ajout de la mémantine
• Pas de contribution de l’analyse en sous-groupe
Howard R. et al. donépézil and mémantine for Moderate-to-Severe Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012;366:893-903.
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Les tâches du médecin généraliste
 Ecouter, entendre, expliquer
 Anamnèse avec le patient et avec l’entourage à la recherche de troubles cognitifs :

perte de mémoire, troubles du langage, troubles du jugement et des fonctions
exécutrices, troubles du comportement, désorientation, etc.)
Tests psychométriques
 Référer le patient au neurologue
 Confirmation diagnostique
 Assurer le suivi du patient, l’accompagnement de la famille et le soutien à
l’entourage
 Renouvellement du traitement
 Prise en soins des pathologies associées
 Prévention des facteurs aggravants : chute, dénutrition
 Coordonner la prise en charge médico-sociale
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