ST. MICHAEL’S HOSPITAL Cardiologie UNIVERSITY OF TORONTO RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O Actualités scientifiques MC La cardioprotection et le blocage du système rénine-angiotensine Présenté initialement par : A R I E J . M A N I N ’ T V E L D , M . D . , P h . D . Symposium satellite de la 50e réunion annuelle de la Société canadienne de cardiologie Winnipeg, Manitoba, du 5 au 9 octobre 1997 Commenté par : SHAUN GOODMAN, M.D. L’hypertension : le fardeau total de la maladie The Global Burden of Disease Study est une étude internationale collective visant à évaluer les facteurs de risque de morbidité et de mortalité dans le monde. Selon cette étude, les maladies cardio-vasculaires en général, et l’hypertension en particulier, sont responsables d’une part importante de la mortalité et des incapacités signalées à l’échelle mondiale1. L’hypertension est la troisième cause de mortalité après la malnutrition et le tabagisme (voir la figure 1) et représente 1,4 % du fardeau total des maladies et des accidents selon les estimations du Disability-Adjusted Life Years (DALYs), une mesure qui inclut les années de vie perdues en raison de la mortalité prématurée et les années vécues en souffrant d’une incapacité. ne reçoivent pas tous un traitement et parmi ceux qui sont traités, l’hypertension est rarement maîtrisée de façon appropriée. Par exemple, les estimations fondées sur l’enquête NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey)2 indiquent que 43 millions d’adultes aux États-Unis (24% de la population adulte) souffrent d’hypertension. Parmi ces sujets hypertendus, approximativement 70% ont conscience de leur maladie, 50% sont traités par des antihypertenseurs et seulement 24% obtiennent une bonne maîtrise de leur hypertension (tension artérielle systolique < 140 mm Hg et (ou) tension artérielle diastolique < 90 mm Hg). L’arrêt prématuré du traitement par les patients atteints d’hypertension a de toute évidence un impact négatif sur l’efficacité de leur prise en charge. Les effets indésirables, les problèmes de tolérabilité et le mécontentement général des patients à l’égard du médicament peuvent influer sur l’observance thérapeutique, ce qui à son tour a un impact sur les résultats du traitement antihypertensif. Les traitements antihypertensifs traditionnels, comprenant les diurétiques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) et les bloqueurs des canaux calciques, ont tous un profil d’effets indésirables particulier pouvant limiter le traitement et l’observance thérapeutique et donc, leur efficacité globale. Bien que l’augmentation progressive de la dose des antihypertenseurs entraîne souvent une augmentation de leur efficacité, tous les agents ont un niveau d’efficacité « plateau ». Également, l’augmentation de la dose entraîne une augmentation du nombre d’effets indésirables, et ainsi les médecins et les patients acceptent souvent que le médicament ait une efficacité sous-optimale pour réduire le plus possible les effets indésirables importants (voir la figure 2). Sensibilisation à l’hypertension et traitement et maîtrise de cette affection Les études épidémiologiques semblent indiquer qu’en dépit de la sensibilisation accrue à l’hypertension, les patients Le blocage des récepteurs de l’angiotensine II Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II représentent la toute nouvelle classe d’antihypertenseurs. L’angiotensine II (A-II) est l’un des principaux éléments du Les antagonistes de l’angiotensine II représentent la forme de thérapie antihypertensive la plus récente. Comparativement à d’autres antihypertenseurs, il est possible que les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II produisent une inhibition plus complète du système rénine-angiotensine qui contribue à la pathogenèse de l’hypertension et de l’insuffisance cardiaque. Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II sont une classe de médicaments qui ont des propriétés pharmacocinétiques, une action antihypertensive et un profil d’effets indésirables favorables. L’irbesartan sera bientôt le tout dernier inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II à être lancé sur le marché canadien. Division de cardiologie Luigi Casella, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Paul Dorian, M.D. David H. Fitchett, M.D. Michael R. Freeman, M.D. Shaun Goodman, M.D. Robert J. Howard, M.D. Stuart Hutchison, M.D. Anatoly Langer, M.D. (rédacteur) Gordon W. Moe, M.D. Juan Carlos Monge, M.D. David Newman, M.D. Trevor I. Robinson, M.D. Duncan J. Stewart, M.D. (chef) Bradley H. Strauss, M.D. Kenneth R. Watson, M.D. St. Michael’s Hospital 30 Bond St., suite 701A Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330 Les opinions exprimées sont exclusivement celles des membres de la division. Publié grâce à des subventions sans restrictions. récepteurs A-II ne potentialisent pas la bradykinine qui contribue à l’apparition de la toux et de l’angio-oedème associés aux inhibiteurs de l’ECA. Figure 1 : Étude du fardeau total de la maladie – proportion des décès attribuables aux principaux facteurs de risques 14 12 11,7 10 % d’incapacité totale 8 6 6,0 5,8 5,3 3,9 4 2 0 Malnutrition Tabagisme Hypertension Apport hydrique insuffisant Inactivité physique D’après Murray et Lopez1 système rénine-angiotensine (SRA) qui joue un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension essentielle (voir la figure 3). Le SRA consiste en une cascade de réactions enzymatiques qui ont un effet sur l’angiotensinogène et l’angiotensine I (A-I), entraînant la formation de l’A-II, un vasoconstricteur puissant. L’A-II est issue de l’hydrolyse de l’A-I par l’ECA, une enzyme qui inactive également la bradykinine. Le récepteur de l’AT1 potentialise l’action de l’A-II, cette dernière provoquant une vasoconstriction, une augmentation du volume sanguin et un remodelage cardiaque et vasculaire contribuant à une élévation de la tension artérielle. Bien que l’inhibition de l’ECA soit de toute évidence un mécanisme du SRA qui bloque la formation d’A-II, l’inhibition au site même n’est pas optimale en raison de l’existence d’autres voies par lesquelles l’A-II peut être produite. L’angiotensinogène peut être converti en A-II par l’intermédiaire d’enzymes autres que la rénine. Par opposition, les inhibiteurs de l’A-II bloquent l’action de l’A-II à l’étape finale de la chaîne de réactions, directement au site des récepteurs AT1. Ainsi, contrairement aux inhibiteurs de l’ECA, ils n’influent pas sur le processus enzymatique au sein du système rénine-angiotensine. En outre, les inhibiteurs des Figure 2 : Spectres d’action idéal et traditionnel des antihypertenseurs 80 Efficacité (%) 80 Spectre idéal Spectre traditionnel 60 60 40 40 20 20 0 0 Dose Absence d’effets indésirables (%) 100 100 Pharmacocinétique des inhibiteurs des récepteurs de l’A-II Plusieurs inhibiteurs des récepteurs de l’A-II sont actuellement mis au point à des stades divers, notamment le losartan (actuellement offert sur le marché), l’irbesartan (qui sera bientôt lancé sur le marché), le valsartan (qui sera bientôt lancé sur le marché), le candésartan, le tasosartan et l’éprosartan. La biodisponibilité et les demi-vies plasmatiques de ces composés varient considérablement. L’irbesartan a la biodisponibilité la plus importante (60 à 80 %) et la demi-vie la plus longue (environ 11 à 15 heures). Le losartan et le candésartan doivent subir une biotransformation en un métabolite plus actif pour produire leurs effets anti-hypertensifs, mais l’irbesartan et le valsartan ont des effets directs et se lient dans une moins grande mesure aux protéines. Expérience clinique avec l’irbesartan Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbesartan sont prévisibles et linéaires dans la gamme posologique thérapeutique. L’administration de doses répétées (état d’équilibre) d’irbesartan n’entraîne pas une accumulation cliniquement importante du médicament comparativement à l’administration de doses uniques. Les paramètres pharmacocinétiques de l’irbesartan sont cliniquement similaires, indépendamment de l’âge et du sexe, selon une étude de petite échelle sur des sujets sains3. Bien que l’irbesartan soit métabolisé dans le foie et excrété par les voies hépatique et rénale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie du médicament chez les patients atteints d’insuffisance rénale4 ou hépatique5. Plusieurs études ont démontré une réduction importante des tensions artérielles systolique et diastolique chez les patients ayant reçu de l’irbesartan à raison d’une dose par jour comparativement aux patients ayant reçu un placebo6,7. En outre, les effets antihypertensifs de l’irbesartan ont été comparés à ceux d’autres antihypertenseurs dans des études randomisées à double insu. Ces études semblent indiquer que l’irbesartan, administré à raison de 75 à 150 mg, réduit la tension artérielle de façon comparable à l’aténolol, administré à raison de 50 à 100 mg8, et l’irbesartan, à raison d’une dose de 75 à 300 mg, est comparable à l’énalapril, administré à une dose de 10 à 40 mg9. Dans une étude randomisée, à double insu d’une durée de 12 semaines menée auprès de 159 patients atteints d’hypertension plus grave (TA diastolique 115 à 130 mm Hg), l’irbesartan et l’énalapril ont démontré une efficacité semblable pour réduire la tension artérielle, mais l’irbesartan a permis une normalisation de la TA plus rapide10. Innocuité et tolérabilité Tous les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II ont un excellent profil d’effets indésirables. Les données recueillies auprès de tous les patients (n = 2 606) dans des études contrôlées avec placebo sur l’irbesartan administré en Cardiologie Actualités scientifiques monothérapie démontrent que la fréquence des effets indésirables éprouvés pendant le premier jour du traitement et pendant plusieurs semaines à plusieurs mois de traitement sont comparables à ceux observés avec le placebo. En particulier, la fréquence globale de l’hypotension et les symptômes qu’elle entraîne (p. ex., les étourdissements) était inférieure à 5 %, taux similaire à celui obtenu avec le placebo. Régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche L’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) est une importante manifestation des lésions des organes cibles et est due à des changements trophiques attribuables à des facteurs tels que l’augmentation des taux plasmatiques, de norépinéphrine, de rénine et d’angiotensine II. Plusieurs études sur des patients hypertendus ont démontré une mortalité plus élevée chez les patients atteints de HVG. Une étude récente a évalué cet aspect11. Cette étude à double insu d’une durée de 48 semaines portait sur 115 patients atteints d’hypertension légère ou modérée (TA diastolique constamment > 90 mm Hg) et présentant des signes de HVG (indice de la masse du VG > 131 g/m3 chez les hommes et > 100 g/m3 chez les femmes). Tous les patients prenaient de l’hydrochlorothiazide ou de la félodipine auquel ils ajoutaient de l’irbesartan (150 mg) ou de l’aténolol (50 mg). Chez les deux groupes, la réduction de la tension artérielle a été similaire, mais les patients prenant de l’irbesartan ont présenté une régression plus précoce et plus importante de l’HVG. Après 24 semaines, l’irbesartan a réduit la masse du VG de 10,7 g/m3 et l’aténolol l’a réduit de 3,9 g/m3. Après 48 semaines, l’irbesartan a réduit la masse du VG de 19,7 g/m3 et l’aténolol l’a réduit de 10,9 g/m3, ce qui représente une différence d’environ 40 % à la 48e semaine. En outre, 67 % des patients dans le groupe aténolol et 34 % dans le groupe irbesartan ont signalé des effets indésirables, ce qui semble indiquer une tolérabilité supérieure et une protection des organes cibles avec l’irbesartan. Le blocage des récepteurs de l’angiotensine II dans l’insuffisance cardiaque Une étude récente randomisée (ELITE 1) sur losartan comparativement au captopril menée chez des patients de plus de 65 ans atteints d’insuffisance cardiaque a démontré un taux similaire d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale médicamenteuse, mais une fréquence significativement plus faible de toux et de mortalité (principalement due à une réduction du taux de morts subites) dans le groupe traité par le losartan12. Étant donné que le nombre d’événements, y compris les décès, était faible et que cette étude n’était pas conçue pour démontrer une différence dans les résultats cliniques, une étude plus importante comparant ces deux agents a été amorcée (ELITE II). Les résultats d’études pilotes examinant les effets hémodynamiques et cliniques de l’irbesartan et l’insuffisance cardiaque ont été présentés sous forme de résumé. Ils Figure 3: Rôle du système rénine-angiotensine dans la pathogenèse de l’hypertension Angiotensinogène Bradykinine Enzymes autres que la rénine Rénine Angiotensine I Enzymes autres que l’ECA ECA Fragments de kinine inactifs Vasoconstriction directe ↑ Activité noradrénergique périphérique ↑ Activité sympathique du SNC ↑ Libération de catécholamine surrénale Angiotensine II ↑ Résorption sodique ↑ Libération d’aldostérone ↓ Flux sanguin rénal ↑ Volume sanguin Vasoconstriction ↑ Tension artérielle Cardiologie Actualités scientifiques ↑ Prolifération des cellules du muscle lisse Remodelage cardiaque et vasculaire indiquent un effet bénéfique supérieur chez les patients traités par l’irbesartan, comprenant une amélioration de la fraction d’éjection du VG comparativement aux patients ayant reçu un placebo, avec ou sans traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA. Dans une étude menée auprès de 134 patients atteints d’insuffisance cardiaque symptomatique et de dysfonction du VG (fraction d’éjection < 40%), les profils de tolérabilité de l’irbesartan et du lisinopril étaient comparables, y compris la fréquence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque et des événements indésirables graves. Bien que ces études ainsi que d’autres études chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque soient encourageantes, le grand nombre de données appuyant l’usage des inhibiteurs de l’ECA chez les patients atteints de dysfonction du ventricule gauche accompagnée ou non d’insuffisance cardiaque signifient que d’autres études à grande échelle confirmant ces résultats doivent être effectuées avant que l’on puisse utiliser les inhibiteurs des récepteurs de l’A-II à la place des inhibiteurs de l’ECA ou en concomitance avec ceux-ci. Comparaison des inhibiteurs des récepteurs de l’A-II Deux études ont comparé directement l’efficacité des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II. Dans une étude à double insu menée auprès de 1 369 patients atteints d’hypertension légère ou modérée, on n’a noté aucune différence entre le valsartan (80-160 mg) et le losartan (50100 mg) dans la réduction des tensions artérielles systolique et diastolique après quatre semaines de traitement. Les deux agents étaient supérieurs au placebo13. Une autre étude menée auprès de 532 hypertendus légers ou modérés a comparé l’irbesartan, le losartan et un placebo pendant 8 semaines de traitement. Les patients recevant 150 mg d’irbesartan ou 100 mg de losartan ont obtenu une réduction des tensions artérielles systolique et diastolique comparables (9 à 11 mm Hg comparativement à la valeur initiale). Les deux agents étaient supérieurs au placebo. Cependant, les patients recevant 300 mg d’irbesartan ont obtenu une réduction des TA systolique et diastolique significativement supérieure (12 à 16 mm Hg ou une réduction approximative de 25 %, p < 0,05) comparativement à ceux ayant reçu 100 mg de losartan [données non publiées]. Cette différence était statistiquement significative après une semaine de traitement et a continué de l’être jusqu’à la fin de l’étude. Résumé Les angiotensines contribuent à la pathogenèse de l’hypertension, des maladies artérielles, de l’hypertrophie cardiaque, de l’insuffisance cardiaque et des maladies rénales d’origine diabétique14. L’efficacité des inhibiteurs de l’ECA dans certaines maladies cardio-vasculaires et rénales a entraîné la mise au point d’autres médicaments pour inhiber le système rénine-angiotensine. Les plus récents parmi ceuxci sont les inhibiteurs spécifiques des récepteurs de l’angiotensine II. Ce groupe de médicaments, comprenant l’irbesartan, permet de réduire la tension artérielle de façon au moins aussi efficace que d’autres agents bien établis (diurétiques, bêta-bloquants, inhibiteurs de l’ECA) et offre un profil d’effets indésirables semblable à celui du placebo. Le rôle des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (administrés seuls ou en concomitance avec des inhibiteurs de l’ECA) s’est révélé bénéfique, mais d’autres études à grande échelle doivent être effectuées. Références 1. Murray CJL et Lopex AD. Evidence-based health policy - Lessons from the Global Burden of Disease Study. Science 1996; 274: 740-743. 2. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ et coll. Prevalence of hypertension in the U.S. adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension 1995; 25: 305-313. 3. Marino MR, Langenbacher KM, Ford NF et Uderman HD. 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Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans Actualités scientifiques – Cardiologie, doit être conforme aux renseignements d’ordonnance au Canada. Snell Communication Médicale Inc. se consacre à l’avancement de l’éducation médicale continue de niveau supérieur. 120-110F