Maturation des Cellules T et des Cellules B - Fichier
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Maturation des Cellules T et des Cellules B 1- Développement lymphocytaire (T & B) 2-Maturation thymique des Cellules T 3-Maturation des Cellules B dans la moelle osseuse (MO) 1-Le développement lymphocytaire (T & B) - Processus de différenciation de cellules progénitrices lymphoïdes en lymphocytes matures - Besoins de facteurs intrinsèques et extrinsèques - Phase centrale de différenciation Les cellules immunocompétentes Thymus CD8+ Sang lymphocytes T matures Moelle osseuse progéniteur T CD4+ immunité adaptative lymphocyte B mature progéniteur commun lymphoïde progéniteur B Natural killer (NK) Cellule souche autorenouvellement progéniteur commun myéloïde Cellule dendritique Monocyte/ macrophage immunité innée Mastocyte éosinophile basophile polynucléaires neutrophile Hematopoeitic Stem Cell De la cellule souche hématopoïétique aux lignages lymphoïdes B lymphocyte lineages Common Lymphocyte Progenitor L’hématopoïèse est caractérisée par des étapes séquentielles de différenciation, définies par des modifications phénotypiques avec expression de molécules membranaires et de propriétés fonctionnelles particulières à certains stades de maturation. T lymphocyte lineages 1-Le développement lymphocytaire (T & B) - Processus de différenciation de cellules progénitrices lymphoïdes en lymphocytes matures - Besoins de facteurs intrinsèques et extrinsèques - Phase centrale de différenciation Notion de “niche hématopoïétique” Cellule souche Cellule stromale Autorenouvellement Prolifération/différenciation: -lymphoïde -myéloïde -érythroïde -mégacaryocytaire Interactions cellules/cellules Facteurs de croissance, chimiokines, cytokines Au cours de son parcours, chaque cellule d’une lignée donnée passe de niche en niche où elle acquiert à chaque étape un stade de différenciation supplémentaire. SCF De la cellule souche hématopoïétique aux lignages lymphoïdes Hematopoeitic stem cell IL-3 IL-7 Common lymphocyte progenitor IL-7 1. Processus régulés par des cytokines et facteurs de croissance 2. IL-7 favorise le processus développemental T et B IL-7 IL-7 De la cellule souche hématopoïétique aux lignages lymphoïdes 1. Processus régulés par des facteurs de transcription 2. Notch-1 & GATA3 => L.T EBF, E2A & Pax-5 => L.B Hematopoeitic stem cell IKAROS Common lymphocyte progenitor 1-Le développement lymphocytaire (T & B) - Processus de différenciation de cellules progénitrices lymphoïdes en lymphocytes matures - Besoins de facteurs intrinsèques et extrinsèques - Phase centrale de différenciation Phases de différenciation T et B Phase centrale : Organes lymphoïdes centraux -réarrangements et expression des récepteurs antigéniques (BCR/TCR) -sélection/élimination des lymphocytes autoréactifs (CMH-peptide/TCR, Ag/BCR) Phase périphérique : Organes lymphoïdes périphériques -différenciation en lymphocytes “effecteurs” -signal activateur (CMH-peptide/TCR, Ag/BCR) + molécules de costimulation Etapes lors du développement lymphocytaire Réarrangements des Récepteurs antigéniques lors du développement des cellules T et B Pro-B Pro-T Pre-B cell & Pre-T cell receptors Points de contrôle dans le développement des lymphocytes Sélections lors du développement lymphocytaire 2-Maturation thymique des Cellules T - Importance du thymus dans la maturation des cellules T - TCR et Marqueurs de surface CD3, CD4 et CD8 lors de la différenciation des thymocytes - La sélection positive et la sélection négative Modèles murins du développement T Anatomie du thymus Lobules thymiques cortex medulla Thymocytes dans le réseau des cellules épithéliales migration des précurseurs T au cours du développement thymique LE THYMUS le programme de différenciation est déterminé par des interactions séquentielles avec des microenvironnements spécialisés EXPANSION Pro-T DIFFERENCIATION cellule épithéliale corticale cellule dendritique expression d’un récepteur à l’antigène TCR EDUCATION précuseur Précurseurs lymphoïde lymphoïdes cellule épithéliale médullaire Thymocytes matures simple positifs processus de Sélections EXPORT sang Trafic des thymocytes lors du développement T a | In the postnatal thymus, circulating T-lymphoid progenitor cells migrate into the thymic parenchyma through the vasculatures that are enriched around the cortico–medullary junction. b | The outward migration of CD4-CD8- double-negative (DN) thymocytes to the capsule is regulated by chemokine signals through CXCchemokine receptor 4 (CXCR4) and CC-chemokine receptor 7 (CCR7). c | Further outward migration of the DN thymocytes to the subcapsular region is mediated by CCR9 signals. d | CD4+CD8+ double-positive (DP) thymocytes generated in the outer cortex are motile, interacting with stromal cells that are localized in the cortex for positive and negative selection. e | Positively selected DP thymocytes that gain the capability to survive and differentiate into CD4 or CD8 single-positive (SP) thymocytes show an increase in the surface expression of CCR7, through which the cells are attracted to the medulla, which expresses CCR7 ligands. f | In the medulla, further selection of SP thymocytes includes the deletion of tissue-specific-antigen-reactive T cells and the generation of regulatory T cells. g | Mature SP thymocytes express sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1), through which the cells are attracted back to the circulation that contains a high concentration of sphingosine-1-phosphate. cTEC, cortical thymic epithelial cell; DC, dendritic cell; mTEC, medullary thymic epithelial cell; PSGL1, platelet-selectin glycoprotein ligand 1. 2-Maturation thymique des Cellules T - Importance du thymus dans la maturation des cellules T - TCR et Marqueurs de surface CD3, CD4 et CD8 lors de la différenciation des thymocytes - La sélection positive et la sélection négative Etapes lors du développement des lymphocytes T DN1 DN2 DN3 c-kit+ c-kit+ c-kit+ CD44+ CD44+ CD44CD25- CD25+ CD25+ DN4 c-kit+ CD44CD25- c-kit (CD117): Récepteur pour le facteur de croissance des cellules souches (SCF) CD44: molécule d’adhésion CD25: chaîne alpha du récepteur à l’IL-2 Expression de CD4 & CD8 dans les Thymocytes Modèle “Instructif” ou Modèle “Stochastique” de la décision du lignage CD4 ou CD8 Modèle instructif: déterminisme par la nature du corécepteur engagé lors de la reconnaissance du CMH. Modèle Stochastique: perte au hasard d’un des deux récepteurs. L’absence de reconnaissance de la bonne classe de molécules du CMH induit la mort du thymocyte. 2-Maturation thymique des Cellules T - Importance du thymus dans la maturation des cellules T - TCR et Marqueurs de surface CD3, CD4 et CD8 lors de la différenciation des thymocytes - La sélection positive et la sélection négative L’anatomie du Thymus et les sélections compartimentées Epithelial cells in the thymic cortex are the antigen-presenting cells (APCs) that mediate positive selection, whereas the medulla contains epithelial and dendritic cells (DCs) that are efficient APCs for negative selection. For these reasons, positive selection occurs in the cortex, whereas deletion of self-reactive thymocytes occurs predominantly in the medulla. Cortex Medulla + sélection positive sélection négative La sélection positive : Restriction au CMH Thymocyte de la MO Réarrangement des gènes des TCR CD8 Thymocyte DP CORTEX CD4 Sélection positive des cellules dont le récepteur se lie aux molécules du CMH I ou II TEC cellule épithéliale corticale Mort par apoptose des cellules qui n’entrent pas en interaction avec les molécules du CMH La sélection négative : Tolérance au Soi CD8 Thymocytes SP restreints au CMH du soi JUNCTION CORTICO-MEDULLAIRE CD4 Mort par apoptose des cellules possédant des récepteurs de haute affinité pour les complexes CMH-peptide du Soi Sélection positive des cellules dont le récepteur se lie aux molécules du CMH I ou II avec une faible affinité Ag du Soi + TEC cellule épithéliale médullaire ou DC +++ TCR transgenic mouse models for T cell selection Importance pour l’éducation thymique de l’affinité du TCR généré pour les complexes CMH-peptide du soi THYMUS Ag du Soi + CMH Thymocyte DP ou SP TEC cellule épithéliale thymique gradient du signal TCR +++ pas d’interaction + interaction faible interaction très forte Pas de signal de survie = mort par néglicence Sélection positive Différenciation en cellules T Délétion clonale Élimination par Sélection négative Bilan après les sélections thymiques : Tolérance centrale Génération d’environ 1-2% de cellules T restreintes par les molécules du Soi et tolérantes au Soi. 98% environ des thymocytes n’arriveront pas à maturation. Importance pour l’éducation thymique de l’affinité du TCR généré pour les complexes CMH-peptide du soi Ag du Soi + CMH THYMUS Thymocyte DP ou SP TEC cellule épithéliale thymique gradient du signal TCR pas d’interaction + interaction faible Pas de signal de survie = mort par néglicence Sélection positive Différenciation en cellules T ++ +++ interaction forte interaction très forte Différenciation en Treg Délétion clonale Élimination par Sélection négative (fenêtre étroite 5-10% des CD4) Maturation des Cellules B dans la moelle osseuse (MO) - Organisation architecturale de la MO (microenvironnement) et parcours des cellules B - Marqueurs de surface CD45R, CD19, mIgM et mIgD - La sélection négative - Echappement à la mort cellulaire par editing du BCR Anatomie de l’os et de la moelle osseuse migration des précurseurs B au cours du développement dans la MO La moelle osseuse le programme de différenciation est déterminé par des interactions séquentielles avec des microenvironnements spécialisés Sinus central Moelle Osseuse Cellules stromales Imm. B Mat. B Pre-B Pro-B HSC osteoblasts Organes lymphoïdes secondaires DC Progéniteur B précoce Mat. B Fonctions de la moelle osseuse - Maintien d’un contingent de cellules souches - Maturation et différenciation des ProB en Lymphocytes B immatures (naïves) aptes à coloniser les organes lymphoïdes secondaires - Hébergement des B activés par l’antigène en provenance des organes lymphoïdes secondaires et qui se transforment en plasmocytes sécréteurs d’anticorps Trafic des cellules B dans la moelle osseuse Moelle osseuse Central sinus IL7 GAL1 Imm. B Pro-B CXCL12 HSC Osteoblasts Early B precursor CXCR4 Mat. B Pre-B IL7 CXCL12 Organes lymphoïdes secondaires DC Maturation des Cellules B dans la moelle osseuse (MO) - Organisation architecturale de la MO (microenvironnement) et parcours des cellules B - Marqueurs de surface CD45R, CD19, mIgM et mIgD - La sélection négative - Echappement à la mort cellulaire par editing du BCR Identification des différentes phases du développement grâce aux marqueurs de surface Pre-BCR BCR mIgM Stem cell CLP pro-B DH to JH pré-B VH to DJH immat. B mIgM mIgD mature B VL to JL c-kit CD45R, CD19, HSA (CD24), Ig-α/Ig-β IL-7R CD43 CD25 mIgM mIgD Maturation des Cellules B dans la moelle osseuse (MO) - Organisation architecturale de la MO (microenvironnement) et parcours des cellules B - Marqueurs de surface CD45R, CD19, mIgM et mIgD - La sélection négative - Echappement à la mort cellulaire par editing du BCR Points de contrôle du développement des LB dans la moelle osseuse Engagement dans le lignage B Sélection pre-BCR Pre-BCR Stem cell CLP pro-B DH to JH pré-B VH to DJH Elimination des cellules n’exprimant pas de pré-BCR réarrangements non productifs Sélection du BCR BCR immat. B mature B VL to JL Elimination des cellules n’exprimant pas de BCR réarrangements non productifs Elimination des cellules exprimant un BCR autoréactif: reconnaissance des Ag du Soi sélection négative → délétion clonale Destinées des cellules B en présence de l’Ag du soi dans la MO La différenciation des cellules B IgG,IgA Antigène dépendante Mutation somatique or IgE Commutation isotypique Amplification de la diversité Organes périphériques Challenge antigénique FO mIgM Plasmocyte follicule mIgD spleen Mémoire Mature LB Transitionels Antigène indépendante Moelle osseuse Acquisition de la diversité des Ig Pre-BCR Stem cell CLP pro-B DH to JH VH to DJH pre-B BCR immat. B VL to JL Immat. Trans. B mature B Maturation des Cellules B dans la moelle osseuse (MO) - Organisation architecturale de la MO (microenvironnement) et parcours des cellules B - Marqueurs de surface CD45R, CD19, mIgM et mIgD - La sélection négative - Echappement à la mort cellulaire par editing du BCR Editing du BCR : “Une seconde chance” Moelle osseuse BCR B immature autoréactif immat. B Réexpression de RAG-1 et RAG-2 Nouveaux réarrangements VJ sur locus de chaînes légères possibles Changement de spécificité Acquisition de la tolérance au Soi et réduction des pertes des cellules B au cours du développement Bilan des cellules B produites dans la MO 5x107 B produites / jour par la MO 5x106 B circulantes 5-10% de cellules B tolérantes au Soi (répertoire B) en périphérie 90% de mortalité des B dans MO (D’après Abul K. Abbas)
