QDND N°16 - Sérologie de l`hépatite B_ FE PREST 1060 (01)

EPIDEMIOLOGIE
L'hépatite B est une infection fréquente et 200 à 300 millions d'individus sont
porteurs chroniques du virus de l'hépatite B dans le monde.
La primo-invasion à VHB peut être symptomatique. Elle se traduit par une
asthénie associée à des troubles digestifs et/ou des manifestations systémiques
cutanées ou articulaires. Elle passe parfois inaperçue.
Dans la majorité des cas (90%), la guérison spontanée suit l'infection aiguë.
Dans 10% des cas, la maladie devient chronique, avec comme corollaire un
risque de contagiosité et d'évolution vers la cirrhose (30% à 40% des porteurs
chroniques du VHB) et le cancer du foie (15% des sujets atteints de cirrhose).
Près de 10.000 cas d'hépatites B symptomatiques sont recensés chaque année
en France par le Réseau National télématique des maladies transmissibles.
On estime que 65 à 85% des sujets contaminés ne présentent aucun
symptôme. Dans 1 cas sur 1000, le patient fait une hépatite fulminante
gravissime.
MODES DE CONTAMINATION
Le virus de l’hépatite B est retrouvé dans tous les liquides biologiques du sujet
infecté : sang, salive, sperme, sécrétions vaginales, sueur, larmes, urines. Sa
contagiosité est 10 fois supérieure à celle du VHC et 100 fois supérieure à celle
du VIH.
Le VHB se transmet selon 3 modes :
- transmission parentérale avec des groupes à risque (personnels médicaux
et paramédicaux, hémodialysés, polytransfusés, toxicomanes, sujets en contact
avec des porteurs du virus)
- transmission sexuelle (l'hépatite B est une MST)
- transmission mère-enfant (il n'y a pas de passage transplacentaire mais la
contamination a lieu au moment de l'accouchement.)
LE VIRUS DE L'HEPATITE B
Les formes circulantes du VHB sont composées d'une enveloppe lipoprotéique,
d'une nucléocapside centrale renfermant l'ADN viral circulaire bicaténaire et une
ADN-polymérase. Le génome comprend 4 régions codantes:
- la région S qui comprend principalement le gène S codant pour les
protéines de l'enveloppe virale (AgHBs)
- la région C composée du gène C codant pour la protéine de la capside
(AgHBc) et de la région pré-C, impliquée dans la synthèse de l'AgHBe. Cette
région peut être le siège de mutations génétiques. Il n'y aura alors plus de
synthèse d'AgHBe, ce qui explique que certains patients atteints d'hépatite B
chronique soient "séronégatifs" pour l'AgHBe.
- la région P codant pour l'ADN-polymérase
- la région X qui code pour une protéine ayant un rôle de transactivateur,
qui pourrait accélérer la réplication virale et serait impliquée dans l'évolutivité de
l'infection et dans le passage à la chronicité.
LES MARQUEURS SEROLOGIQUES DE L'HEPATITE B
* Le système AgHBs/Ac anti-HBs
L'AgHBs (anciennement appelé Ag Australia) est un marqueur précoce de
l'infection et reste l'élément essentiel du diagnostic. C'est le premier antigène
décelable dans le sérum, avant l'apparition des signes cliniques, et au moins 4
semaines avant l'élévation des transaminases. Il persiste dans le sérum à la phase
aiguë durant 2 à 4 semaines et disparaît progressivement durant la convalescence
en cas d'évolution favorable. La détection d'un AgHBs ne permet pas de différencier
une phase aiguë d'une phase chronique. Des faux positifs de l'AgHBs sont décrits
chez la femme enceinte. Tout dépistage positif de l'AgHBs doit vérifié par un test de
confirmation (neutralisation) sur un nouveau prélèvement.
Les anticorps anti-HBs apparaissent un à plusieurs mois après la disparition de
l'AgHBs : on parle de "fenêtre immunologique du système AgHBs/Ac anti-HBs".
Lors d'une vaccination, ce sont les seuls anticorps qui apparaissent (Ac protecteurs).
Une positivité concomitante de l'AgHBs et de l'Ac anti-HBs peut être rencontrée lors
d'une réinfestation par une souche mutée (notamment chez les hémophiles).
* Le système AgHBc/Ac anti-HBc
L'AgHBc n'est jamais retrouvé dans le sang du patient. On le trouve au niveau des
hépatocytes.
Les Ac anti-HBc sont détectables pendant la phase d'état d'une hépatite B aiguë,
pendant les infections chroniques et après guérison d'une hépatite B.
L'Ac anti-HBc de type Ig G constitue parfois le seul marqueur sérologique détectable
après disparition de l'AgHBs et avant apparition de l'Ac anti-HBs. L'Ac anti-HBc
apparaît toujours, que l'atteinte soit symptomatique ou non et que l'évolution soit
favorable ou non. Il ne permet pas de différencier les infections récentes, guéries ou
persistantes. C'est un excellent marqueur épidémiologique.
La recherche des Ac anti-HBc de type IgM est nécessaire à la distinction entre une
hépatite aiguë et une hépatite chronique, leur présence étant spécifique d'une
hépatite aiguë. Ils sont décelables lors de la phase d'hypertransaminémie.
* Le système AgHBe/Ac anti-HBe
L'Ag HBe est un marqueur de la réplication virale. Il est présent dans le sérum lors de
la phase initiale de l'hépatite aiguë et peut persister chez les porteurs chroniques. Il
traduit une forte infectiosité. Sa persistance au-delà de la phase aiguë est un signe
d'évolution vers la chronicité. Sa disparition du sérum est un élément évolutif
favorable. Il est le plus souvent absent chez les porteurs asymptomatiques du VHB.
Les Ac anti-HBe sont des marqueurs de guérison. Cependant, il existe des
exceptions : dans 10 à 30% des hépatites B chroniques avec Ac anti-HBe+, l'ADN
viral est mis en évidence dans le sérum témoignant d'une hépatite virale active. Ils
traduisent l'arrêt de la réplication virale et ils ne persistent pas après l'apparition de
l'Ac anti-HBs. L'efficacité d'un traitement antiviral peut être contrôlée par la mise en
évidence d'une séroconversion AgHBe/Ac anti-HBe. L'étude de l'ADN viral est en
règle générale plus informative que celle du système e (du fait des mutants Ag HBe-).
PLACE DES DIFFERENTS MARQUEURS DANS LE DIAGNOSTIC D'UNE
HEPATITE B (voir schéma ci joint : cinétique des Ac)
1- Diagnostic d'une hépatite aiguë
La durée moyenne d'incubation de la maladie est 6 à 12 semaines. Lors d'une
hépatite aiguë, trois marqueurs sont présents dans le sérum : l'AgHBs, l'AgHBe et les
Ac anti-HBc. Les IgM anti-HBc sont les premiers anticorps à apparaître lors de la
réaction immunitaire. Ils sont présents dès l’apparition des signes cliniques.
En première intention, on recherchera l'AgHBs et les IgM anti-HBc. Si l'un des deux
marqueurs au moins est positif, on recherchera l'AgHBe et les Ac anti-HBe. La
présence d'Ac anti-HBe est un indicateur favorable alors que la présence de l'AgHBe
est un marqueur de réplication virale. Ce bilan sérologique sera toujours accompagné
d'un bilan biochimique afin d'évaluer la lyse hépatique et la cholestase.
Le diagnostic de l’hépatite B aiguë se fait essentiellement sur la mise en évidence de
l’AgHBs, mais sa présence n’est ni nécessaire (l’Ag HBs peut être fugace à des taux
faibles voire indétectables comme dans l’hépatite fulminante) ni suffisante (il
existe 5 cas pour 1000 de porteurs chroniques de l’Ag HBs dans la population
française).
2- Suivi d'une hépatite
Il est basé sur la détection de l'AgHBs, de l'AgHBe et des Ac anti-HBe.
Plusieurs cas de figures sont envisageables.
- Convalescence et guérison
Habituellement, l’évolution des marqueurs est la suivante : à la phase de
convalescence précoce, l’antigènémie HBs diminue puis disparaît et on assiste
à la séroconversion Ag HBe/Ac anti-HBe, conséquence de l’arrêt de la
réplication virale. Après un délai plus ou moins long, les Ac anti-HBs
apparaissent. Il ne subsiste plus, chez le sujet guéri, que des Ac anti-HBe, antiHBs et anti-HBc (de type Ig G) dont les taux vont décroître au fil des années.
L’intensité de la contagiosité est étroitement liée à la réplication virale :
maximale à la phase aiguë, nulle à la guérison complète.
- Evolution vers la chronicité
Le passage à la chronicité est variable selon le degré
d’immunocompétence (de 10% chez l’adulte immunocompétent à la presque
totalité des enfants infectés par leur mère). Le potentiel évolutif est apprécié
sur :
* la persistance de l’antigène HBs au-delà de 4-6 mois
* l’absence de séroconversion AgHBe/Ac anti-HBe dans les 6 à 8 semaines
qui suivent la phase aiguë. La persistance de l’Ag HBe indique qu’il n’y a pas eu
élimination des virions infectieux par le système immunitaire, le sujet reste
hautement contagieux ;
* la persistance de l’ADN-VHB : marqueur de réplication virale. Il disparaît
lors de la guérison avant la disparition de l’AgHBe, ce qui permet de prévoir ou
non un passage à la chronicité dès la 4e semaine après le pic des
transaminases.
3- Dépistage systématique
On recherche deux marqueurs: AgHBs et AcHBc. En cas de positivité d'un des
deux marqueurs, on recherchera les IgM anti-HBc, puis la démarche
diagnostique sera la même que précédemment.
4- Diagnostic prénatal
Le décret 92-143 du 14 Février 1992 fait obligation au 6ème mois de grossesse
du dépistage de l’AgHBs. En France, la prévalence de l'Ag HBs chez la femme
enceinte est de l'ordre de 0,7%. En cas de positivité, il est nécessaire de
compléter le bilan sérologique afin de déterminer si la patiente est en phase de
chronicité active ou non de l’hépatite B et de prévoir éventuellement une
immunothérapie chez le bébé à la naissance.
5- Sérologie vaccinale
Une sérologie n'est pas obligatoire avant une vaccination, car il n'y a pas de
contre-indication vaccinale, même chez les porteurs de l'AgHBs. En pratique, la
sérologie est réalisée afin d'éviter des vaccinations ou des rappels inutiles.
Avant vaccination, on recherchera les Ac anti-HBs et les Ac anti-HBc. En cas de
positivité de l'un ou des deux marqueurs, la vaccination est inutile.
Après vaccination, on peut doser les Ac anti-HBs (qui sont les seuls à
apparaître) afin de vérifier que le sujet est un bon répondeur. Un contrôle
sérologique post-vaccinal (1 mois après la 3ème injection) est envisageable chez
les sujets présentant des facteurs de risque. Un taux supérieur à 10 UI/l est
considéré comme protecteur, en deça une revaccination doit être envisagée.
NOMENCLATURE DES ACTES DE BIOLOGIE MEDICALE ( au 01/08/99 )
Le texte précise que : « à défaut de prescription explicite, le biologiste peut à son
initiative choisir un des cadres nosologiques suivants» :
- Diagnostic d’une infection récente : AgHBs + Ac anti-HBc IgM (B140 = 246,40F)
- Suivi d’une hépatite chronique : Ag HBs + Ag HBe + Ac anti-HBe (B210 = 369,60F)
- Contrôle de guérison : Ag HBs + Ac anti-HBs (B140 = 246,40F)
- Contrôle de l’immunité avant vaccination : Ac anti-HBs + Ac anti-HBc (B140 = 246,40F)
- Contrôle de l’immunité après vaccination : Ac anti-HBs (B70 = 123,20F)
- Surveillance de la grossesse (décret 92-143 du 14 Février 1992) : Ag HBs au 6ème mois
(B70 = 123,70F)
En dehors de ces profils, chaque marqueur peut être prescrit explicitement par le clinicien,
dans la limite de 3 marqueurs (chaque marqueur = B70).
Remarque : Il est important pour le biologiste de connaître le cadre précis dans
lequel la sérologie de l'hépatite B est prescrit pour réaliser la recherche des Ac et
des Ag la mieux appropriée.
CONCLUSION
Un diagnostic précis de la phase évolutive d’une hépatite B est nécessaire au bon
suivi et surtout afin d'envisager ou non un traitement adéquat du patient. Une
recherche de l’ADN viral positive permettra d’orienter vers un traitement antiviral,
associant le plus souvent plusieurs médicaments : interféron + ribavirine. En
l’absence de réplication virale, on fera le plus souvent une surveillance biologique
sans traitement.
POUR PLUS DE DETAILS
Des articles sont disponibles au laboratoire concernant les sujets suivants :
- les mutants du VHB
- les sérologies de l'hépatite B d’interprétation difficile
- la co-infection avec le virus de l’hépatite delta
- l’intérêt de la recherche de l'ADN viral du VHC dans le diagnostic et le
suivi de l’hépatite B ainsi que dans le traitement
Sylvie EYRARD
prochain sujet : Anticorps anti-nucléaires et les maladies auto-immunes