Les anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les personnes âgées

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les personnes âgées
Charles Emmanuel GEFFROY, Patrick FRIOCOURT
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
constituent une classe thérapeutique qui regroupe
plus de 40 molécules qui ont toutes des propriétés
communes : effet anti-inflammatoire, anti-pyrétique
et antalgique. La fréquence de certaines affections,
notamment rhumatologiques, chez le sujet âgé
explique l’utilisation importante d’AINS bien que
ces médicaments soient souvent utilisés pour leurs
propriétés antalgiques et non pour leur action antiinflammatoire. Aux Etats-Unis, 10 à 15 % des
personnes âgées consomment des AINS prescrits
par le médecin et on estime que la même proportion
de personnes âgées utilisent ces médicaments dans
un contexte d'auto-médication. Cette consommation
élevée est en partie responsable de l'augmentation
des effets indésirables classiques des AINS chez la
personne âgée.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Mécanismes
d'action
et
propriétés
pharmacocinétiques
Les AINS inhibent la cyclo-oxygénase (Cox), ce
qui entraine une diminution de la synthèse des
prostaglandines (PG). Il existe deux isoformes de la
cyclo-oxygénase : la Cox-1, isoforme constitutive
de la plupart des tissus et la Cox-2, isoforme plus
spécialement produite au niveau du site
inflammatoire. Les AINS classiques ne sont pas
spécifiques et bloquent la Cox-1 et la Cox-2.
Certains nouveaux AINS sont des inhibiteurs
spécifiques de la Cox-2 et n'agissent que sur l'excès
de PG produites au niveau même du site
inflammatoire et ont un profil de tolérance meilleur.
L'action anti-agrégante plaquettaire des AINS
s'explique par l'inhibition de la synthèse du
thromboxane A2 (TXA2), prostaglandine ayant une
action pro-agrégante sur les plaquettes. Pour les
salicylés, cette propriété apparaît à faible dose et
persiste pendant plusieurs jours en raison du
blocage irréversible de la Cox-1.
acide
acétyl-salicylique,
kétoprofène,
indométacine) et prolongée (ex : sulindac,
diflunisal, naproxène, piroxicam).
Apport des études pharmacologiques chez la
personne âgée
Le nombre d'études pharmacologiques sur les AINS
chez la personne âgée est limité. Sur 83 essais
thérapeutiques menés entre 1987 et 1990,
concernant 9600 patients, 2,3 % des malades
avaient plus de 65 ans et aucun plus de 85 ans. En
revanche, la plupart des effets indésirables mortels
sous AINS surviennent après 75 ans.
Les objectifs de ces études étaient parfois limités à
un aspect uniquement pharmacocinétique avec des
résultats hétérogènes. En conséquence, les
conclusions de ces travaux restent difficiles à
extrapoler aux malades âgés polypathologiques et
polymédicamentés. D'autre part, ces études
concernaient un faible effectif de malades âgés
sélectionnés souvent en raison de l'absence de comorbidité.
Il en résulte une difficulté d'adaptation de la
prescription thérapeutique en fonction des seuls
résultats de ces études pharmacocinétiques. A titre
d'exemple, alors que la pharmacocinétique des
oxicams apparaît inchangée avec le vieillissement,
il est établi que leur toxicité augmente avec l'âge.
Sur le plan pharmacodynamique, les AINS ont à la
fois une action locale et systémique qui s'explique
par la distribution ubiquitaire des PG. L'index de
toxicité n'est pas corrélé aux résultats
pharmacocinétiques.
AINS ET RISQUE IATROGENE CHEZ LE
SUJET AGE
Les modifications physiologiques liées à l'âge
Les modifications physiologiques liées au
vieillissement expliquent en partie la iatrogénie qui
est indépendante du type de molécule utilisée.
Tous les AINS sont rapidement absorbés par voie
digestive car ce sont des acides faibles, liposolubles
et de faible poids moléculaire. Les AINS se fixent
fortement à l'albumine sérique, avec pour
conséquence d'une part, l'augmentation de leur
fraction libre en cas de dénutrition et, d'autre part,
le
risque
d'interaction
par
compétition
médicamenteuse avec d'autres médicaments
fortement liés à l'albumine (ex : anticoagulants
oraux, sulfamides hypoglycémiants).
Au niveau gastrique, le vieillissement s'accompagne
d'une diminution des propriétés hydrophobes de la
muqueuse gastrique (encore aggravée en cas
d'infection par Helicobacter pilori), d'une
diminution de la synthèse des prostaglandines de
l'ordre de 50 % et de l'élimination des radicaux
libres ainsi que d'altérations vasculaires.
Alors que le métabolisme hépatique est variable
selon les molécules, la plupart des AINS ont une
élimination rénale, notamment pour leurs
métabolites. La demi-vie d'élimination permet de
classer les AINS en produit d'action brève (ex :
Au niveau rénal, le vieillissement s'accompagne
d'une réduction de la filtration glomérulaire, d'une
diminution du taux de prostacyclines et d'une
augmentation du thromboxane A2. Il semble, par
ailleurs, que la Cox-1, et très vraisemblablement la
1
Cox-2,
agissent
sur
le
maintien
de
l'hémodynamique rénale du rein de la personne
âgée, a fortiori en cas de déshydratation.
Une iatrogénie plus fréquente et plus grave
S'il persiste un doute quant à la fréquence d'effets
indésirables bénins, il est certain que les accidents
les plus graves affectent surtout la personne âgée.
Le risque d'accidents digestifs graves (hémorragies)
sous AINS est multiplié d'un facteur 4 à 5 après 65
ans alors qu'il est seulement augmenté d'un facteur
1,6 avant 65 ans, par rapport à des non utilisateurs
d’AINS. Le risque digestif est majoré en cas
d'associations pathologiques multiples ou de
prescriptions associées d'autres médicaments
gastrotoxiques. Par ailleurs, les tableaux "
chirurgicaux " de ces accidents digestifs sont 10
fois plus nombreux après 65 ans et la mortalité
globale des accidents digestifs atteint 20 % après 65
ans.
Le risque d'insuffisance rénale aiguë est multiplié
par 3,5 chez la personne âgée et par 16 en cas
d'interaction médicamenteuse.
Les troubles cognitifs (confusion) sous AINS,
décrits plus récemment, sont désormais bien
connus.
Avec les AINS, le risque de décompensation
cardiaque double chez la personne âgée et le risque
d'élévation de la pression artérielle (consécutive à
une rétention hydrosodée) augmente chez
l'hypertendu âgé.
Depuis quelques années, de nouvelles molécules
ayant une activité inhibitrice plus spécifique de la
cox-2 ont été développés. Si le risque d’effet
secondaire est diminué sur le plan digestif, ces
médicaments ont un risque iatrogène identique aux
autres AINS sur le plan rénal, neuropsychique et
hépatique. Le risque d’interactions avec d’autres
classes médicamenteuses est donc comparable aux
autres AINS. En revanche, certaines études
suggèrent que les anti-cox 2 ont un risque iatrogène
accru sur le plan cardio-vasculaire. Il est donc
actuellement
recommandé
d’utiliser
ces
médicaments avec prudence en cas d’antécédents
cardio-vasculaires en évitant les prescriptions
prolongées d’anti-cox 2 dans ces situations.
Au total, la iatrogénie importante des AINS
augmente le coût de la prise en charge de certaines
pathologies rhumatismales. Certaines études
suggèrent ainsi une augmentation du coût du
traitement de la polyarthrite rhumatoïde de près de
50 %. En fait, il est de mieux en mieux établi que
l'augmentation des effets indésirables est
principalement liée à la co-morbidité et à la
polymédication plutôt qu'à l'âge du malade.
Facteurs prédictifs de la iatrogénie des AINS
Tout traitement dont l'indication est inappropriée
est par définition un facteur de risque iatrogène.
Un autre facteur majeur est la surconsommation
médicamenteuse portant tant sur le nombre de
produits consommés que sur leurs doses (les
hémorragies digestives hautes étant de 2,8 à 8 fois
plus fréquentes selon la dose pour un même AINS),
de la durée du traitement (notamment au cours des
3 premiers mois de traitement) et du type d'AINS
(avec une toxicité plus importante des oxicams et
des indoliques que celle du naproxène et de
l'ibuprofène).
Toutes les situations pathologiques préexistantes
(ex : ulcère duodénal, insuffisance rénale,
déshydratation) représentent aussi des facteurs de
risque majeurs de iatrogénie.
Certaines associations médicamenteuses sont à
l'origine d'interactions : anticoagulants, corticoïdes
(majorant le risque digestif), diurétiques et/ou
inhibiteur de l’enzyme de conversion (majorant le
risque d'insuffisance rénale aiguë), psychotropes
(majorant le risque de confusion).
INDICATIONS VALIDEES EN GERIATRIE
ET OBJECTIFS THERAPEUTIQUES
Il faut limiter les indications des AINS aux
pathologies inflammatoires. Il faut éviter de
prescrire un AINS comme une thérapeutique
d'appoint, comme antalgique ou anti-pyrétique dans
les maladies extra-rhumatologiques. En pratique,
les indications thérapeutiques doivent être limitées
aux rhumatismes inflammatoires chroniques, à
certaines arthroses douloureuses et invalidantes et
aux poussées aiguës de chondrocalcinose.
Une corticothérapie à faible dose peut être une
alternative thérapeutique utile lorsque les AINS
sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Dans l’arthrose (coxarthrose, gonarthrose), la
prescription d’AINS doit être réservée aux poussées
douloureuses non contrôlées par les antalgiques. Si
la prescription d'un AINS est nécessaire, cette
prescription sera de courte durée (moins de 15
jours) en privilégiant les molécules de demi-vie
d'élimination courte (ex : acide acétyl-salicylique,
kétoprofène).
STRATEGIE
THERAPEUTIQUE
ET
MODALITES DE SURVEILLANCE
Dans les recommandations officielles, l'âge
n'apparaît pas toujours comme un facteur justifiant
d'une diminution de posologie ou de précautions
d'utilisation particulière des AINS. D'autre part, la
2
définition de l'insuffisance rénale est souvent
hétérogène dans les références officielles.
affections
inflammatoires
des
articulations
superficielles comme l'arthrose digitale.
Avant de débuter le traitement, il faut s’assurer de
l’absence de médicaments pouvant interférer avec
l'AINS (antivitamine K, héparinothérapie, autres
AINS). Il faut vérifier l’absence de contreindication temporaire ou définitive (déshydratation,
ulcère gastro-duodénal évolutif, allergie). La
fonction rénale doit être évaluée avant toute
prescription (formule de Cockcroft) et la
prescription d'AINS est contre-indiquée si la
clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/mn.
Après la mise en route du traitement par un AINS,
il faut évaluer l’efficacité de la thérapeutique
utilisée : diminution des signes inflammatoires
locaux, soulagement des douleurs, amélioration
fonctionnelle. L’évaluation de la douleur fait appel
aux échelles visuelles analogiques ou l'échelle
Doloplus chez le sujet ayant un déficit de
communication
verbale.
Le
retentissement
fonctionnel peut être évalué par la mesure du
périmètre de marche (s’il s’agit des articulations
des membres inférieurs) ou au moyen d’échelle
d’évaluation clinique tel que l'indice de Lequesne
en cas de coxarthrose.
Lors de l’initiation du traitement, il est recommandé
de réduire les doses en fonction du poids et d’éviter
les molécules de demi-vie longue (les indoliques et
les oxicams). En raison de leur action
essentiellement symptomatique et de l'existence
d'effets indésirables dose-dépendant, la dose
minimale efficace doit être recherchée. Enfin, en
l'absence d'antécédents ulcéreux ou de facteurs de
risque digestifs, il n'est pas recommandé (RMO) de
prescrire un protecteur gastrique. Cependant, chez
le sujet âgé, il est raisonnable de prescrire un antiulcéreux, les seuls médicaments validés étant le
misoprostol et l'oméprazole, ce qui diminue le
risque de complication gastrique. Une spécialité
combine le diclofénac et le misoprostol.
L'administration conjointe d'inhibiteur de l’enzyme
de conversion ou de diurétiques doit être
extrêmement prudente chez les malades âgés
fréquemment exposés à des épisodes de
déshydratation. Elle doit être ré-évaluée en cas
d'affection aigue intercurrente et en contrôlant
régulièrement la fonction rénale.
Les AINS percutanés ont un faible passage
systémique (de l'ordre de 2 % de la dose orale). Ces
médicaments sont préférables dans le traitement des
La surveillance du traitement consiste aussi à
évaluer la tolérance et recherche précocément les
signes ou les symptômes suggérant une
complication du traitement :
- au plan digestif : douleurs épigastriques, méléna,
signes d’anémie ou de saignements digestifs,
- au plan rénal : prise de poids, oedèmes des
membres inférieurs, diminution de la diurèse,
- au plan neurologique : confusion,
- au plan hémodynamique : surveillance de la
pression
artérielle
en
cas
d’antécédent
d’hypertension artérielle, état d'hydratation,
- au plan hématologique : hématome sous-cutané,
fragilité capillaire.
Certains paramètres biologiques doivent être
vérifiés 5 à 7 jours après le début du traitement
comme la créatininémie ou le ionogramme sanguin.
Les paramètres biologiques doivent être contrôlés
devant l’apparition d’un symptôme évocateur
d’effet indésirable, lorsque la posologie du
médicament est augmentée ou après l'introduction
d’un traitement antihypertenseur ou diurétique.
3
TABLEAU 1 : LES FORMES PHARMACEUTIQUES DES DIFFÉRENTS AINS
Dénomination
commune
Internationale
Salicylés
Liste
Spécialités
Présentation
(Dosage unitaire en mg)
Posologie
(mg/j)
Prises/j
Acétylsalicylate
de lysine
Propioniques
HL
Aspégic®
Sachet (250,500,1000)
IM, IV (500, 1000)
3000 à 6000
3000 à 6000
2à3
2à3
Ibuprofène
II
Brufen ®
Cp (400)
Suppo (500)
1200 à 2400
500 à 1000
3à4
1à2
Flurbiprofène
II
Cébutid ®
Cp (50, 100)
Cp LP (200)
Suppo (100)
100 à 300
200
100
2à3
1
1
Kétoprofène
II
Profénid ®
Gel (50)
Cp (100)
Suppo (100)
Cp, Gel (200)
Cp (150)
IM (100)
IV (100)
150 à 300
100 à 300
100 à 200
200
150 à 300
100 à 200
100 à 300
2à3
1à3
1à2
1
1à2
1à2
1à3
Profénid LP ®
Bi-Profénid ®
Naproxène
II
Apranax ®
Sachet (250, 500)
Cp (275, 550)
Cp LP (750)
Suppo (500)
500 à 1000
550 à 1100
750
500
1à2
1à2
1
1
Acide
tiaprofénique
II
Surgam ®
Cp (100, 200)
Suppo (300)
300 à 600
300 à 600
2à3
1à2
Fenbufène
I
Cinopal ®
Gel (300)
600 à 900
2à3
Alminoprofène
Arylacétates
II
Minalfène ®
Cp (300)
300 à 900
1à3
Diclofénac
II
Voltarène ®
Cp (25, 50)
Cp LP (75, 100)
Suppo (100)
IM (75)
75 à 150
75 ou 100
100
75
1à3
1
1
1
Etodolac
II
Lodine ®
Cp (100, 200)
Cp (300)
Cp LP (400)
200 à 600
300 à 600
400
1à3
1à2
1
II
Nifluril ®
Gel (250)
Suppo (700)
750 à 1500
700 à 1400
2à3
1à2
Rofécoxib
I
Vioxx ®
Cp (12,5, 25)
12,5
1
Célécoxib
I
Célébrex ®
Gel (100,200)
100 à 200
1à2
Fénamates
Acide niflumique
Inhibiteurs
sélectifs de la
cox-2
4
TABLEAU 2 : Références médicales opposables (RMO) concernant les AINS (1998)
1) Il n’y a pas lieu de poursuivre un traitement par un AINS lors des rémissions complètes des rhumatismes
inflammatoires chroniques et en dehors des périodes douloureuses dans les rhumatismes dégénératifs.
2) Il n’y a pas lieu de poursuivre un traitement par un AINS au-delà d’une période d’une à deux semaines
dans les lombalgies aiguës et/ou lombosciatalgies aiguës et dans les rhumatismes abarticulaires en poussée
sans une réévaluation clinique.
3) Il n’y a pas lieu d’associer un anti-ulcéreux (*) à un AINS à dose anti-inflammatoire sans avoir évalué le
risque digestif individuel (âge > 65 ans, antécédent d’ulcère gastro-duodénal, antécédent d’intolérance aux
AINS).
.......
7) Il n’y a pas lieu de prescrire un AINS par voie intramusculaire (**) au-delà des 3 premiers jours du
traitement, la voie orale prenant le relais.
8) Il n’y a pas lieu d’associer 2 AINS par voie générale, y compris l’aspirine (sauf lorsque celle-ci est
prescrite à visée anti-agrégante à des doses inférieures à 500 mg). Cette recommandation concerne toute la
classe des AINS, qu’ils soient prescrits comme antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.
9) Il n’y a pas lieu en raison du risque hémorragique de prescrire un AINS chez un patient sous AVK ou sous
héparine, ou ticlopidine.
10) Il n’y a pas lieu, particulièrement chez le sujet âgé, en raison du risque d’insuffisance rénale aiguë, de
prescrire un AINS chez un patient recevant un traitement par inhibteurs de l’enzyme de conversion,
diurétiques ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2, sans prendre les précautions nécessaires.
11) Il n’y a pas lieu d’associer un traitement AINS à la corticothérapie, sauf dans certaines maladies
inflammatoires systémiques évolutives (lupus érythémateux disséminé, angéites nécrosantes, certaines
polyarthrites rhumatoïdes...)
(*) Le misoprostol et l’oméprazole sont les seuls anti-ulcéreux ayant l’autorisation de mise sur le marché
(AMM) dans cette indication
(**) La voie parentérale ne diminue pas le risque digestif, comporte des risques spécifiques et n’est pas plus
efficace au-delà de ce délai.
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TABLEAU 3 : EFFETS INDÉRABLES DES AINS
Effets indésirables
• Digestif
- ulcère gastro-duodénal
- oesophagite ulcérée
- érosions coliques et de l’intestin grêle
• Rénal
- insuffisance rénale aiguë
- néphropathie interstitielle aiguë
immunoallergique
- troubles hydro-électrolytiques
(ex : hyponatrémie, hyperkaliémie)
- syndrome néphrotique
• Cardio-vasculaire
- Hypertension artérielle
- Aggravation d’une insuffisance cardiaque
congestive
• Système nerveux central
- confusion
- troubles du comportement
- méningite aseptique
• Hématologique
- thrombocytopénie
- agranulocytose
- anémie hémolytique
• Hépatique
- hépatite fulminante
- cytolyse
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TABLEAU 4 : PRINCIPALES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES AVEC LES AINS CHEZ LE SUJET
ÂGÉ (d’après Doucet)
AINS et
anti-coagulants
oraux
AINS et
diurétiques
AINS et IEC*
Association
contre-indiquée
Augmente l’effet anti-coagulant (déplacement
des liaisons protéiques), effets anti-agrégants
plaquettaires et agression de la muqueuse
gastro-duodénale
Association
déconseillée
Possibilité d’insuffisance rénale chez le sujet
déshydraté par diminution de la filtration
glomérulaire
Association
contre-indiquée
Possibilité d’insuffisance rénale aiguë**
RMO
RMO
AINS et
anti-diabétiques
oraux
Association
déconseillée
Potentialise
sulfamides
AINS et
ticlodipine
Association
déconseillée
Risque d’hémorragie par synergie de leur
activité anti-agrégante plaquettaire
RMO
Associaton
contre-indiquée
Augmente le risque ulcérogène et hémorragique
digestif. La vigilance doit être grande du fait de
l’automédication possible
RMO
AINS
et AINS faiblement
dosés
l’effet
hypoglycémiant
des
(*) IEC = inhibiteur de l’enzyme de conversion
(**) L’attention est particulièrement attirée sur la co-prescription d’ AINS, diurétiques et IEC qui doit être
strictement évitée, car elle peut précipiter l’apparition d’une insuffisance rénale chez le sujet âgé, souvent
porteur d’une insuffisance rénale latente.
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RÉFÉRENCES
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1998.
Girgis L, Brooks P. Nonsteroïdal anti-inflammatory drugs : differential use in older patients. Drugs Aging 1994 ;
4 : 101-112.
Lequesne M, Mery C, et al. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee.
Scand J Rheumatol 1987 ; 65 (suppl) : 85-89.
Pawlotsky P. Anti-inflammatoires non stéroïdiens. Rev Prat 1995 ; 45 : 1019-27.
Références Médicales Opposables. Journal Officiel du 14 Novembre 1998.
Solomon DH, Gurwitz JH. Toxicity of nonsteroïdal anti-Inflammatory drugs in the elderly : is advanced age a
risk factor ? Am J Med 1997; 102 : 208-15.
8