VE-BASKET resume

Chers Amis,
Chers collègues,
Comme vous le savez, la présence d’une mutation activatrice BRAF V600E est présente dans
certains mélanomes. Les traitements qui ciblent cette protéine activée ont démontré leur efficacité
dans les mélanomes métastatiques et le Vémurafénib a obtenu une AMM dans cette indication.
Nous ne savons pas si cette mutation a le même potentiel « thérapeutique » dans d’autres cancers,
dans lesquels elle peut être présente soit fréquemment, soit de façon plus rare (cf infra)
Plusieurs études tentent de répondre à cette question :
- Pour les cancers bronchiques, la recherche de BRAF est recherchée systématiquement (1 à
2% d’incidence attendue) et les dossiers de vos patients qui présenteraient cette anomalie
peuvent être discutés à la RCP « moléculaire » qui se tient tous les lundis à 14 heures dans le
service de Pneumologie et que nous animons avec Julien Mazieres. Les patients « BRAF »
peuvent entrer dans une étude dédiée organisée par Julien et son équipe.
- Pour ce qui concerne les cancers du colon (5 à 15% d’incidence attendue), des études sont
accessibles en phase I ou IB à l’ICR (les places sont un peu plus contingentées). Vous
pouvez me contacter ou contacter l’équipe pour avoir plus de renseignements.
- Pour toutes les autres formes de cancers dont voici la liste, un programme de
recherche est disponible dans :
o Cancers de l’ovaire (30% de mutation BRAF attendue)
o Cholangiocarcinome (15 à 20%)
o Cancer du sein (2%)
o Cancer de prostate (4 %)
o Myelome (2%)
o « tumeurs rares » : cancers des glandes salivaires par exemple…
Il existe actuellement dans 8 centres en France (dont l’ICR) la possibilité d’avoir accès au
Vémurafenib dans une phase II « exploratoire » dans laquelle toutes ces cohortes sont représentées.
La plateforme régionale de biologie moléculaire se tient à votre service pour réaliser la recherche de
mutations. Si vous renseignez la demande via une fiche « biologie moléculaire » habituelle en
signalant simplement l’item « phase I ». Nous nous chargeons de financer les frais engagés par votre
demande via le(s) programme(s) de recherche.
Janick Selves travaille actuellement avec Oncomip dans l’objectif de vous fournir rapidement une fiche
« dédiée ». En attendant, utiliser votre fiche habituelle de demande est possible.
L’idée est de permettre à vos patients d’avoir accès à cette évaluation moléculaire. Bien entendu,
nous parlons d’une étude de phase II dont l’objectif est de cherche une première « preuve de
concept ». Les patients doivent répondre à des critères de bon état général, comme dans la plupart
des études cliniques. Les critères sont ici néanmoins un peu moins « durs » que dans les phases I.
L’étude restera ouverte pendant les 6 prochains mois, ensuite…cela dépendra de la vitesse
d’inclusion dans les autres centres en France et dans le monde…
N’hésitez pas à nous contacter si vous souhaitez le synopsis ou des renseignements plus précis.
J’espère que cette ouverture d’étude permettra de rendre service à certains de vos patients et qu’elle
contribuera à continuer de structurer la circulation des informations biologiques en Midi Pyrénées.
Nous travaillons à cela afin conserver au sein d’Oncomip des capacités de répondre au défis de la
prise en charge des cancers à l’avenir.
Amicalement
Cordialement
Confraternellement
Jean-Pierre Delord
VE-BASKET
3. Critères d’Inclusion Exhaustifs
Étude de phase II, en ouvert, évaluant l’efficacité du vemurafenib
chez des patients atteints d’un cancer porteur de la mutation BRAF
V600.
Pour les tumeurs solides uniquement : (hors mélanome et cancer
papillaire de la thyroïde)
Cancer confirmé histologiquement (hors mélanome et cancer papillaire
de la thyroïde), porteur d’une mutation BRAF V600 et réfractaire au
traitement standard ou pour lequel le traitement standard ou curatif
n’existe pas ou n’est pas approprié selon l’investigateur.
Tumeur mesurable selon les critères RECIST 1.1.
Fonction hématologique satisfaisante, analyses réalisées dans les 7
jours avant la première prise de vemurafenib :
9
Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 /L.
9
Numération plaquettaire ≥ 100 x 10 /L.
MO28072
12GENE08 ; IP : Pr J.P. DELORD ; Promoteur : ROCHE ; ouvert à l’ICR le 14/11/2012
ARC en charge de l’étude à l’ICR : Harmonie OULIE, Poste 2732.
Résumé rédigé à partir de la version A du protocole du 22 août 2012.
Version BEC n° 1.
Etude de Phase II, multicentrique, en ouvert, à 8 cohortes.
1.
Objectif Principal
Evaluer l’efficacité du vemurafenib par le taux de réponse à 8 semaines de
traitement, évalué par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 ou IMWG
(International Myeloma Working Group) chez des patients atteints d’un cancer
porteur d’une mutation BRAF V600.
2. Objectifs Secondaires
Evaluer la sécurité et la tolérance du vemurafenib dans cette population
de patients.
Evaluer dans les tumeurs solides et le myélome multiple : le taux de
réponse globale, le bénéfice clinique [réponse complète ou réponse
complète stringente, réponse partielle ou très bonne réponse partielle et
maladie stable] du vemurafenib, la durée de la réponse, le délai de
réponse, le temps jusqu’à progression, la survie sans progression et la
survie globale.
Evaluer le test de diagnostic compagnon (CoDx) Roche cobas® 4800
BRAF V600 pour la détection de mutations BRAF V600 dans des
échantillons tumoraux.
HO ; VE-BASKET ; N°1 version BEC
Pour les myélomes multiples (MM) uniquement : (MM caractérisé par un
plasmocyte solitaire extra-médullaire ou osseux)
Patients avec un diagnostic de MM confirmé, porteur d’une mutation
BRAF V600.
Patients ayant reçu au moins une première ligne de traitement pour un
MM. Une ligne de traitement est un traitement séquentiel, sans
interruption en cas de réponse et progression ultérieure.
Si le patient est traité par radiothérapie locale (avec / sans
administration concomitante à des corticoïdes pour contrôler la douleur
ou gérer des compressions des racines nerveuses / de la moelle
épinière) : 2 semaines doivent s’être écoulées depuis la dernière séance
de radiothérapie, qui est recommandée sur un champ limité. Les
patients ayant besoin d’une radiothérapie concomitante doivent retarder
leur entrée dans l’étude jusqu’à ce que la radiothérapie soit terminée et
que 2 semaines se soient écoulées depuis la dernière séance.
Patients atteints d’un MM en rechute et / ou réfractaire avec une
maladie mesurable, définie comme une maladie qui peut être mesurée
soit par une analyse sérique ou urinaire de l’immunoglobuline
monoclonale, soit par la recherche de chaînes légères libres (FLC)
sériques pour un des paramètres suivants :
Protéine M sérique > 0,5 g/dL
Protéine M urinaire > 200 mg / 24h
Taux de FLC impliquées > 10 mg/dL (> 100 mg/L) si le ratio de
FLC est anormal.
Fonction hématologique satisfaisante, analyses réalisées dans les 7
jours avant la première prise de vemurafenib :
9
Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10 /L.
9
Numération plaquettaire ≥ 50 x 10 /L.
CONFIDENTIEL – NE PAS DIFFUSER
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Pour tous les patients (tumeurs solides et MM) : consentement éclairé écrit
obtenu avant le début de toute procédure spécifique à l’étude.
En cas de grossesse chez la partenaire d’un patient : signature d’un
consentement AVANT notification de la grossesse.
Homme ou femme âgé(e) de 18 ans ou plus.
Indice de performance ECOG de 0 à 2.
Tous les effets indésirables dus au traitement antérieur systémique ou
local le plus récent doivent être résolus (sauf pour l’alopécie).
Patients aptes à avaler des comprimés.
Fonction hématologique satisfaisante, analyses réalisées dans les 7
jours avant la première prise de vemurafenib :
Hémoglobine ≥ 9 g/dL
Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite normale supérieure (LNS)
ou clairance de la créatine (ClCr) > 50 mL/min selon la formule
de Cockroft-Gault
ASAT et ALAT ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS si résultats liés à une
atteinte hépatique primaire ou métastatique)
Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS
Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS si résultat lié à la
tumeur).
Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la
première administration chez les femmes en pré ménopause. Les
femmes qui ne sont pas en âge de procréer peuvent être incluses sans
réaliser de test de grossesse si elles ont eu une stérilisation chirurgicale
ou si elles sont en post-ménopause depuis ≥ 1 an.
Les hommes fertiles et les femmes en âge de procréer doivent utiliser
une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au
moins 6 mois après la fin du traitement. Les méthodes efficaces de
contraception sont définies comme ayant un faible taux d’échec
(inférieur à 1% par an) quand elles sont utilisées systématiquement et
correctement (ex : implants, contraceptifs injectables, contraception
oestro-progestative orale, dispositifs intra-utérins). A l’appréciation de
l’investigateur, l’abstinence sexuelle totale peut être une méthode
acceptable pour des cas où le style de vie du patient ou de la patiente
garantit la compliance. Une abstinence périodique (ex : méthodes du
calendrier, de l’ovulation ou post-ovulation, sympto-thermique) et le
retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
Absence de tout facteur psychologique, familial, sociologique ou
géographique susceptibles de faire obstacle à l’observance du protocole
et du calendrier de suivi. Ces points doivent être discutés avec le patient
avant sa participation à l’étude.
Patient affilié à un régime / bénéficiaire de la sécurité sociale.
HO ; VE-BASKET ; N°1 version BEC
4. Critères de non-Inclusion Exhaustifs
Mélanome, cancer papillaire de la thyroïde et hémopathies (sauf MM).
Maladie maligne non contrôlée (une maladie chronique ou à un stade
précoce sera acceptée si elle est contrôlée et ne nécessite pas de
traitement ou d’intervention).
MM pour lesquels la seule mise en évidence de cellules plasmocytaires
est un plasmocytome solitaire extra-médullaire ou osseux.
Présence de métastases du système nerveux central, actives ou non
traitées. Les patients avec des métastases cérébrales sont éligibles s’ils
sont asymptomatiques, non traités par corticothérapie et sans
progression cérébrale de la maladie depuis ≥ 2 mois.
Antécédent de méningite carcinomateuse.
Tout traitement anticancéreux concomitant (ex : chimiothérapie, autre
thérapie ciblée, autre traitement expérimental,...) autre que celui
administré dans cette étude.
Hypersensibilité connue au vemurafenib ou tout autre BRAF inhibiteur.
Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF ou de MEK (un
traitement antérieur par sorafenib est autorisé).
Femmes enceintes ou allaitantes.
Nausées et vomissements réfractaires, malabsorption, dérivation biliaire
externe ou résection intestinale importante qui empêcherait une
absorption suffisante.
Survenue de l’un des événements suivants dans les 6 mois précédant la
première administration du vemurafenib : infarctus du myocarde, angine
de poitrine sévère / instable, insuffisance cardiaque congestive
symptomatique, AVC ou accident ischémique transitoire.
Embolie pulmonaire dans les 30 jours précédant la première
administration du vemurafenib.
Hypertension non contrôlée par les traitements standards dans les 30
jours précédant la première administration du vemurafenib.
Antécédent ou présence de troubles du rythme ventriculaire ou
auriculaire cliniquement significatifs ≥ grade 2 (NCI CTCAE v4.0).
Intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 450 msec à la visite de baseline ou
antécédent de syndrome du QT long congénital, ou électrolytes
anormaux non corrigés.
Affection médicale non contrôlée (telle qu’une infection nécessitant un
traitement antibiotique intraveineux).
Autre affection médicale ou psychiatrique sévère, aiguë ou chronique,
ou anomalies biologiques pouvant augmenter le risque lié à la
participation à l’étude ou à la prise du vemurafenib ou pouvant interférer
avec l’interprétation des résultats de l’étude, selon l’appréciation de
l’investigateur.
CONFIDENTIEL – NE PAS DIFFUSER
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Patients ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace.
Incapacité à respecter les autres exigences du protocole.
5. Modalités du Traitement
L’étude comportera 8 cohortes de 7 patients chacune pour les cancers suivants :
Cohorte 1. Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Cohorte 2. Cancer de l’ovaire
Cohorte 3. Cancer colorectal
Cohorte 4. Cholangiocarcinome / Cancer des voies biliaires
Cohorte 5. Cancer du sein
Cohorte 6. Cancer de la prostate
Cohorte 7. Myélome multiple (MM)
Cohorte 8. Tumeurs solides autres que celles ci-dessus.
Cas particulier : lors de la première dispensation, 3 flacons (et non 2) seront
fournis aux patients. Un de ces 3 flacons sera à conserver jusqu’à péremption
chez le patient (flacon de secours en cas de visite reportée, perte d’un flacon,…)
Le vemurafenib est à avaler avec un verre d’eau (ne pas croquer ni
écraser) tous les jours, de la même manière et à la même heure.
La prise peut s’effectuer pendant ou hors des repas, mais il faut
conserver ce choix pendant toute l’étude.
En cas de vomissement d’un comprimé, ne pas prendre un autre
comprimé.
Si le comprimé n’est pas pris à l’heure théorique :
Prendre la dose oubliée s’il reste 4 heures ou plus avant l’heure
de la prochaine prise. La dose suivante sera prise à la même
heure qu’habituellement.
Ne pas prendre la dose oubliée s’il reste moins de 4 heures avant
la dose suivante. Noter cette prise ratée dans le carnet patient.
Les patients inclus recevront oralement et en continu 960 mg de vemurafenib,
deux fois par jour.
7. Durée du Traitement
Dans le cas où le statut BRAF V600 du patient n’est pas connu, il est
possible de le déterminer :
Soit par biopsie fraîche après signature du consentement
Soit sur un bloc / lame / ADN tumoral archivé : l’analyse est
réalisable avant la signature du consentement (information seule
du patient de l’utilisation de sa tumeur archivée).
Un consentement optionnel pour un test BRAF rétrospectif (relecture
centralisée) et archivage de l’ADN durant 5 ans est à proposer au patient.
Les patients inclus prendront le traitement jusqu’à progression de la maladie
(évaluée par l’investigateur), toxicité inacceptable, retrait du consentement,
violation de protocole mettant en danger la sécurité du patient, décès, raisons
jugées valables par l’investigateur, ou arrêt de l’étude par le promoteur.
Si une progression tumorale est suspectée mais, si de l’avis de l’investigateur, la
poursuite du vemurafenib reste bénéfique pour le patient, le traitement à l’étude
pourra être continué après discussion avec le promoteur.
Phase de screening : 28 jours, à partir de la date de signature du CE.
Phase de traitement : Un cycle de traitement = 28 jours.
Phase de suivi : cf. 11.
6. Recommandations dans l’administration du produit
Il sera remis aux patients 2 flacons de 120 comprimés de 240 mg chacun (stock
= 30 jours), à conserver à 25°C ou moins (au réfrigérateur l’été si besoin).
La prise : 4 comprimés le matin et 4 comprimés 12 heures plus tard, soit
dans la soirée, pour un total de 1920 mg par jour (= 960 mg BID).
Les 2 flacons dispensés devront être retournés à la visite suivante (vides ou
avec de comprimés).
Dans tous les cas, le premier flacon entamé doit toujours être terminé avant
d’utiliser le second.
HO ; VE-BASKET ; N°1 version BEC
8. Evaluation tumorale
Tumeurs solides :
La réponse sera évaluée grâce aux critères RECIST 1.1.
Les évaluations tumorales auront lieu au screening, toutes les 8
semaines (2 cycles) après le début du vemurafenib durant la période de
traitement et lors de la visite de fin de traitement. Une fenêtre de 5 jours
est autorisée.
L’évaluation tumorale sera réalisée via IRM ou TAP-scan : la même
technique et le même relecteur sont requis tout au long de l’étude.
Nb : pour les patients répondeurs (réponse partielle ou réponse complète), les
changements dans les mesures de la tumeur doivent être confirmés par
une nouvelle évaluation au minium 4 semaines après l’évaluation où la
première réponse a été vue.
CONFIDENTIEL – NE PAS DIFFUSER
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Myélomes multiples :
La réponse sera évaluée grâce aux critères IMWG (Annexe 1).
Les évaluations tumorales auront lieu au screening, 8 semaines après le
début du vemurafenib (J1C3), puis tous les 4 semaines (à chaque J1) et
lors de la visite de fin de traitement.
L’évaluation et la confirmation d’une réponse complète sera faite une
seule fois sur une ponction (myélogramme) / biopsie médullaire, après 2
évaluation consécutives négatives.
Nb : les patients seront considérés comme répondeurs lorsqu’une réponse
complète, une réponse complète stringente, une très bonne réponse partielle ou
une réponse partielle est décrite lors de 2 évaluations consécutives. Le
myélogramme peut être programmé à ce moment.
9. Autres évaluations
prolongation du QTc) et éliminer ou contrôler les autres facteurs de
risques cardiaques. (i.e. : ischémie).
En cas d’arrêt temporaire du traitement, un ECG devra être réalisé le premier
jour de la réintroduction du traitement, tous les 28 jours pendant 5 cycles
(chaque J1) et tous les 3 cycles comme prévu par le protocole.
10. Questionnaire patient
Le carnet patient est un carnet d’exception : le patient doit reporter uniquement
les prises non effectuées et l’explication reliée (ex : oubli,…).
Le patient rapporte son carnet à chaque visite et repart avec ce même carnet.
11. Suivi des patients
Carcinomes épidermoïdes cutanés :
Dans ce cas, il faut prévoir une consultation au screening, une consultation
mensuelle durant la phase de traitement et 6 mois après l’arrêt du
traitement avec le dermatologue pour recherche/suivi de lésions suspectes :
des carcinomes épidermoïdes cutanés (cSCC),
des carcinomes basocellulaires cutanés (BCC),
des kératoses actiniques et des kérato-acanthomes (KA).
Des biopsies cutanées de toutes les lésions suspectes au screening ou pendant
l’étude devront être réalisées pour confirmer localement le diagnostic et traiter si
besoin selon les pratiques locales.
Une visite de suivi de la tolérance sera réalisée 28 jours (+/- 5 jours) après la
dernière prise du vemurafenib (en cas de sortie prématurée ou de fin d’étude).
Les patients qui arrêtent le vemurafenib pour quelle que raison que ce soit autre
qu’un retrait de consentement, seront interrogés tous les 3 mois après la
dernière prise de vemurafenib pour évaluer la survie et recueillir les traitements
anticancéreux reçus.
Ce suivi continuera jusqu’au décès du patient, pendant une période de 12 mois
maximum après la dernière prise du traitement à l’essai.
Carcinomes épidermoïdes non cutanés :
Examen de la tête et du cou pour vérifier l’absence de carcinomes épidermoïdes
dans la cavité buccale.
Examen anal (pour tous) et pelvien (pour les femmes) avant et en fin d’étude.
Scanner thoracique au screening, tous les 6 mois et 6 mois après arrêt du
traitement.
12. Modification du traitement / Adaptations de doses
Allongement du QT :
Exclusion des patients présentant une kaliémie inférieure à la normale.
Dans le cas d’un QTc > 500 msec : suivi de l’intervalle QTc et des
électrolytes sériques jusqu’à retour à un QTc < 500 msec.
Dans le cas ou le QTc est supérieur de 60 msec par rapport au QTc
+
+
+
baseline, l’investigateur doit vérifier les électrolytes (K , Mg² et Ca² ) en
mettant l’accent sur l’hypokaliémie, corriger toute anomalie dans les
électrolytes avant la réintroduction du traitement, revérifier les
traitements concomitants (pour être sûr qu’aucun n’est impliqué dans la
Si le traitement est interrompu plus de 4 semaines du fait d’un événement
indésirable, le patient sort d’étude.
Cas particulier (à voir au cas par cas avec le promoteur) : arrêt du traitement
plus de 4 semaines pour chirurgie tumorale, radiothérapie ou autres procédures
pour des raisons de tolérance ou dans l’intérêt du patient : dans ces cas
particuliers, le vemurafenib devra être arrêté avant ces procédures et pourra être
réinitié après discussion avec Roche, sans diminution de dose.
HO ; VE-BASKET ; N°1 version BEC
Une escalade de dose est déconseillée suite à une réduction de dose pour un
problème de tolérance : contacter Roche dans ce cas.
Aucune réduction de dose n’est prévue en cas de cancer de la peau.
CONFIDENTIEL – NE PAS DIFFUSER
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En cas de suspicion de progression tumorale, si d’après l’investigateur la
poursuite du vemurafenib reste bénéfique pour le patient, le traitement à l’étude
pourra être continué après discussion avec le promoteur.
Interruption /
Modification de dose
Critères pour
Vemurafenib Toxicité
(CTCAE 4.0)
Grade 1
Grade 2 tolérable
Grade 2 intolérable
ère
1 apparition
ème
2
apparition
ème
3
apparition
Grade 3
ère
1 apparition
ème
2
apparition
ème
3
apparition
Grade 4
ère
1 apparition
ème
2
apparition
Changement de dose
Vemurafenib pendant la
période de traitement
Ajustement de dose pour
reprise du traitement
100% de la dose de départ
100% de la dose de départ
100% de la dose de départ
100% de la dose de départ
Interruption jusqu’à retour
au Grade 0 – 1
Interruption jusqu’à retour
au Grade 0 – 1
Arrêt définitif
Réduction de 240 mg BID =
720 mg BID
Réduction de 240 mg BID =
720 mg BID
–
Interruption jusqu’à retour
au Grade 0 – 1
Interruption jusqu’à retour
au Grade 0 – 1
Arrêt définitif
Réduction de 240 mg BID =
720 mg BID
Réduction de 240 mg BID =
720 mg BID
–
Arrêt définitif ou Interruption
jusqu’à retour au Grade 0 –
1
Arrêt définitif
Réduction de 50% de la
dose de départ = 480 mg
BID
–
En cas d’allongement de l’intervalle QTc :
Reprise à 720 mg BID :
Si intervalle QTc > 500 msec
arrêt du vemurafenib
Si intervalle QTc a augmenté de plus de 60 msec par rapport au
+
+
+
QTc baseline
arrêt du traitement pour contrôle K , Mg² et Ca²
Reprise à 480 mg BID :
ème
Si pour la 2
fois, l’intervalle QTc > 500 msec ou a augmenté de
60 msec minimum par rapport au QTc baseline.
Arrêt définitif du traitement :
Si intervalle QTc > 500 msec ET a augmenté de plus de 60 msec
par rapport au baseline
HO ; VE-BASKET ; N°1 version BEC
Si intervalle QTc > 500 msec ou a augmenté de plus de 60 msec
par rapport au baseline est observé à plus de 2 reprises distinctes.
13. Traitements Autorisés / Interdits:
Les traitements principalement métabolisés par les enzymes CYP450 1A2,
3A4, 2C9, tout comme les inducteurs ou inhibiteurs forts de l’enzyme CYP
3A4, doivent être utilisés avec précaution.
De même pour les traitements qui peuvent affecter l’intervalle QT.
Traitements interdits :
Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF ou de MEK.
Tout traitement anticancéreux concomitant (ex : chimiothérapie,
autre thérapie ciblée, autre traitement expérimental,...) autre que
celui administré dans cette étude.
Phytothérapie.
Radiothérapie pour traiter la maladie pendant l’étude (hors
radiothérapie localisée pour des douleurs osseuses palliatives due à
des métastases osseuses préexistantes non considérées comme
lésion cible (RECIST 1.1)).
Traitements autorisés :
Traitement antérieur par sorafenib est autorisé.
14. Sorties d’étude
Retrait du consentement
Décision de l’investigateur
Evénement indésirable
Perdue de vue
Non compliance vis-à-vis des procédures de l’étude / de l’étude
Echec du traitement
Maladie intercurrente
Guérison
Grossesse
passage en follow-up
15. Tableau de Suivi
CONFIDENTIEL – NE PAS DIFFUSER
page 5 sur 8
2
1
SCREENING
Cycles
Jours
6
Signature CE
Statut BRAF V600 +
méthode de détection utilisée
Démographie / Antécédents
Poids
Taille
7
Examen physique
1
J-28 à J-1
TRAITEMENT
(- 4 jours / + 1 jour)
5
6
7
1
1
1
1
15
2
1
3
1
4
1
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
FIN de
3
TRAITEMENT
X
X
X
X
X
9
ECG
10
12
13
Test de grossesse sérique
sauf chez les patientes ayant subi une chirurgie
ou en ménopause depuis 1 an minimum
Evaluation tumorale :
14
- tumeurs solides (TAP-scan/IRM)
15
- myélomes multiples
17
Examen dermatologique
+ biopsie / excision cutanée (si applicable)
18
Examen tête / cou (surveillance SCC)
22
19
Traitements concomitants
23
EI/EIG
24
Examen anal et pelvien
Comptabilité
produit
et
suivi
de
21
l’observance (carnet patient)
Dispensation du traitement :
prise journalière à partir de J1
Suivi de la progression
5
Suivi de la survie et nouvelle thérapie
anticancéreuse (si applicable)
HO ; VE-BASKET ; N°1 version BEC
Tous les 3
mois
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Tous les 2 cycles
X
Tous les 2 cycles
X
Tous les 2 cycles
X
Tous les 3 cycles
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
16
X
X
X
X
16
X
X
X
X
X
X
X
16
X
X
X
X
X
X
X
X
16
X
X
X
X
X
X
X
8
Signes vitaux
Scanner thoracique (surveillance SCC)
+ 28 jours
(+/- 5 jours)
9 et suivants
J1 tous les 28 jours
X
X
ECOG
Biochimie
SUIVI de la
5
SURVIE
8
1
X
Hématologie
VISITE
4
de SUIVI
X
J-7 à J-1
X
J-7 à J-1
X
J-7 à J-1
X
X
X
X
X
11
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X Tous les 2 cycles
16
X
X
X
X
Tous les 3 cycles
X
Tous les 6 cycles
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
16
X
X
X
X
16
X
X
X
X
16
X
X
X
X
X
X
X
X
X
20
A 6 mois
20
A 6 mois
20
A 6 mois
X
X
X
X
X
X
X
X
CONFIDENTIEL – NE PAS DIFFUSER
page 6 sur 8
X
1. En dehors de l’obtention du consentement éclairé écrit, aucune procédure ne pourra être réalisée avant que le patient ne soit confirmé positif pour la mutation BRAF V600. Tous les efforts devront être mis en
œuvre pour collecter un échantillon de tissu tumoral destiné à la confirmation rétrospective de la mutation BRAF à l’aide du kit cobas 4800 V600. Cet échantillon tumoral (soit bloc inclus dans la paraffine fixé dans
le formol, soit 3 à 5 coupes sériées, non colorées, de 5 microns coupées à partir d’un seul bloc) sera préférentiellement du même prélèvement que celui utilisé pour détecter la mutation BRAF.
2. Les visites pendant la période de traitement devront être effectuées à J1C1 et J15C1 puis tous les J1 des cycles suivants (= tous les 28 jours) jusqu’à l’arrêt du traitement. Une fenêtre de 4 jours avant et 1 jour
après la date théorique de la visite est autorisée pour chaque visite à partir du Cycle 2.
3. La visite de fin de traitement devra avoir lieu lorsque le patient arrêtera le vemurafenib pour quelque raison que ce soit.
4. La visite de suivi de la tolérance devra être effectuée 28 jours (± 5 jours) après l’arrêt du vemurafenib pour toute raison autre que la progression de la maladie.
5. Pendant une période de 12 mois maximum après la dernière dose, jusqu’au décès, jusqu’au retrait du consentement, jusqu’à ce que le patient soit perdu de vue (selon ce qui se produira en premier).
6. Le consentement éclairé doit être obtenu avant la réalisation de toute procédure de l’étude, y compris les évaluations de la sélection.
7. L’examen physique doit inclure l’examen de la tête, des yeux, des oreilles, du nez et de la gorge ; de l’appareil cardio-vasculaire, musculo-squelettique, respiratoire, digestif, neurologique et de la peau.
8. Les signes vitaux incluent la tension artérielle, la température corporelle (°C), le pouls et la fréquence respiratoire.
9. Inclus la fréquence cardiaque, l’intervalle PR, l’onde QRS, l’intervalle QT et QTc, les résultats et les anomalies de l’ECG.
10. Inclus l’hémoglobine, l’hématocrite, la numération plaquettaire, le nombre de globules blancs et le nombre absolu de neutrophiles (ANC).
11. Les évaluations hématologiques ne seront pas répétées au Jour 1 si elles ont été réalisées dans les 7 jours précédant la première administration du vemurafenib.
12. Inclus glucose, azote uréique du sang (BUN), créatinine ou clairance de la créatinine (ClCr), sodium, potassium, calcium, magnésium, bicarbonate (si le test est pratiqué en routine sur des échantillons de sang
veineux), bilirubine totale avec fractionnement en bilirubine libre et conjuguée (si la bilirubine totale est élevée), phosphatase alcaline, ASAT, ALAT.
13. Test de grossesse sérique à réaliser dans les 7 jours précédant la première administration de vemurafenib pour les femmes en âge de procréer. Les femmes qui ont eu une stérilisation chirurgicale ou en postménopause depuis plus d’1 an n’ont pas à réaliser ce test.
14. Uniquement pour les patients atteints d’une tumeur solide : scanner ou IRM du thorax, de l’abdomen et du pelvis. La même technique (scanner ou IRM) devra être utilisée tout au long de l’étude. Une IRM ou un
scanner cérébral pourra être effectué selon les pratiques courantes.
15. Bilan squelettique, électrophorèse des protéines sériques avec quantification de la protéine M par immunofixation (SPEP), électrophorèse des protéines urinaires par 24h avec mesure de la
protéine M (UPEP), recherche des chaines légères libres sériques, myelogramme / biopsie ostéo-medullaire pour analyse histologique, cytogénétique et FISH, et cytométrie de flux avec/sans biopsie,
Beta-2-microglobuline, albumine et lactate déshydrogénase (LDH).
16. Electrophorèse des protéines sériques avec quantification de la protéine M par immunofixation / immunohistochimie (SPEP), électrophorèse des protéines urinaires sur 24h (UPEP), recherche
des chaines légères libres sériques, Beta-2-microglobuline et lactate déshydrogénase (LDH). Les analyses de la moelle osseuse ne sont à réaliser que pour confirmer la rémission complète après deux
résultats négatifs consécutifs pour les analyses d’immunofluorescence.
17. Réalisé par un dermatologue (médications antérieures + histoire dermatologique, facteurs de risques SCC cutanés (i.e. : radiothérapie, exposition au soleil, immunosuppression, SCC antérieur,…). Pour les
patients développant toutes nouvelles lésions cutanées suspectes au cours du traitement par vemurafenib. Confirmation ultérieure du diagnostic par un laboratoire centralisé de dermato-pathologie. A la visite de fin
de traitement si non fait dans les 4 semaines, à la visite de suivi après l’arrêt du vemurafenib, et 6 mois après l’arrêt du traitement ou lors de l’initiation d’une nouvelle thérapie anticancéreuse.
18. Réalisé par l’investigateur dans le cadre du dépistage des carcinomes épidermoïdes : inspection visuelle de la muqueuse orale et palpation des ganglions lymphatiques. A la visite de suivi après l’arrêt du
vemurafenib, et 6 mois après l’arrêt du traitement ou lors de l’initiation d’une nouvelle thérapie anticancéreuse.
19. Un scanner thoracique destiné à dépister les carcinomes épidermoïdes doit être réalisé pour tous les patients. Pour les patients atteints d’une tumeur solide, l’évaluation radiologique programmée
régulièrement pour l’évaluation tumorale pourra être utilisée (le cas échéant) pour le dépistage des carcinomes épidermoïdes pendant la prise de vemurafenib.
20. A effectuer à cette visite et 6 mois après l’arrêt du traitement ou lors de l’initiation d’une nouvelle thérapie anticancéreuse.
21. Les patients tiendront à jour un carnet pour notifier uniquement les prises de vemurafenib non-effectuées (du matin ou du soir, pour chaque jour de traitement). Le patient apportera son carnet lors de chacune
des visites afin de permettre à l’investigateur d’enregistrer ces doses non-prises.
22. Tous les traitements concomitants pendant l’étude et ceux débutés dans les 14 jours précédant la visite de sélection et jusqu’à la visite de suivi doivent être reportés.
23. Durant la période de sélection, les évènements indésirables ne seront reportés que s’ils sont graves et reliés à une procédure requise par le protocole. Tous les événements indésirables (y compris les EIG)
doivent être reportés à partir de la première prise de vemurafenib. Après la dernière prise de vemurafenib, tout EI nouveau, non grave et pouvant être relié au vemurafenib d’après l’investigateur, devra être reporté
jusqu’à 28 jours après la dernière prise. Tous les EIGs reportés après la dernière dose et reliés au traitement par l’investigateur devront être reportés sans limite de temps.
24. L’examen pelvien pour les femmes (avec une attention spéciale pour le col de l’utérus) et l’examen anal pour tous les patients seront réalisés au screening et à la visite de suivi 28 jours après l’arrêt du
vemurafenib, dans le cadre du dépistage des carcinomes épidermoïdes non cutanés. L'examen pelvien doit comprendre un examen externe et interne complet (l’examen interne du col de l'utérus peut inclure un
frottis (test de Pap), au choix de l’investigateur). L'examen anal doit inclure un examen externe, un examen digital anorectal et une anuscopie ou une rectoscopie. Toutefois, si selon l'investigateur la présence
de «lésions anormales », y compris les carcinomes épidermoïdes non cutanés peut être exclue uniquement par le contrôle externe et l'examen digital, ceci est acceptable. Toutefois, si la présence d'une lésion est
suspectée, une anuscopie ou une rectoscopie sont recommandées.
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Annexe 1
•
Response
IMWG criteria
sCR
CR as defined below plus normal FLC ratio and absence of clonal
3
cells in bone marrow by immunohistochemistry or
4
immunofluorescence
CR
Negative immunofixation on the serum and urine and disappearance
of any soft tissue plasmacytomas and < 5% plasma cells in bone
3
marrow
VGPR
PR
•
•
•
Serum and urine M-protein detectable by immunofixation but not on
electrophoresis or > 90% reduction in serum M-protein plus urine Mprotein level < 100 mg/24 h
> 50% reduction of serum M-protein and reduction in 24 hours urinary
M-protein by >90% or to < 200 mg/24 h
Relapse
5
If the serum and urine M-protein are unmeasurable, a > 50%
decrease in the difference between involved and uninvolved FLC
levels is required in place of the M-protein criteria
•
•
•
•
In addition to the above listed criteria, if present at baseline, a > 50%
reduction in the size of soft tissue plasmacytomas is also required
MR
No
change/Stable
disease
Plateau
Progressive
5
disease
Clinical relapse requires one or more of:
Direct indicators of increasing disease and/or end organ dysfunction
6
(CRAB features). It is not used in calculation of time to progression or
progression-free survival but is listed here as something that can be
reported optionally or for use in clinical practice
•
If serum and urine M-protein are not measurable, and serum free light
assay is also not measureable, > 50% reduction in plasma cells is
required in place of M-protein, provided baseline bone marrow plasma
cell percentage was > 30%
200 mg/24 h)
Only in patients without measurable serum and urine Mprotein levels; the difference between involved and
uninvolved FLC levels. The absolute increase must be > 10
mg/dL
Bone marrow plasma cell percentage; the absolute
7
percentage must be > 10%
Definite development of new bone lesions or soft tissue
plasmacytomas or definite increase in the size of existing
bone lesions or soft tissue plasmacytomas
Development of hypercalcaemia (corrected serum calcium >
11.5 mg/dL or 2.65 mmol/L) that can be attributed solely to
the plasma cell proliferative disorder
NA
Development of new soft tissue plasmacytomas or bone
lesions
Definite increase in the size of existing plasmacytomas or
bone lesions. A definite increase is defined as a 50% (and at
least 1 cm) increase as measured serially by the sum of the
products of the cross-diameters of the measurable lesion
Hypercalcemia (> 11.5 mg/dL) [2.65 mmol/L]
Decrease in haemoglobin of > 2 g/dL [1.25 mmol/L]
Rise in serum creatinine by 2 mg/dL or more [177 mmol/L or
more]
Not meeting criteria for CR, VGPR, PR, or progressive disease
NA
Increase of > 25% from lowest response value in any one or more of
the following:
•
•
Relapse from
5
CR (To be
used only if
the end point
studied is
8
DFS)
Any one or more of the following:
•
•
•
Reappearance of serum or urine M-protein by
immunofixation or electrophoresis
7
Development of > 5% plasma cells in the bone marrow
Appearance of any other sign of progression (i.e., new
plasmacytoma, lytic bone lesion, or hypercalcaemia)
Serum M-component and/or (the absolute increase must be
6
> 0.5 g/dL)
Urine M-component and/or (the absolute increase must be >
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