Embryologie, épidémiologie et génétique
Turner
Dr Fanny Bajolle, M3C-Necker, Service de Cardiologie Pédiatrique
The morphogenesis of the heart is conserved
Drosophilia
70 µm
Zebrafish
150 µm
Mouse
Human
5 mm
3 cm
Embryologie : Formation du coeur
Nouveau concept de morphogenèse :
second champ cardiaque
Premier champ cardiaque (cardiac crescent) = 1st lineage
Second champ cardiaque (anterior heart field) = 2nd lineage
Embryologie cardiaque humaine
•  De 2 à 8 semaines de vie intra-utérine
•  Plaque cardiogénique
coronaires
•  Plusieurs origines
–  Cellules du cœur lui-même
–  Cellules d origine extra-cardiaque
•  Cellules de la crête neurale : cellules musculaires
lisses artérielles, outflow tract, inflow tract
•  Second champ cardiaque
•  Cellules épicardiques : myocarde compact
(fibroblastes), coronaires, valves AV, voies de
conduction
•  Mésocarde dorsal : septation AV, veines
pulmonaires, veines cardinales
Repères chronologiques:
de 2 à 8 sem de la vie intra-utérine
Formation valves
semilunaires
Délamination valve
tricuspide
Bourgeons endocardiques
Entonnoir tricuspidien
Elongation voie éjection
Arcs Ao 4et 6
Wedging
Convergence
Croissant
cardiaque
Septation
cardiaque
LOOP
J18
J23
30
Corne D du sinus veineux
Apparition VP 1°
Arcs Ao 2 et 3
40
42
44
50
Connexion coronaires - aorte
J 23 : boucle cardiaque (D-loop)
Morphogenèse du coeur
Looping
J23
Convergence
Petite courbure
Inner curvature
J40
Alignement Myocardisation
Wedging
des septa
Rotation
J45
Septation
J50
La voie efférente
Artère pulmonaire au-dessus
du VD
Aorte au-dessus du VG
Valve pulmonaire en avant et à
gauche de la valve aortique
(vaisseaux normoposés)
Continuité mitro-aortique
(sans conus)
Discontinuité tricuspidopulmonaire (conus souspulmonaire)
La voie efférente (VE)
C 14
Cellules de la crête neurale: CCN
-  Migration à partir du tube neural dorsal
-  Les cellules de la crête neurale sont éphémères
-  Différentes destinées
-  CCN cardiaques +++
-  CCN pour les muscles de la face, pigmentation de
la peau…
Rôle des cellules de la crête neurale
- Migration au niveau de la voie efférente
- Expériences d ablation de CCN chez le poulet
•  totale : absence de septation de la voie d éjection (tronc
artériel commun)
•  partielle : malalignement au niveau du conus (VDDI, tétralogie
de Fallot, APSO, dextroposition aortique)
•  anomalies des arcs aortiques toujours associées
Hutson & Kirby 2007
Cardiopathies conotroncales chez l homme
= 30 % des CC
•  Conotroncus = région conotroncale = voie efférente =
pôle artériel = outflow tract = arterial pole
•  Définition : voie d éjection des ventricules et base des
gros vaisseaux
•  T4F, APSO, AVP, TAC, IAA, MV, CIV sous vasculaire
•  La TGV ne fait pas partie de ce groupe de
cardiopathies appelé « CCT »
Cardiopathies conotroncales
Coeur normal
IAA 1 %
T4F 6 %
TAC 2 %
APSO 4 %
MV 1 %
AVP 1 %
CIV 30 %
Les coussins endocardiques
-  Dérivent de la gelée cardiaque (endocardial jelly)
- Gelée persiste au niveau des zones de transition
-  voie efférente
-  canal atrio-ventriculaire
-  Conglomération de cette gelée ou mésenchyme
-  Formation des coussins spiralés à l intérieur de la lumière de la paroi
musculaire de la voie efférente
Courtesy B. Anderson
Anderson et al., 2003
Les coussins endocardiques
- Les coussins sont spiralés l un sur l autre
-  partie proximale: coussins pariétal et septal
-  partie distale: coussins caudal et cranial
Costell et al., 2002
-  Coalescence des berges des coussins :division de l Ao et de l AP
Anderson et al., 2003
Interactions des CCN et des coussins
-  Migration dans le mésenchyme des coussins endocardiques de la voie
efférente
-  Puis disparition par apoptose
-  Et phénomène de myocardisation: remplacement par les cellules
myocardiques de la petite courbure:
- disparition du conus sous-aortique (continuité mitro-aortique)
-  persistance du conus sous-pulmonaire (adjonction du second champ
cardiaque)
-  formation du septum conal
Courbure
interne
Rôle du second champ cardiaque
•  Située dans le mésoderme pharyngé antérieur près du mésocarde
dorsal
•  S ajoute au tube cardiaque en cours d élongation
–  au niveau des pôles efférent et afférent
–  prolifération importante
–  différentiation tardive
•  Participe à l élongation de la voie d éjection, immédiatement après
la loop, en y ajoutant
–  du myocarde (Kelly et al., 2001)
–  des cellules musculaires lisses (Waldo et al., 2005)
–  des cellules endothéliales (Bu et al., 2009)
•  Les cellules myocardiques apportées par le SCC migrent du côté
controlatéral de la voie d éjection selon un trajet spiralé
Myocarde: deux champs cardiaques
Premier champ cardiaque (croissant cardiaque)
Second champ cardiaque (antérieur et postérieur)
Croissant cardiaque (CC) et second champ cardiaque (SCC):
deux destinées différentes
CC
SCC
Croissant cardiaque
Tube cardiaque
Second champ cardiaque
Pôle artériel (partie antérieure)
Pôle veineux (partie postérieure)
Mlc3f-2E
Mlc1v-24 et Isl1
Galli et al., 2008
Interactions SCC et CCN
Deux vagues migratoires à partir du second champ cardiaque
-  Une première donnera le myocarde
-  Une deuxième, les cellules musculaires lisses de la média, proximalement
Une vague migratoire à partir des cellules de la crête neurale
- donnera les cellules musculaires lisses de la média, distalement
Les dissections aortiques du syndrome de Marfan
surviennent au niveau des ces deux jonctions
Waldo et al., 2005a-b
L ablation du SCC chez le poulet
aboutit à des cardiopathies conotroncales
telles que laT4F et l APSO
Morphogénèse de la voie efférente normale
E7.75
E8
E8.5
E9.5
Premier champ cardiaque
Second champ cardiaque (ant)
Second champ cardiaque (post)
Cellules de la crête neurale
Proépicarde et épicarde
Coussins endocardiques
E10.5
D’après Vincent and Buckingham, 2010
Les souris cardiosensors
E9.5
E10.5
RA
LA
RV
LV
OFT
RV
Mlc1v-24
Mlc3f-9
Mlc3f-2
Zaffran et al., 2004
The 96-16 cardiosensor line provides a marker of
myocardium at the base of the pulmonary trunk
E9.5
E12.5
E10.5
E10.5
E15.5
E16.5
Rotation de la base du myocarde des gros vaisseaux
E9.5
E10.5
E11.5
E12.5
Analysis of OFT rotation in mouse mutants
with cardiac defects
(1) neural crest is disturbed
(Splotch - Pax3 mutants)
*
(2) left/right signalling is disturbed
(Pitx2δc mutants)
Rotation of the outflow tract myocardium
is affected in Splotch -/- hearts with PTA
E13.5
E13.5
E11.5
E11.5
Rotation of the outflow tract myocardium
is affected in Splotch -/- hearts with DORV
E14.5
E14.5
96-16 expression in Pitx2δc -/- heart
with PTA
E15.5
E15.5
96-16 expression in Pitx2δc -/- heart with TGA
E15.5
E15.5
Les cardiopathies intéressant
la région conotroncale
Cardiopathies congénitales affectant
le pôle artériel et le pôle veineux :
Un nouvel horizon?
Bajolle et al., 2009 ACVD
Le second champ cardiaque donne naissance au
pôle artériel et au pôle veineux
Pôle artériel
Est-ce-que les cardiopathies du pôle
artériel et du pôle veineux existent ?
Pôle veineux
Défauts du second champ cardiaque ?
Second champ cardiaque (SCC)
Pôle artériel
Tronc artériel commun
Transposition des gros vaisseaux
Tétralogie de Fallot
Interruption de l’arche aortique
Communication interventriculaire inf
Malposition vasculaire
Agénésie des valves pulmonaires
APD naissant de l’aorte
Pôle veineux
+
Retour veineux
pulmonaire anormal
n = 23
= Défauts du SCC, un nouveau groupe de CCH ?
Epidémiologie
•  Prévalence des cardiopathies congénitales : 0.5 à 1% des
naissances vivantes
•  Soit environ 5000 nouveaux cas en France par an
•  Première cause de malformation congénitale
•  Récurrence possible (2.2% de formes familiales de
cardiopathie)
•  X2-3 par rapport à la population générale après un
premier enfant atteint
•  Impose une écho d expert au 4ème de grossesse lors des
grossesses ultérieures
Cardiopathies congénitales humaines
Fréquence
Incidence
Communication interventriculaire (CIV)
30%
1500
Communication interauriculaire (CIA)
8%
400
Sténose pulmonaire (SP)
7%
350
Persistance du canal artériel (PCA)
7%
350
Coarctation de l aorte (CoA)
6%
300
Tétralogie de Fallot (T4F)
6%
300
Transposition des gros vaisseaux (TGV)
5%
250
Sténose aortique (SA)
5%
250
Canal atrioventriculaire (CAV)
4%
200
Atrésie pulmonaire à septum intact (APSI)
2%
100
Atrésie pulmonaire à septum ouvert (APSO)
2%
100
Atrésie tricuspide (AT)
2%
100
Tronc artériel commun (TAC)
2%
100
Retour veineux pulmonaire anormal (RVPA)
2%
100
Malpositions vasculaires (MV)
1%
50
Syndrome d'hypoplasie du cœur gauche (SHCG)
1%
50
Interruption de l arc aortique (IAA)
1%
50
Ventricule unique (VU)
1%
50
Anomalie d Ebstein
1%
50
Discordances AV et VA
1%
50
Autres
6%
300
Prévalence des CC sévères dans une pop°
de 5.7 millions d adultes et 1.6 millions
d enfants (Québec, 2000)
En 2000, prévalence des CC
- 12 pour 1000 enfants
- 4 pour 1000 adultes
- 6 pour 1000 dans la pop° générale
-  52% de filles chez les enfants
-  57% de filles chez les adultes
Marelli et al., 2007
Démographie
•  Incidence :
–  2500 nouveaux adultes avec une CC/an
–  Adultes > enfants
–  50%: complexes
Nombre et proportion d adultes et d enfants
avec une cardiopathie (1985-2000)
CC sévère : T4F, TAC,
TGV complexe, CAV, VU
En 2000, 50% des personnes
vivantes avec CC sévères
sont des adultes
Marelli et al., 2007
Evolution
*
*
Statistics of the Office of Population Consensus and Surveys for England and
Wales showing reported deaths from congenital heart disease in the various age
groups. Heart 2002;88(Suppl I):i1–i14
Prévalence des malformations congénitales
Registre de Paris (1981-2007)
Prévalence des principaux groupes de malformations
•  Cardiopathies
•  Anomalies chromosomiques
•  Fentes orales
1.000
•  Anomalies de fermeture du tube neural
0.8%
0.7%
1.4 p.
1.2 p 1.000
Prévalence de quelques malformations
•  Spina bifida
•  Hypoplasie du ventricule gauche
•  Atrésie de l œsophage
10.000
•  Hernie diaphragmatique
5 p 10.000
3 p 10.000
3.6 p
4 p 10.000
Registre des Malformations Congénitales de Paris
•  30 ans d enregistrement: 1981-2010
•  Environ 38.000 naissances couvertes
annuellement soit plus de 1 000.000 naissances
depuis 1981
•  38.000 cas dans la base de données, soit environ
3% de malformations (actuellement plus proche
de 4%)
•  IMG: représentent 30% des cas de malformations,
et 1% des naissances
Diagnostic prénatal
Table 3 - Prenatal diagnosis, pregnancy termination, perinatal and early neonatal mortality for selected (isolated) congenital heart anomalies Paris Registry of Congenital Malformations, 1983-2000
i) Transposition of Great Arteries
1983 - 1988
1989 - 1994
1995 - 2000
N
%
95 % CI*
N
%
95 % CI*
N
%
95 % CI*
p!
Prenatal Diagnosis
16
12.5
1.6 - 38.3
27
48.1
28.7 - 68.1
40
72.5
56.1 - 85.4
0.001
Pregnancy Termination
17
0
0 - 19.5
27
7.4
0.9 - 24.3
40
0
0 - 8.8
0.62
First Week Mortality
16
18.8
4.0 - 45.6
24
8.3
1.0 - 27.0
39
2.6
0.1 - 13.5
0.04
Perinatal Mortality
17
23.5
6.8 - 49.9
25
12.0
2.5 - 31.2
40
5.0
0.6 - 16.9
0.02
ii) Hypoplastic Left Heart Syndrome
1983 - 1988
1989 - 1994
1995 - 2000
N
%
95 % CI*
N
%
95 % CI*
N
%
95 % CI*
p!
Prenatal Diagnosis
22
31.8
13.9 - 54.9
29
82.8
64.2 - 94.2
27
88.9
70.8 - 97.6
< 0.001
Pregnancy Termination
22
13.6
2.9 - 34.9
29
72.4
52.8 - 87.3
27
63.0
42.4 - 80.6
< 0.001
First Week Mortality
18
83.3
58.6 - 96.4
8
75.0
34.9 - 96.8
10
50.0
18.7 - 81.3
0.12
Perinatal Mortality
19
84.2
60.4 - 96.6
8
75.0
34.9 - 96.8
10
50.0
18.7 - 81.3
0.10
Étude EPICARD : Objectifs
• 
• 
Décrire en population générale :
! 
Prévalence, diagnostic prénatal et prise en charge des enfants
atteints de cardiopathies congénitales
! 
la mortalité, la morbidité cardiaque et générale, et le
développement psychomoteur dans l enfance
Identifier les déterminants liés au pronostic
(devenir à long terme):
! 
le dépistage prénatal
! 
les modalités de prise en charge périnatale
! 
le diagnostic tardif
! 
les facteurs socio-économiques
Étude EPICARD : Méthodes (1)
•  Type d enquête : Enquête de cohorte avec 3 ans de
recrutement et 7 ans de suivi
•  Population : naissances et interruptions médicales de
grossesse des femmes résidant à Paris et en Petite
Couronne (~ 100 000 naissances/ an)
•  Patients : enfants (ou fœtus) porteurs de cardiopathies
congénitales sévères détectées en prénatal, à la
naissance ou dans la première année de vie
•  Nombre de cas attendu : 2 700
Étude EPICARD : Méthodes (2)
•  Questionnaires:
–  Périnatal, cardiopédiatrique (diagnostic), examens pédiatriques à
1, 3 et 7 ans.
–  Examen neuro-développemental à 3 et 7 ans
•  Analyse statistique : prise en compte de l importante
hétérogénéité dans la sévérité des cardiopathies
congénitales
•  Facteurs pronostiques étudiés
– 
– 
– 
– 
– 
Diagnostic prénatal
Lieu de naissance
Modalités de prise en charge
Diagnostic tardif
Type et sévérité de la cardiopathie
EPICARD
Octobre 2011: Les enfants ont entre 3 ans ½ et 6 ans ½
Nb total des naissances
= 317 538
Nb des naissances vivantes
= 314 022
2349
naissances vivantes
82,0%
mai 2005-avril 2008
Groupe total
2867 inclusions
465 IMG
16,2%
53 MFIU
1,8%
EPICARD
N = 2867
2038 (71.1%)
Cardiopathies
isolées
393 (13.7%)
Anomalies
chromosomiques
436 (15.2%)
Anomalies
extra-cardiaques
associées
Cardiopathies congénitales selon la classification
anatomo-embryologique
effectif total et naissances vivantes
Naissances
vivantes
Total
Type de cardiopathie
nb
%
nb
%
37
1,4
8
0,3
2. Anomalies des retours veineux
31
1,1
26
1,1
3. Anomalies des oreillettes et du septum interauriculaire
182
6,3
174
7,4
4. Anomalies des valves atrioventriculaires (connexions AV)
213
7,4
109
2,0
5. Anomalies complexes des connexions atrioventriculaires
13
0,5
7
0,3
6. Coeurs fonctionnellement univentriculaires
158
5,5
48
2,0
7. Communications interventriculaires
1492
52,0
1396
59,4
8. Anomalies des voies d éjection et des valves artérielles
(conn.VA)
563
20,3
447
19,5
9. Anomalies des gros vaisseaux (aorte et artère pulmonaire)
169
5,8
124
5,4
9
0,3
9
0,4
2867
100%
2349
100%
1.
Anomalies de position du cœur (heterotaxie dont isomerisme …)
10. Anomalies congénitales des artères coronaires
total
Naissances vivantes, IMG et décès in utero
Nb
Naissances
vivantes
Anomalies de position du cœur (heterotaxie dont
isomerisme …)
37
2. Anomalies des retours veineux
IMG
MFIU
%
%
21.6
75.7
2.7
31
83.9
16.1
0.0
3. Anomalies des oreillettes et du septum interauriculaire
182
95.6
4.4
0.0
4. Anomalies des valves atrioventriculaires (connexions AV)
213
51.2
42.7
6.1
5. Anomalies complexes des connexions atrioventriculaires
13
53.8
46.2
0.0
6. Coeurs fonctionnellement univentriculaires
158
30.4
62.7
6.9
7. Communications interventriculaires
1492
93.6
5.7
0.7
8. Anomalies des voies d éjection et des valves artérielles
9. Anomalies des gros vaisseaux (aorte et artère
pulmonaire)
10. Anomalies congénitales des artères coronaires
563
79.4
18.5
2.1
169
73.4
23.7
2.9
9
100.0
0.0
0.0
Total
2867
2349 (82%)
465
(16%)
53 (2%)
Total -hors anomalies chromosomiques
2471
89%
9%
2%
Total - hors anom. Chromo. et malf. Extracard.
2037
94%
5%
<1%
931
86%
13%
1%
1.
Total - hors anom. Chromo. et malf. Extracard. et CIV
%
Mortalité néonatale et infantile (%)
NV
<7j
8-28 j
29j-1an
Mortalité
infantile
Anomalies de position du cœur
8
25.0
0.0
12.5
37.5
2. Anomalies des retours veineux
26
3.9
11.5
11.5
26.9
3. Anomalies des oreillettes et du septum interA
174
0.6
0.6
2.3
3.5
4. Anomalies des valves atrioventriculaires
109
8.3
7.3
12.8
28.4
5. Anomalies complexes des connexions AV
7
0.0
0.0
14.3
14.3
6. Coeurs fonctionnellement univentriculaires
48
41.7
12.5
4.1
58.3
7. Communications interventriculaires
1396
0.2
0.5
0.9
1.6
8. Anomalies des voies d éjection et des valves art.
447
2.3
2.0
4.0
8.3
9. Anomalies des gros vaisseaux
10. Anomalies congénitales des artères coronaires
124
3.2
6.5
2.4
12.1
9
0.0
0.0
11.1
11.1
Total
2348
2.1
1.8
2.5
6.4
Total -hors anomalies chromosomiques
2204
1.7
1.2
2.1
5.0
Total - hors anom. Chromo. et malf. Extracard. 1890
1.2
0.9
1.5
3.6
Total - hors anom. Chromo, malf. EC et CIV
2.9
2.2
3.6
8.7
1.
784
Génétique et
cardiopathies congénitales
•  ≈ 5000 nouveaux cas de cardiopathies congénitales par an en France
pour 800 000 naissances
•  15% des cardiopathies congénitales
ont une anomalie génétique associée
(≈ 750 cas/an)
•  10% des cardiopathies congénitales sont
associés à la Trisomie 21
•  50% des trisomiques 21 ont une cardiopathie
Importance d étudier le patrimoine génétique de chacun des parents
pour connaître les probabilités que les enfants désirés soient atteints.
Anomalies chromosomiques et cardiopathies
fœtales : 548 cardiopathies-18.5%
•  Canaux atrioventriculaires
32/68
47%
23/91
25%
7/38
12/74
18%
16%
12/130
9.2%
2/24
8%
0
0
0%
0%
–  28 T21; 3 T18; 1 XXX
•  Anomalies conotroncales
–  20 del22q11; 1 T21; 2 anomalies de structure
•  Malpositions vasculaires
•  Communications interventriculaire
–  9 trisomies, 2 del22q11, 1 del5
•  Obstacles gauche à SIV intact
–  6 XO; 3 T18; 3 anomalies de structure
•  VU et atrésie tricuspide
–  2 T18
•  Transposition des gros vaisseaux
•  Obstacles droits à SIV intact
Série de Necker
Prévalence des anomalies chromosomiques
en fonction du type de cardiopathie
• 
• 
• 
• 
CAV
Conotroncales
Anomalies du cœur gauche
Anomalies du cœur droit
60%
18%
6.6%
1%
Ferencz 1989; Baltimore Infant Study
Comment classer les
cardiopathies congénitales?
Classification segmentaire des CC
Comment expliquer cette
recurrence?
Tétralogie
de Fallot
IAA
TAC
APSO
Classification Mécanistique des CC
•  Anomalies de migration des cellules de la crête neurale
ou du second champ cardiaque
–  Cardiopathies conotroncales
•  Anomalies de répartition du débit cardiaque foetal
–  Syndrome d hypoplasie du cœur gauche
•  Défauts ciblés de développement
–  RVPAT
•  Anomalies de la matrice extracellulaire
–  CIV
•  Défauts des bourgeons endocardiques
–  Canaux atrioventriculaires
•  Anomalies de la boucle cardiaque
–  Hétérotaxies
La concordance selon la
classification "mécanistique"
Tétralogie
de Fallot
IAA
TAC
APSO
La classification mécanistique
est-elle vérifiée en pratique?
Syndrome de…
Délétion 22q11
Distribution des cardiopathies conotroncales
chez les nouveau-nés ayant délétion 22q1.1
Interruption de la crosse
Tétralogie de Fallot
CIV
Tronc artériel commun
APSO
Agénésie VP
26%
20.7%
15.5%
11.4%
10.8%
1.5%
Autres
13.9%
Mais jamais de TGV…
Notion de spectre phénotypique:
un exemple pour comprendre
Holoproencéphalie
Incisive médiane unique
Notion de spectre, de continuum
phénotypique et de récurrence en cardiologie
Hypoplasie du cœur gauche
Coarctation de l aorte
Bicuspidie Ao
Impose une échographie cardiaque fœtale d expert au 4ème mois de
grossesse…
Ex: mère ou père suivis pour une bicuspidie Ao ou une CoA: risque
d hypoVG, CoA, Sténose aortique, bicuspidie…..chez le fœtus
Hétérogénéité phénotypique pour un
même génotype
Proportion de délétion 22q1.1 en fonction du
type de cardiopathie conotroncale
IAA : 9/10
T4F : 1,5/10
Gravité d une APSO selon le background génétique
Non del22q
del22q
Différents sous-phénotypes selon la génétique
Trisomie 21
Caryotype normal
Caryotype normal
isomérisme
Hétérogénéité génétique
Mutations humaines et cardiopathies
CIA : TBX5, NKX2.5, GATA4, MYH6
CIV : NKX2.5, TBX5, GATA4
CAV : CRELD, HEY2, EVC, EVC2
T4F, APSO, IAA : TBX1, NKX2.5, FOG2, JAGGED1
TAC : NKX2.6
MV : CFC1
TGV : CFC1, PROSIT 240, ZIC3
SHCG : NOTCH1
SP : PTPN11
CIA +/-TDC : NKX2.5
Hétérogénéité génétique des CAV
Ellis
van anomalies
Creveld syndrome
Looping
Smith-Lemli-Opitz
8p23 del
Down syndrome
Noonan
syndrome
Défauts de latéralité
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Très nombreux gènes
ZIC3 : Hétérotaxies et transpositions
CFC1 : Transpositions complexes
PROSIT 240 : TGV
Mutants murins : Perlecan, Pitx2…
di- tri- multigéniques?
Asymmetry in heart
development is
controlled by a complex
of interacting and
feedback pathways
?
G
D
G
G
D D
D
G
Anomalies du situs et de la loop
•  Inversion : Situs inversus totalis
•  Randomisation partielle
•  double discordance
•  VU, discordances intersegmentaires,
inversion ventriculaire
•  Hétérotaxies
•  asplénie
•  polysplénie
D-loop
L-loop
HETEROTAXIE
DEXTROISOMERISME
Dextroisomérisme
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Isomérisme des auricules
1 VU car pas de looping = CAVc
VDDI
RVPAT
Foie médian
3 lobes pulmonaires bilat
HETEROTAXIE
LEVOISOMERISME
Lévoisomérisme
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Situs ambigu
Isomérisme des auricules
Retour azygos
CAVp (pb de wedging)
Sténose valvulaire pulmonaire
Polysplénie
2 lobes pulmonaires bilat
BAV (pas de noeud sinusal)
TGV : CFC1, ZIC3, PROSIT 240
Hétérogénéité génétique
des cardiopathies syndromiques
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Syndrome de Di George : TBX1
Syndrome d Holt Oram : TBX5
Syndrome d Alagille : JAGGED1, HEY2
Syndromes Noonan, LEOPARD : PTPN11
Association CHARGE : CHD7
Syndrome de Williams et Beuren : 7q1.123
Syndrome d Ellis van Creveld : EVC, EVC2
Syndrome de Smith Lemli Opitz : DHCR7
Neurofibromatose : NF1
Syndrome de Rubistein Taybi : CREBBP, EP300
Syndrome CHAR : TFAP2B
Syndrome d Okihiro : SALL4
Syndrome de Townes-Brocks : SALL1
Syndrome de Wardenburg : PAX 3
Syndrome de Mohat Wilson : ZFHX1B
Comment reconnaître ces syndromes ?
-  Grâce aux cardiopathies : point d entrée dans le
syndrome
-  Grâce à la dysmorphologie
Guide l analyse génétique
Diagnostic postnatal et intérêt de la dysmorphologie
Aide sémiologique
Description exacte du phénotype cardiaque:
point d entrée dans le syndrome
Identification de syndromes
« Deux enfants avec le même syndrome se ressemblent autant que deux frères et sœurs »
Guide l analyse génétique, identification des gènes du dvpt
En pratique, orientation en fonction appareil atteint
Fait partie de l'examen clinique général +++
Antécédents, histoire naturelle, présence d'un retard mental, malformations associées
Prise de photos, évolution de la dysmorphie, envoie de photos aux experts
Visage : les étages
Étage supérieur 1
Étage moyen
2
Étage inférieur 3
Terminologie
canthi
glabelle
racine nasale
caroncule
columelle
philtrum
Visage : profil
Front
Philtrum
Menton
Ligne front philtrum menton
Aspect général
Epais
Vieillot
Asymétrique
Mais aussi inexpressif, amimique,…
Aspect général
Triangulaire
Allongé
Mais aussi, sans relief, rectangulaire
Rond
Forme du crâne
proéminence frontale
coronale
brachycéphalie
plagiocéphalie
lambdoïde
métopique
oxycéphalie
fontanelle antérieure
trigonocéphalie
proéminence
pariétale
sagittale
fontanelle
postérieure
scaphocéphalie
Forme du crâne
Trigonocéphalie
Saillie de la métopique
Scaphocéphalie
Dolichocéphalie
Oxycéphalie
Forme du crâne
Microcéphalie
Front fuyant
Macrocéphalie
Bosses frontales
Rétraction
temporale
Mais aussi : bosses pariétales, bosses occipitales,...
Étage moyen
Sourcils
Fentes palpébrales
Yeux
Nez
Columelle
Sourcils
•  Orientation
–  haut
–  bas
•  forme
–  interrompus
–  horizontaux
–  accent circonflexe
•  particularités
–  synophris
–  absence
Fentes palpébrales
•  Orientation
–  haut / bas
–  dedans / dehors
•  forme
horizontales obliques en obliques en
haut et dehors bas et dehors
–  allongées
–  étroites
–  larges
étroites
allongées
épicanthus
épicanthus
ethnique
épicanthus
inversus
Cils
longs
désorganisés
absents
double rangée
Yeux
•  canthi internes
(caroncules)
DIP
•  canthi externes
•  pupille
•  distance intercanthale
DIC
•  distance interpupillaire
DIP
DICE
DICI
Yeux
hypotélorisme
hypertélorisme
télécanthus
Yeux
ptosis
exophtalmie
enophtalmie
Yeux : iris
•  couleur
–  vairon
•  forme
–  colobome
•  particularités
–  taches de Brushfield (T21,
SSM)
–  iris stellaire (SWB)
–  nodule de Lisch (NF)
Nez
Racine
Arête
Racine
Racine large
Nez en
casque grec
Hypoplasie de la
racine du nez
(ensellure)
Arête nasale
rectiligne
concave
retroussé
convexe
busqué
Pointe
bulbeuse en poire
fossette
hypoplasique
Ailes du nez
hypoplasiques
narines antéversées
Columelle
courtes
épaisse
longues
fine
saillante
Oreilles
Hélix
Branches de
l anthélix
Racine de
l hélix
Anthélix
Tragus
Conque
Lobe (lobule)
Antitragus
Oreilles
•  Taille
–  anotie, microtie
•  Position
–  haute, basse
•  Orientation
–  basculée en avant
–  basculée en arrière
•  Forme
Orientation
basse basculée en arrière
Orientation
décollées
Oreilles
faunesque
branche de l hélix
qui traverse la conque
hélix très ourlé
branche post de
l anthélix anormale
crux Cymbae
lobe attaché
Oreilles
pertuis (pit)
tubercule
pré tragien
tubercules (tags)
incisure
Étage inférieur
philtrum
lèvres
bouche
cavité endobuccale
menton
Philtrum
long et plat
arc de cupidon
marqué
Avec piliers
du philtrum
saillants
court
Lèvres
charnues
éversées
fines
Bouche
taille
forme
bouche en chapeau de gendarme
microstomie
macrostomie
bouche en carpe
Cavité endobuccale
palais ogival
freins gingivaux
fentes
Fente labiale
Fente labiopalatine bilatérale
Étage inférieur : menton
prognatisme
retrognatisme
protrusion de
l'étage inférieur
rétraction de
l'étage inférieur
Autres : cheveux
implantation basse
implantation en trident
golfes temporaux
dégarnis
implantation
basse sur
le front
anomalie de coloration, de consistance, ...
Autres : cheveux
trichothiodystrophie
pili torti
mèche blanche
Autres : profil
rétraction étage moyen
Mains
camptodactylie
hexadactylie
clinodactylie
Mains
Mains courtes
arachnodactylie
Plis
capitonnés
Doigts
chevauchement
des doigts
doigts en
spatule
pulpes en goutte
d eau « pads » (KS)
Doigts
pouces larges
hypoplasie
des ongles
dysplasie
des ongles
Pieds
chevauchement
sillon 1,2
trop marqué
syndactylie 2,3
pied en piolet
écartement 1,2
trop large
pieds varus équin
Cavité endobuccale
dysplasie
diastème
oligodentie
macroglossie
Autres
marfanoïde
tronc long
brachyrhizomélie
thorax en
bouclier
saillie de la
métopique
front haut
FP obliques en
haut et dehors
épicanthus
philtrum
long
lèvres fines
Délétion 9p
A vous de travailler…
Trisomie…
CAV
CIV
CIA
PCA
T4F
Trisomie …
Dysplasie polyvalvulaire
CIV, CIA, PCA, CAV
T4F
Cardiopathie obstructive gauche
Malposition vasculaire
Ventricule unique
Trisomie …
CIV
PCA
Malposition vasculaire
CAV
Dysplasie polyvalvulaire
Trisomie 13
Syndrome de…
Syndrome de Di George
-  IAA, TAC, T4F, APSO, AVP, CIV par malalignement, MV
-  anomalie des arcs
-  aorte à droite
IAA
TAC
T4F
APSO
AVP
CIV
MV
Syndrome de Di George (1/4000 N)
-  Cardiopathie conotroncale: IAA, T4F, APSO, AVP, CIV malalignement, MV,
TAC, anomalies des arcs, aorte à droite
-  Dysmorphie faciale : petites fentes palpébrales, petite bouche,
nez tubulaire, racine nez large, anomalie des oreilles (rondes et petites)
-  Rhinolalie, fente palatine, insuffisance vélaire
-  Hypoplasie des parathyroïdes : hypocalcémie (trémulations, cv°)
-  Déficit immunitaire (typage lymphocytaire)
-  Hypoplasie ou aplasie thymique
Gène TBX1
-  Anomalie des extrémités: doigts fins
-  Retard mental (73%), surdité, schizophrénie
-  Délétion 22q1.1 (de novo 90%), (syndrome vélo-cardio-facial)
Syndrome d …
Basson. PNAS 1999
Syndrome d Holt-Oram
-  CIA, CIV, TDC
-  Anomalie des membres: aplasie, hypoplasie pouce, pouce bifide, pouce à 3
phalanges, syndactylie, phocomélie
-  Atteinte asymétrique
-  Anomalies sternum, pectoraux, vertèbres
-  Autosomique dominant
-  Expression variable
Gène TBX5 (12q2)
Syndrome d …
Syndrome d Alagille
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Sténoses pulmonaires distale et proximale, T4F, CIA, CIV, COG
Petite taille
Dysmorphie : yeux enfoncés dans les orbites, nez long fin-pointe bulbeuse,
front large, menton petit fuyant, oreille mal ourlées basses
Cholestase (hypoplasie ductulaire), hypercholestérolémie, cancer hépatique
primitif, cirrhose (15-20%)
Anomalies vertèbres (aile de papillon, hémivertèbre)
Anomalies costales
Retard mental
Hypogonadisme
Dégénérescence rétinienne, embryotoxon postérieur
• 
• 
• 
• 
Transmission autosomique dominante
Variabilité phénotypique inter- et intra-familiale
Implication dans l angiogénèse via NOTCH
65-70% de cas sporadiques
• 
Gène JAGGED1 (chromosome 20)
Association …
•  Colobome
•  Heart defect : CCT, COG, PCA, CIA, CIV, CAV,
Anomalies arcs aortiques
CHARGE
•  Atrésie des choanes
•  Retard de développement
•  Génitales anomalies
•  Ear anomalies
–  Agénésie des canaux semi-circulaires
–  Hypoplasie des lobes olfactifs
Gène CHD7 : 70 %
Association CHARGE
CHARGE et cardiopathies
des patients CHD7+
Thèse de Pauline Parisot
Syndrome de…
Syndrome de Noonan
-  80-90% de cardiopathies
-  Axe en AVR
-  Dysplasie ou sténose pulmonaire, CMH,
CAV, CoA, sténose AP, CIA, CIV,T4F
-  Petite taille
-  Dysmorphie : front haut, hypertélorisme,
fente en bas, ptosis asymétrique, épicanthus,
racine du nez déprimée, filtrum plat, oreilles
basses implantées et basculées en arrière,
cou court, pterigium colli
-  Vernix épais
-  Mamelons écartés, pectus excavatum
-  Retard mental modéré ou absent
-  Cryptorchidie, hypogonadisme
-  Hyperthermie maligne
-  Anomalie plaquettes
-  Nuque épaisse (> 3mm à 12 SA)
ou hygroma kystique en DAN
Gène PTPN11
Syndrome…
L : Lentigines
E : TDC (electro anomalies)
O : hypertélorisme (ocular hypertelorism)
P : sténose pulmonaire (pulmonary stenosis), CMH
A : anomalies génito-urinaires (Hô)
R : retard de croissance
D : surdité (deafness)
Gène PTPN11
Et aussi CFC et Costello …
Gène PTPN11
Syndrome de…: 30 % de CC
Turner
Syndrome de Turner
•  30% de cardiopathies
•  2/3 des cas: pathologies du cœur gauche (CoA,
sténose aortique, SHCG, bicuspidie Ao, anévrymes de
l aorte
•  Petite taille, fille
•  Poitrine large
•  Lymphoedemes
•  Cou palmé
•  Monosomie X (45X)
Syndrome de…
Syndrome de Williams et Beuren
•  Sténose supravalvulaire aortique, SP, sténose des branches, CIA,
CIV
•  Sténose artères rénales
•  Dysmorphie (Visage d Elfe ou lutin) : petite tête, large front, petite
fente palpébrale, nez retroussé en trompette, narines antéversées,
grosses lèvres avec lèvre inférieure tombante, bajoues pendantes,
épicanthus, iris stellaire, comblement sus et sous orbitaire, long
filtrum, petit menton, strabisme
•  Voix enrouée et écartement typique des dents
•  Retard mental variable : personnalité agréable très bavard,
recherche la discussion, grande sensibilité, disposition artistique,
hyperacousie, mauvaise coordination motrice…
•  QI language > QI performance
7q1.123, fragment délété comporte
le gène de l élastine
Mutation du gène de l élastine
•  Atteinte cardio-vasculaire identique mais phénotype
beaucoup moins marqué et intelligence normale
–  Sténose supra-valvulaire aortique, SP, sténose des branches,
CIA, CIV
–  Sténose artères rénales
–  Dysmorphie beaucoup plus discrète : nez moins retroussé,
narines moins antéversées, lèvre inférieure tombante, bajoues
pendantes,
–  Pas de déficit cognitif
Syndrome de…
- 
- 
- 
- 
CAV avec oreillette unique, OU, CIA
Petite taille, petit thorax
Hexadactylie
Dysplasie des ongles, anomalie
dentaire
-  Dvpt PM normal
Syndrome d Ellis van Creveld
Gène EVC
EVC2
Syndrome de…
Syndrome de Kabuki
- Cardiopathies : COG, CIA, CIV
- Dysmorphie : grande fente palpébrale, éversion paupière
inférieure, ptose, sourcil arqué, grosse oreille, colobome
- Anomalie osseuse : brachydactylie, anomalie costale,
hémivertèbre, scoliose, « pads »
- Retard mental, hypotonie
-  Retard staturo-pondéral
-  Anomalie cutanée, rénale
-  Hypoglycémie
Syndrome de …
Syndrome de Marfan …
Les cardiologues adultes sont aussi impliqués
dans le SCC
Les dissections aortiques du syndrome de Marfan
surviennent au niveau des ces deux jonctions
Marfan néonatal
•  Forme sévère de maladie de Marfan
•  Révélation précoce
•  Evolutivité rapide de la dilatation aortique et des fuites des VAV
•  Mortalité élevée 24-32
–  Mutations codon stop donnent un Marfan standard
–  1 hétérozygote composite (Karttunen Am J Hum Genet
1994;55:1083)
•  Diagnostic moléculaire possible par SSCP
et séquençage
•  Mutations de novo
Le syndrome de…
Le syndrome de Loeys-Dietz
Association d'anévrisme de l'aorte ascendante, de division labiale ou palatine
ou luette bifide et d une tortuosité artérielle généralisée.
Autres signes : Hypertèlorisme, craniosynostose, exotropie, hypoplasie malaire,
micrognathie, rétrognathisme, anomalies cérébrales, retard mental, peau fine,
hyperlaxité articulaire et des anévrismes disséquants le long de l'arbre artériel.
Le risque de dissection aortique est particulièrement important dans cette
pathologie.
Le syndrome de Loeys-Dietz doit être considéré dans le diagnostic différentiel
du syndrome d'Ehlers-Danlos, du syndrome de Marfan et du syndrome de
Shprintzen-Goldberg
L'affection est de transmission autosomique dominante avec une expressivité
variable et des mutations des gènes TGFBR1 et TGFBR2 localisés
respectivement sur le chromosome 9q33 et le chromosome 3p22 ont été
récemment identifiées.
Syndrome de Mowat Wilson
Cardiopathies : Anomalies valvulaires (SP et CIV, SA),
sténoses branches pulmonaires, sling (APGA rétrotrachéale), T4F, toutes cardiopathies…)
Dysmorphie : Lobes oreilles très développés,
sourcils larges et espacés, bosses frontales, visage
triangulaire, hypertélorisme, strabisme, yeux larges
et enfoncés, prognathe (menton pointu)
Retard psychomoteur majeure et constant, microcéphalie,
Autres : Hirschsprung, constipation, sténose du pylore,
anomalies génito-urinaires, agénésie ou hypoplasie
du corps calleux …
Gène ZFHX1B
Syndrome de Mowat Wilson
-  Anomalies valvulaires avec sténoses aortiques
et pulmonaires associées
- Sténoses branches pulmonaires
- Sling (APGA rétro-trachéale)
- T4F
Aggravation de la dysmorphie avec l âge
A : 1an ½
D-E : 14 ans
B-C : 5 ans
F-G : 18 ans
Syndrome de Smith Magenis
•  Cardiopathies : CIA, CIV, T4F, APSO, RVPA,
Anomlies VAV, SA, SP
•  Petite taille, brachydactylie, bosses frontales
•  Dysmorphie : bouche en chapeau de gendarme,
hypoplasie étage moyen, menton proéminent,
synophris, strabisme, tache de Brushfield,
petit filtrum
•  Surdité, anomalies de oreilles
•  Troubles du comportement, retard mental,
aggréssivité
•  Troubles du sommeil (inversion cycle
nycthéméral, ttt par mélatonine)
•  Anomalies rénales
•  Del 17p11.2
•  1/25000 naissances
Cornélia de Lange
•  CIV, CIA, PCA
•  Dysmorphie faciale : synophris, microcéphalie, nez
•  Court, filtrum long, narines antéversées, lèvre sup
fine, anomalies des dents
•  Micromélie, petites extrémités
•  Retard mental, autisme, épilepsie
•  Retard de croissance
Syndrome de Lemli Opitz
•  Cardiopathies : CAV, CIA, CIV,
PCA, RVPA
•  Retard psychomoteur,
microcéphalie, hypotonie
•  Fente, micrognathie, petite langue,
petite bouche, oreilles basses
implantées
•  Polydactylie, syndactylie
•  Hypospade, maladie de
hirschsprung, sténose du pylore,
ambiguïté sexuelle, anomalie
rénale et surrénale
•  Cataracte…
Gène DHCR7 (chromosome 11)
Association VACTERL
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Vertébrales anomalies
Anale atrésie
Cardiopathies : CIV, T4F
Trachéo
oEsophagiennes anomalies
Rénales anomalies
Limbs pour anomalies des membres
Ehlers Danlos
•  Dilatation et rupture artérielle, ectasie
vasculaire, dissection
•  Hyperlaxité articulaire et de la peau par
anomalie du tissu conjontif
•  Peau friable
Gène COL3A…
Neurofibromatose ou maladie de
Recklinghausen
•  CoA, CIA, CIV, PCA, HTA
•  Taches « café au lait », tumeurs cutanées,
nerveuses, oculaires (nodules de Lish)
•  Anomalies digestives, médiastinales, osseuses
Gène NF1
CDG syndrome
Défaut de glycosilation
Retard psychomoteur
Toutes cardiopathies dont les cardiopathies conotroncales, épanchements
Wiedeman Beckwith
Syndrome de Wardenburg type 1
• 
• 
• 
• 
• 
• 
T4F
Surdité
Hétérochromie irienne
Anomalies pigmentaires
Déplacement latéral des canthi
Transmission dominante
Gène PAX3
Mais aussi
•  Rubistein Taybi : PCA, CIA, CIV, nanisme, pouces
et orteils en massue, hypoplasie du maxillaire, fentes
palpébrales bridées (Gène CREBBP, EP300)
•  CHAR syndrome : PCA (TFAP2B)
•  Epiphyses ponctuées : CIV, T4F, nanisme, ensellure nasale
accentuée
•  Pierre Robin : CIV, rétrognathisme, fente palatine
•  Fente labiale : CIA, CIV
•  Cayler (Cardio-facial) : CIV, T4F
•  Okihiro : CIV, CIA, T4F (SALL4)
•  Townes-Brocks : CIV, CIA, T4F, Atrésie pulmonaire, TAC,
(SALL1)
Et encore
•  Fanconi : PCA, CoA, T4F, dysmorphie faciale, anomalie pouce et
avant bras, anémie
•  Poland, Moebius : CIV, agénésie grand pectoral, hypoplasie du
membre supérieur et de la main homolatérale (pouce), diplégie du VI,
retard mental, asymétrie faciale, dysfonction du tronc cérébral
•  Atrésie de l œsophage : Ao à droite (voie d abord), CIV, CIA, T4F
•  Hernie diaphragmatique : CIV
•  Omphalocèle : T4F, diverticule
•  Rendu Osler : Fistules artério-veineuses hépatique, pulmonaire, veine
de Gallien (y penser devant HTAP néonatale), télangiectasies
multiples cutanées et muqueuses, bilan familial et génétique
•  Goldenhar : T4F, CIV, CIA, anomalies
oreilles (tags) et yeux, hémivertèbres,
malformations rénales
Signes d appel selon l appareil atteint
•  Dysmorphie faciale : Di George, T21, CHARGE, Cornélia
de Lange, Noonan, Williams Beuren, Pierre Robin,
Goldenhar, Epiphyses ponctuées
•  Anomalies des membres et extrémités : Ellis van
Creveld, Holt Oram, Poland, Rubistein Taybi, Fanconi,
VACTERL, T18
•  Anomalies urinaires et vertébrales : CIV, T4F
•  Anomalies digestives : Alagille, Atrésie œsophage,
Hernie diaphragmatique, Omphalocèle, VACTERL
•  Anomalies de la peau et tissus : LEOPARD, Rendu
Osler
Tout n est pas « génétique »!
Sténose pulmonaire et
syndrome transfuseur-transfusé
HTA systémique du receveur
Augmentation post charge du VD
Hypertrophie du VD
Sténose pulmonaire
Les siamois
Tératogènes et maladies maternelles
Les tératogènes : Alcool, dilantin, lithium, thalidomide, AINS
acide rétinoïque…
Les maladies maternelles : diabète, LED, phénylcétonurie, rubéole…
Les maladies induites : obstruction du cœur droit dans syndrome transfuseurtransfusé
Conseil génétique dans les
cardiopathies congénitales
Diagnostic anténatal: Règles d Or
•  Indication d une échographie d expert pour rechercher une atteinte
extra-cardiaque, qui orientera le conseil génétique
•  Indication d un caryotype standard à la recherche d une anomalie
de nombre ou de structure des chromosomes, exceptée la
transposition des gros vaisseaux, après confirmation du phénotype
par un cardiopédiatre anténatal expert
•  Indication d une recherche de microdélétion 22q1.1 devant toute
malformation conotroncale (IAA, TAC, T4F, APSO, AVP, CIV par
malalignement, malposition vasculaire)
•  Les cardiopathies sont le plus souvent isolées mais les formes
familiales et syndromiques font proposer un conseil génétique
•  Risque de récurrence impose une échographie au quatrième mois
de grossesse pour toute grossesse ultérieure (et pour la sérénité…)
•  Pas d interruption de grossesse pour une cardiopathie sans
examen foetopathologique par des spécialistes
Risque de récurrence
Risque de cardiopathie congénitale dans pop° générale =
environ 1% des naissances vivantes
•  X 2-3 par rapport à la population générale après un premier
enfant atteint
•  X 4 si mère atteinte
•  X 2 si père atteint
•  Dépend du type de cardiopathie:
–  0% TGV
–  5-10% cardiopathies obstructives du cœur gauche
–  5-20% isomérisme …
Récurrence selon le type de cardiopathies
congénitales
– 
– 
– 
– 
– 
– 
– 
80% pour hétérotaxie
12% pour cardiopathie conotroncale
25% pour CAV
13% pour cardiopathies obstructives du cœur gauche
50% pour cardiopathies obstructives du cœur droit
7% pour CIA
3% pour CIV
–  2.2% des cardiopathies sont des formes familiales
Impose une écho d expert par un cardiopédiatre anténatal au 4ème
de grossesse (16-18 S) à l IPP lors des grossesses ultérieures
Oyen et al., Circulation 2009
1
1
3
6
6
10
2
11
7
12
4
9
8
13
5
14
15
Téléchargement

Embryologie, épidémiologie et génétique