Thérapie par radio embolisation Yttrium 90 dans les

Thérapie par radioembolisation
Yttrium 90 dans les métastases
hépatiques du cancer colo-rectal
Dr Julie ROUX
Service de Médecine Nucléaire
CHU de Grenoble
LRB, Unité Inserm 1039 (Pr Ghezzi)
73è réunion scientifique de l’ACOMEN
6-7 novembre 2015
Généralités
Cancer colorectal (CCR)
– 3è cancer par fréquence chez l’homme
– Incidence = 40000 nouveaux cas en 2010
– 2è cause de mortalité par cancer en France
Métastases
– 25% au diagnostic
– 40-60% au cours de l’évolution
– Impact pronostique +++ : survie à 5 ans de 11%
(contre 90% pour le stade I)
– Sites : FOIE, ganglion, péritoine, poumons, os, cerveau
Prise en charge des métastases
hépatiques du cancer colorectal
Métastases
hépatiques
du CCR
<20%
Résécables
Possiblement
résécables
Non
résécables
Exérèse
chirurgicale,
radiofréquence
, cryoablation…
Polychimiothérapie
néo-adjuvante
Polychimiothérapies
(FOLFOX, FOLFIRI +/biothérapies)
Survie méd : 44 mois
Survie à 5 ans : 35%
Réfractaires à la
chimiothérapie
Survie méd : 6 mois
Survie méd : 22 mois
Survie à 5 ans ~ 0%
Radio embolisation Yttrium 90
• Radiothérapie interne vectorisée (SIRT Selective Internal
Radiation Therapy)
• Base physiologique : double vascularisation hépatique
– Foie sain : vascularisation porte > vascularisation artérielle
hépatique
– Foie tumoral (I ou II) : hypervascularisation artérielle (90%) >
vascularisation porte (10%)
• Vecteur : microsphères inertes
de 30µm, chargées en Y90
– En résine : Sir-Sphères® (Sirtex)
– En verre : Thérasphères® (BTG)
Radio embolisation Yttrium 90
Principe
– Injection des microsphères chargées en Y90 au niveau
Yttrium 90hépatique (+/- sélective)
de l’artère
Emetteur beta pur par désintégration en Zirconium 90
Énergie : 0.93 MeV, max : 2.27 MeV
– Distribution
en fonction du flux
Parcours :des
2.5 mm,microsphères
max : 11 mm
: 64.1 heures (dépôt de 94% de l’énergie en 11j)
sanguin Demi-vie
: important
au niveau des lésions tumorales
hypervascularisées
– Blocage des microsphères au niveau des capillaires
tumoraux
– Emission locale de rayonnements beta responsables
de la destruction cellulaire et tumorale
Radio embolisation Yttrium 90
Sur le plan pratique
– Phase I préparatoire
• Artériographie de l’arbre artériel hépatique
• Embolisation des collatérales
• Simulation de la distribution des microsphères grâce à
l’utilisation de macroagrégats d’albumine marqués au
Tc99m
– Phase II thérapeutique
• 1 à 2 semaines après la première artériographie
• En l’absence de CI
Prise en charge des métastases
hépatiques du cancer colorectal
Métastases
hépatiques
du CCR
<20%
Résécables
Possiblement
résécables
Non
résécables
Exérèse
chirurgicale,
radiofréquence
, cryoablation…
Polychimiothérapie
néo-adjuvante
Polychimiothérapies
(FOLFOX, FOLFIRI +/biothérapies)
Réfractaires à la
chimiothérapie
Maladie réfractaire
Auteur
N
Traitement
ORR
SD
TTP/PFS*
OS
Hendlisz
44
SIRT + 5FU
10%
76%
5,5 (foie) / 4,5 (tout
site) mois (p=0,003/0,03)
10 mois
(p=0,001)
Seidensticker
29
5 FU > cross-over si PD
0%
35%
2,1 mois
7,3 mois
SIRT
41%
17%
5,5 mois*
8,3 mois
(HR=0,26;p<0,001)
Bester
29
Soins palliatifs (paires
appariées)
Nr
Nr
2,1 mois*
3,5 mois
224
SIRT
Nr
Nr
Nr
11,9 mois
(HR=0,5;p=0,001)
29
Soins palliatifs
(cohorte comparative)
Nr
Nr
Nr
6,6 mois
Cosimelli
50
SIRT
24%
24%
4 mois*
12,6 mois
Mulcahy
72
SIRT (TheraSphères)
40,3%
44,5%
15,4 mois* (foie)
14,5 mois
Hendlisz et al. J Clin Oncol 2010;28:3687-94. Seidensticker et al. Cardiovasc Interv Radiol 2011;ePub. Bester et al. J Vasc Interv Radiol 2012;23:96105. Cosimelli et al. Br J Cancer 2010;103:324-31. Mulcahy et al. Cancer 2009;115:1849-58.
(Seidensticker et al. Cardiovasc Interv Radiol 2011;ePub)
Bester et al. J Vasc Interv Radiol 2012;23:96-105
Cosimelli et al. Br J Cancer 2010;103:324-31.
Maladie réfractaire
Facteurs pronostiques
– Réponse SIRT 1,2,3,4,5
– Degré d’envahissement tumoral (< ou > 25%) 1,2,5
– Atteinte extra-hépatique 4,5
– Index de Karnowsky (ECOG 0 ou > 1) 1,4,5
1
Seidensticker et al. Cardiovasc Interv Radiol 2011;ePub. 2 Bester et al. J Vasc Interv Radiol 2012;23:96-105. 3 Cosimelli et al. Br J Cancer
2010;103:324-31. 4 Kennedy et al. ASCO, J Clin Oncol 2012;30(suppl):Abs.3590. 5 Mulcahy et al. Cancer2009;115:1849-58
Prise en charge des métastases
hépatiques du cancer colorectal
Métastases
hépatiques
du CCR
<20%
Résécables
Possiblement
résécables
Non
résécables
Exérèse
chirurgicale,
radiofréquence
, cryoablation…
Polychimiothérapie
néo-adjuvante
Polychimiothérapies
(FOLFOX, FOLFIRI +/biothérapies)
Réfractaires à la
chimiothérapie
RE Y90 en 1ère ligne
Auteur
N
Traitement
ORR
PFS
Gray
74
SIRT + HAC (FUDR)
44% (p<0.01)
15,9 mois (p<0.01) 39% à 2 ans
HAC (FUDR)
18%
9,7 mois
Gray et al. Ann Oncol 2001;12:1711-20.
OS
29% à 2 ans
RE Y90 en 1ère ligne
Auteur
N
Traitement
ORR
TTP
OS
van Hazel
21
SIRT + 5FU/LV
8/11 (p<0,001)
18,6 mois (p<0,0005)
29,4 mois (p<0,02)
5FU/LV
0/10
3,6 mois
12,8 mois
Van Hazel et al. J Surg Oncol 2004;88:78-85.
The SIRFLOX Study
To assess the efficacy and safety of adding targeted radiation using SIR-Spheres microspheres, to standard-of-care systemic
chemotherapy (FOLFOX6m + bevacizumab), compared to FOLFOX6m chemotherapy (+ bevacizumab) alone as 1st-line
therapy in patients with non-resectable colorectal liver metastases with or without evidence of extra-hepatic metastases
Design: Prospective open-label, multi-centre, multi-national RCT
Stratify:
Eligible Patients:
SIR-Spheres †
• Presence of extra-
• Unresectable liver-only or liverpredominant metastatic CRC
hepatic metastases
• Degree of liver
involvement
• No prior chemotherapy for mCRC
• Fit for combination therapy and SIRT • Institution
• Use of bevacizumab
Primary endpoint: Progression-free survival (PFS)
Sponsor:
Sirtex
PIs:
Prof. Peter Gibbs; Prof. Guy van Hazel
Status:
Enrolment complete (March 2013)
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00724503; www.sirflox.com
FOLFOX6m* +bevacizumabC4
Randomise
1:1
n = >450
SIR-Spheres microspheres day 3–4, Cycle 1;
oxaliplatin 60 mg/m2 Cycles 1–3 in chemo-SIRT arm;
C4/C1 bevacizumab from Cycle 4 in test arm, Cycle 1
(or per institutional protocol) in control arm;
†
*
FOLFOX6m + bevacizumabC1
Secondary endpoints:
٠
٠
٠
٠
٠
٠
٠
PFS in liver
Overall survival
Response rate
Quality of life
Recurrence rate
Toxicity and safety
Resection rate
589-EA-0712
Treatment Schedule
Control arm: mFOLFOX6 (+ bevacizumab) (1)
Cycle 1
F
O
L
F
O
X
OX = 85 mg/m2
Bev
Cycle 2
F
O
L
F
O
X
OX = 85 mg/m2
Bev
Cycle ≥4
Cycle 3
F
O
L
F
O
X
OX = 85 mg/m2
Bev
F
O
L
F
O
X
OX = 85 mg/m2
Bev
Treatment arm: mFOLFOX6 (+ bevacizumab) (1) + SIRT (2)
Preparation
Work up for SIRT
On day -14 to -3
Cycle 1
F
O
L
F
O
X
SIRT
On day 3 or 4
OX = 60 mg/m2
Cycle 2
F
O
L
F
O
X
OX = 60 mg/m2
1. Bevacizumab allowed at investigator’s discretion, per institutional practice.
2. Work-up procedure at Day (D) -14 to D-3 prior to SIRT; SIR-Spheres® Y-90 resin microspheres
administered on either D3 or D4, of either Cycle 1 or Cycle 2.
Cycle ≥4
Cycle 3
F
O
L
F
O
X
OX = 60 mg/m2
F
O
L
F
O
X
OX = 85 mg/m2
Bev
Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502.
118-EUA-0615
Patient Characteristics in the ITT Population
Characteristic
Age, years, median (range)
FOLFOX (+ bev)
(n = 263)
FOLFOX (+ bev) + SIRT
(n = 267)
63 (23 – 89)
63 (28 – 81)
Sex
Female
Male
88 (34%)
174 (66%)
85 (32%)
182 (68%)
WHO performance
0
175 (67%)
176 (66%)
status
1
87 (33%)
90 (34%)
Extra-hepatic metastases
104 (40%)
108 (40%)
Primary tumor not removed
121 (46%)
119 (45%)
Synchronous metastases
233 (89%)
241 (90%)
Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502.
118-EUA-0615
Treatment Characteristics
Characteristic
FOLFOX (+ bev)
(n = 263)
FOLFOX (+ bev)
+ SIRT
(n = 267)
Did not receive SIRT
–
18 (7%)
• Performance status compromise/SAEs/disease progression
• Aberrant vascular anatomy
• Procedural complication (vascular spasm, dissection,
contrast agent)
• Other reasons
• Withdrew consent
–
–
6 (2%)
5 (2%)
–
–
–
4 (1%)
2 (1%)
1 (0.4%)
11 (4%)
No treatment on study
• Withdrew consent
• Performance status compromise/SAEs/disease progression
• Lost to follow up
(1)
10 (4%)
–
1 (0.4%)
3 (1%)
–
3 (1%)
–
Cycles of 5FU:
Median (IQR) (2)
12 (9)
12 (9)
Cycles of oxaliplatin:
Median (IQR)
10 (4)
10 (5)
13 (11)
8 (8)
Cycles of bevacizumab:(3) Median (IQR)
1. Including patients who may have received treatment off protocol.
2. IQR: Interquartile Range, defined as the difference between the upper and lower quartiles.
3. In patients with ITT for bevacizumab.
Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502.
118-EUA-0615
Progression-Free Survival at Any Site
Proportion Not Progressing
1.00
FOLFOX (+ bev)
FOLFOX (+ bev) + SIRT
0.75
n
263
267
Events Median
225
10.2 months
217
10.7 months
HR: 0.93 (95% CI: 0.77–1.12), p=0.43
0.50
0.25
0.00
0
12
24
36
48
60
5
5
2
2
Time from Randomization (months)
Number at risk
FOLFOX
FOLFOX + SIRT
263
267
96
106
29
33
9
11
Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502.
118-EUA-0615
Progression-Free Survival in the Liver
Probability of Hepatic Progression
0.7
0.6
0.5
n
263
267
Median
12.6 months
20.5 months
0.4
FOLFOX (+ bev)
FOLFOX (+ bev) + SIRT
0.3
HR: 0.69 (95% CI: 0.55–0.90), p=0.002
0.2
7.9 month improvement in median PFS in the liver
0.1
31% reduction in risk of disease progression in the liver
0.0
0
12
24
36
48
60
5
5
2
2
Time from Randomization (months)
Number at risk
FOLFOX
FOLFOX + SIRT
263
267
96
106
29
33
9
11
Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502.
118-EUA-0615
Objective Response Rate (ORR) by RECIST v1.0
ORR at Any Site
76.4%
p=0.113
68.8%
Hepatic Resection
78.7% p=0.042
80%
80%
70%
70%
Hepatic Resection Rate
Tumor Response Rate
CR + PR: 68.1%
ORR in the Liver
60%
50%
PR:
PR:
PR:
PR:
6.7%
7.2%
6.7%
7.3%
40%
30%
20%
10%
0%
CR:
CR:
0.2%
0.5%
FOLFOX
FOLFOX
+ SIRT
(n = 267)
(n = 263)
p=0.054
CR: Complete Response;
CR:
CR:
0.2%
0.6%
FOLFOX
FOLFOX
+ SIRT
(n = 267)
(n = 263)
p=0.020
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
13.7%
FOLFOX
(n = 263)
14.2% p=0.857
FOLFOX
+ SIRT
(n = 267)
PR: Partial Response.
Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502.
118-EUA-0615
Selected All-Cause Grade ≥3 Adverse Events
Events (all-causality)
FOLFOX (+ bev)
(n = 270)
Grade ≥3 (%)
FOLFOX (+ bev) + SIRT
(n = 246)
Grade ≥3 (%)
All patients
Grade 5 events
73.4
1.9
85.4
3.7
Chemotherapy-associated events
Neutropenia
Febrile neutropenia
Thrombocytopenia
Diarrhea
Nausea and/or vomiting
28.5
1.9
2.6
8.9
4.1
40.7*
6.1*
9.8*
7.3
8.1
0
0
0
0
3.7*
2.8*
1.2
0.8
SIRT-associated events
Gastric or duodenal ulcer
Ascites
Hepatic failure
Radiation hepatitis
* Denotes statistically significant difference in incidence of the adverse event.
Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502.
118-EUA-0615
SIRFLOX is the first of three RCTs in a pre-planned
combined analysis of impact on Overall Survival
Study Name
Study
Design
Geographic
Region (1)
Recruitment
Completed
Patients
Recruited
SIRFLOX
RCT (2)
ANZ, EME, US
April 2013
530
FOXFIRE
RCT (2)
UK
November
2014
364
FOXFIRE Global
RCT (2)
ANZ, AP,
EME, US
January 2015
209
Total accrual
1,103
OS Data
Expected
2017
1. ANZ: Australia, New Zealand; AP: Asia Pacific; EME: Europe & Middle East; UK: United Kingdom; US: United States
2. FOLFOX-based (+ biologic) vs. FOLFOX-based (+ biologic) + SIRT
Gibbs P et al. Presented at 2015 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl): Abs 3502.
118-EUA-0615
Expérience grenobloise
Etude
Sexe
Age au
diag
Primitif
Métastases
Statut RAS
Bras de
traitement
Réponse au
traitement
Temps à
progression
Survie
SIRFLOX
H
61
ADK rectum
Hépatiques
et
pulmonaires
synchrones
muté
chimio
RP
11 mois (foie)
33 mois
Hépatiques
synchrones
sauvage
SIRFLOX
H
66
ADK sigmoide
3L CT au total
(DCD)
chimio
RP
13 mois (foie)
34 mois
2L CT au total
(DCD)
SIRFLOX
F
61
ADK sigmoide
Hépatiques
synchrones
muté
Chimio+SIRT
RP
10 mois (pm)
25 mois (foie)
- (>35 mois)
FOXFIRE
Global
H
64
ADK colon G
opéré
Hépatiques
synchrones
sauvage
Chimio+SIRT
SD
- (>12 mois)
- (>12 mois)
Mme D. 61 ans, ADK du sigmoide, métastatique au niveau
hépatique diffus, traitée dans le cadre du protocole SIRFLOX,
bras chimio + SIRT
TDM préthérapeutique du 18/01/13
Phase 1 préparatoire le 31/01/13
Artériographie de l’arbre artériel hépatique
– Contrôle de la vascularisation tumorale
– Embolisation des collatérales à visée digestive
– Placement du cathéter et injection des MAATc99m de manière sélective au niveau de l’artère
hépatique droite et de l’artère hépatique gauche
– Scintigraphie (balayage CE et TEMP/TDM) dans
l’heure au décours
Balayage CE MAA-Tc99m
TEMP/TDM centrée sur le foie
-Distribution hépatique hétérogène, préférentiellement à gauche
-Shunt pulmonaire minime <5%
-Absence de fixation extra-hépatique digestive
=> Radioembolisation
Phase 2 Radioembolisation le 14/02/13
Balayage CE Y90
« Bremsstrahlung »
TEMP/TDM centrée sur le foie
Après injection de 1,2 GBq à droite et 0,7 GBq à gauche
Y90
Y90
Tc99m
Tc99m
Evolution
18/01/13
31/05/13
29/08/14
27/02/15
-Douleurs aigues et intenses lors de l’injection des microsphères Y90 au niveau
de l’artère hépatique gauche
-Ulcère gastrique hyperalgique, traité par antrectomie en mars 2014
-Très bonne réponse au niveau hépatique, jusqu’en février 2015
-Progression pulmonaire lente à partir de novembre 2013
-Toujours en vie (suivi de 35 mois)
Mr A. 64 ans, ADK du colon G, avec métastases hépatiques diffuses d’emblée,
non résécables, inclus dans l’étude FOXFIRE, bras chimio + SIRT
TEP TDM 18FDG préthérapeutique du 23/10/14
TDM préthérapeutique du 3/11/14
Phase 1 préparatoire
Artériographie hépatique le 18/11/14
– Embolisation des collatérales à visée digestive
(artère gastro-duodénale, artère gastrique droite,
artère gastrique gauche, artère vésiculaire)
– Placement du cathéter au niveau de l’artère
hépatique propre et injection de 150 MBq de
macroagrégats d’albumine marqués au Tc99m
– Scintigraphie (balayage CE et TEMP/TDM) dans
l’heure au décours
Balayage CE
-Bonne distribution hépatique et périlésionnelle,
préférentiellement à droite
-Shunt pulmonaire calculé à 25%
-Fixation ponctiforme au niveau de la paroi
gastrique
=> Contre indication à la radio embolisation
TDM du 3/11/14
TDM du 9/01/15
Conclusion
RE Y90
– Indiquée dans le traitement des patients en échappement
– Efficacité : Augmentation du taux de réponse, de la survie
sans progression de la survie globale
– Très bonne tolérance!
• Fatigue, douleurs abdominales, nausées : svt gr 1/2, transitoires
• Ulcère, hépatite radio-induite : plus spécifiques, sélection patients
En première ligne
– Pas de bénéfice sur la PFS globale
– Résultats des études FOXFIRE et FOXFIRE Global
– Données sur la survie globale