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Chapitre II Mécanismes et facteurs responsables et influençant les paramètres pharmacocinétiques Mme Ubeaud-Séquier Geneviève Professeur de Pharmacocinétique 2007 I- ABSORPTION ADME Mme Ubeaud-Séquier Geneviève Professeur de Pharmacocinétique 2007 I- Résorption/Absorption (ADME) Site d’application ---------------------> circulation générale Temps de latence I-1- Passage des membranes I-1-1- Caractéristiques Définitions Processus par lequel le pa ou une "prodrogue" passe de son site d'application dans le flux sanguin. Processus complexe : - Pénétration dans structures membranaires - Pénétration au travers de structures dans le milieu externe et les tissus interstitiels - Résorption dans le milieu sanguin Absorption = Phase de résorption + effet de 1er passage 3 G. Ubeaud-Séquier Résorption différente selon la voie d'administration Tractus GI => adm. Orale Tissu sous cutané => adm. SC Muscle => adm. IM Muqueuses => adm. Rectale adm. Pulmonaire (muqueuse alvéolaire) adm. Nasale adm. Bucco-linguale Diffusion dépendra de la vascularisation, de la structure des membranes 4 G. Ubeaud-Séquier RESORPTION pH physiologique pH de l'estomac = 2 pH de l'intestin grêle = 6-7 pH du gros intestin = 8 pH du sang se situe entre 7.3 et 7.4 Caractéristiques de la membrane GI - Double couche lipidique recouverte d'une monocouche de protéines - Protéines extrinsèques en surface - Protéines intrinsèques = rôle dans échanges de substances hydrosolubles 5 G. Ubeaud-Séquier I-1-2- Mécanismes d’absorption Pgp Lumière intestinale P sang Transport paracellulaire Transport Pôle apical Pôle basolatéral Transport efflux Actif ATP dpt (ABC) Transport médié par transporteurs transcellulaire membranaires Diffusion passive Diffusion facilitée ou transport actif G.Ubeaud-Séquier 6 RESORPTION 1- Diffusion passive * Définition : Transfert de la région à forte concentration vers la région à faible concentration dans le sens du gradient de concentration Pas d'apport d'énergie - Pas de saturation * Equation mathématique : Loi de Fick Vitesse de Diffusion = Kperm x S x (Ce-Ci) Kperm = Cte perméabilité = D x Kp / a D = Coeff. diffusion médicament à l'intérieur de la membrane Kp = Coeff. partage entre mb et phase aqueuse de part et d'autre de la membrane a = épaisseur de la membrane S = surface de la membrane Ce-Ci = différence de conc de part et d'autre de la membrane = gradient de concentration (Ce = Conc ext (TD) et Ci (Conc int (sang)) * Types de diffusion Diffusion transcellulaire (médicaments liposolubles) Diffusion paracellulaire (petites molécules hydrosolubles) 7 G. Ubeaud-Séquier Diffusion facilitée Mouvements dans le sens du gradient de concentration mais à une vitesse supérieure à celle d'un phénomène de diffusion passive Présence d’un transporteur saturable Apport énergétique faible Ce>Ci, requis pour le maintien de l’organisation cellulaire Transport actif Passage d'une substance à travers une membrane contre un gradient de concentration Présence d’un transporteur membranaire, saturable, spécifique Apport d'énergie (ATP) dA/dt =-ka A0 = -ka Ordre 0 8 G. Ubeaud-Séquier Transport actif et diffusion facilitée Transporteurs d’influx Solute carriers SLC ex. OATP (organic anion transporter peptides) pH dépendant , OCT : organic cation transporter , OAT: organic anion transporter PepT1 : co- transport H+ Transporteur ABC (ATP binding cassette) : MRP Transporteurs d’efflux ATP dépendant Transporteurs ABC avec les MDR (multidrug resistance) ou Pgp (Pglycoprotein) MRP (multiresistance protein) BCRP (Breast cancer resistance protein) Î Contribuent à la faible Biodisponibilité des médicaments G.Ubeaud-Séquier 9 I-1-3- Conditions de franchissement 1 - Caractéristiques liées au médicament = propriétés physico-chimiques a) HYDROSOLUBILITE => méd. est absorbé seulement après dissolution dans le tractus digestif Ingestion médicament 7 Résorption Intestinale 1 Passage dans le sang 6 2 Désagrégation stomacale 4 Passage duodénal par le pylore 5 Dissolution du médicament 3 Résorption stomacale partielle Vidange gastrique 10 G. Ubeaud-Séquier b) NATURE CHIMIQUE, pKa et état d'ionisation (Mécanismes de Diffusion passive) Dans le tractus GI, le médicament existe sous forme ionisée et non ionisée => Etat d’ionisation est un facteur déterminant de l’absorption car seule la forme non ionisée du médicament est absorbée. La répartition des formes non ionisées et ionisées dépend du pH du milieu et du pKa du composé ⇒ permet de connaître le niveau d’absorption d’un médicament au niveau stomacal ou duodénal. 11 G. Ubeaud-Séquier Médicaments = acides ou bases faibles qui se dissocient Af : R-COOH <=>R-COO- + H+ Bf : R-NH2 + H+ <=> R-NH3+ => Le pKa (50% dissociation) caractérise chaque substance L'équation de Henderson-Hasselbach permet de déterminer la fraction non ionisée du composé en fonction du pH du milieu et du pKa du méd. Acide pH = pKa + log Ci/Cni Base pH = pKa + log Cni/Ci A un pKa bas correspond soit un acide fort soit une base faible Quand 2 formes en équilibre => pH=pKa => 50% fi (log1 = 0) A pH +1 = pKa => Ci /Cni = 10 => 91% fi (log10 = 1) 12 G. Ubeaud-Séquier Acide faible, pKa = 3 Compartiment 1 Barrière GI Compartiment 2 pH1 pH7 Forme non ionisée (1) forme non ionisée (1) Forme ionisée (0.01) Forme ionisée (10000) concentration totale (1.01) Concentration totale (10001) C1/C2 = (1+10 (pH1-pKa) ) / (1 + 10 (pH2-pKa) ) Acide faible C1/C2 = (1+10 (pka-pH1) ) / (1 + 10 (pka-pH2) ) Base faible C1/C2 =1,01/10001 Î Cni à pH1 est 100 fois plus grande 13 G. Ubeaud-Séquier Influence du pH des milieux et du pKa de la molécule sur l’absorption intestinale 14 G. Ubeaud-Séquier c) LIPOSOLUBILITE - COEFFICIENT DE PARTAGE Kp (logP ou logD) Kp = Kp = Rapport des concentrations de la substance à l'équilibre dans 2 solvants non miscibles Conc dans le solvant 1 non polaire / Conc dans le solvant 2 aqueux => Kp est le reflet de la liposolubilité de la forme non ionisée du médicament Î logP (pH neutre) ou log D (fonction des pH) 0 < logP < 4 : meilleure absorption (+ logP↑ , + hydrophilie ↓) Î Seule la forme liposoluble peut être absorbée par simple diffusion Vitesse de transfert sera fonction - Kp entre couche lipidique de la membrane et le milieu - gradient de concentration de la forme liposoluble 15 G. Ubeaud-Séquier d) MASSE MOLECULAIRE et encombrement moléculaire Diffusion des molécules par diffusion passive est liée à l’agitation moléculaire. Î Diffusion des molécules plus importante que la masse moléculaire est faible 16 G. Ubeaud-Séquier 2) Caractéristiques liées au sujet = caractéristiques du milieu Résorption influencée - par niveau de vascularisation - par pH des divers organes constituant le tractus digestif - par sécrétions digestives (Bile alcalinise le milieu et formation de complexe) - par transporteurs d’efflux et d’influx : affinité de la molécule pour ces transporteurs (mécanisme de diffusion facilitée et transport actif d’ions) 17 G. Ubeaud-Séquier RESORPTION GASTRO-INTESTINALE Possible par diffusion passive SI DISSOLUTION PA (HYDROSOLUBILITE) POUR SUBSTANCE LIPOSOLUBLE ET NON IONISEE Possible par l’intermédiaire de transporteurs si dissolution PA pour des substances substrats de transporteurs et sous forme ionisée Limitée pour des PA substrats de transporteurs d’efflux type ABC Î Combinaison 18 G. Ubeaud-Séquier 1-1-4- Facteurs limitant essentiels de la résorption pH et état d’ionisation Dissolution (étapes de libération) Courbes 19 G. Ubeaud-Séquier Dissolution limitant la résorption Dissolution plus rapide que vitesse d’entrée 3 règles: 1- Résorption en solution est facilitée par rapport à une forme solide 2- Résorption sous forme de sel (sel de Na ou K) > acide libre Dissolution intervient lentement Quantité dissoute immédiatement résorbée 3- Résorption améliorée par réduction de taille des particules solides. 20 G. Ubeaud-Séquier 1-1-4- Facteurs limitant essentiels de la résorption Vidange gastrique Passage des substances de l’estomac vers le duodénum Contrôle de la vitesse d'arrivée du médicament au duodénum ⇒ Modification de vitesse de résorption et du temps de latence ↑ Vidange gastrique => ↑ absorption (estomac atteint +vite) et ↓ temps de séjour dans l’estomac (destruction par acidité) Débit sanguin intestinal Pour substances très liposolubles => Pénétration est si rapide que l’équilibre entre site d'absorption et sang est rapidement atteint Pour substances peu perméables => La vitesse de résorption peut être indépendante du débit sanguin Temps de transit intestinal ↑/ ↓ motilité intestinale => ↓ / ↑ temps de transit I => ↓ / ↑ Absorption Transporteurs (transporteurs d’efflux : MDR (P-gp) ou MRP) Aliments (↓ absorption car ↓ contacts avec membranes et /ou interactions chimiques par adsorption [tétracyclines et produits laitiers ↓50%) Formulations pharmaceutiques 21 G. Ubeaud-Séquier 1-1-5- Paramètres Pharmacocinétiques de la résorption Coefficient de résorption = f C'est la fraction ou le pourcentage de dose administrée qui se trouve résorbée au niveau de la muqueuse GI sans distinction entre la forme initiale et ses métabolites. Valeurs de f entre 0 et 1 Quantité de composé résorbée Vitesse à laquelle a lieu cette résorption Cette vitesse conditionne le moment d'obtention du pic de concentration maximale : Cmax et Tmax 22 G. Ubeaud-Séquier Courbe cinétique plasmatique par voie orale Cmax Tmax 23 G. Ubeaud-Séquier I-2- Effets de premier passage I-2-1- Définitions Perte de médicaments par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, dès son premier contact avec l’organe responsable de sa biotransformation. Effets de premier passage et voies d’administration 1) Voie Intra-artérielle = voie de référence 2) Voie Intraveineuse => 1er passage pulmonaire En théorie => voie de référence 3) Voie Orale => 1er passage intestinal, hépatique, pulmonaire 4) Voie rectale => si résorption niveau inférieur Î pas de 1er passage hépatique => si résorption niveau supérieur Î 1er passage hépatique 5) Voies IM, SC => comparables à la voie IV 6) Voie locale => pas de 1er passage 24 G. Ubeaud-Séquier I-2-2- Considérations générales 1) Effet toujours défavorable ? Non - perte médicaments => ↓ effet thérapeutique - mais apparition de métabolites actifs => ↑ effet thérapeutique 2) Effet prévisible ? Non 3) Phénomène atténué ? => Phénomène saturable et atténuation est alors le fait d’une élévation de dose administrée pour saturer réactions enzymatiques impliquées. 25 G. Ubeaud-Séquier I-2-3- Paramètres pharmacocinétiques 1) Coefficient d’extraction de l’organe = E - C’est la fraction du médicament résorbé, extraite lors du 1er passage au niveau de l’organe atteint et soustraite à la circulation générale - Valeur entre 0 et 1 2) Fraction de médicament qui a échappé aux effets de 1er passage = F’ F’ = 1 – E Voie orale Intestin Ei F’i Foie EH F’h Poumon F’p Sang Distribution Ep Soit f = le coefficient de résorption => f x F’i x F’h x F’p = fraction de dose arrivant dans la circulation générale 26 G. Ubeaud-Séquier I-3- Biodisponibilité I-3-1- BIODISPONIBILITE ABSOLUE 1) Définition Se définit comme le pourcentage ou la fraction de substance en solution qui, après administration, atteint la circulation générale Se définit par site d’action 1) la quantité de PA disponible au 2) la vitesse avec laquelle la quantité est disponible à ce site 27 G. Ubeaud-Séquier Le 1er paramètre reflète l’INTENSITE DE L’ABSORPTION conditionné par 2 facteurs : - la quantité résorbée - la quantité éliminée par les différents effets de 1er passage => F = f x F’ avec f = coefficient de résorption F’ = fraction de méd. qui a échappé aux effets de 1er passage = 1-E Le 2nd paramètre reflète l’ASPECT CINETIQUE donc LA VITESSE DE RESORPTION ⇒ Détermination de Tmax et Cmax ⇒ Durée de résorption = TA = Tmax – temps de latence (Lag T) 28 G. Ubeaud-Séquier 2) Mode de détermination de F En théorie, par voie IV, absorption totale et immédiate => F=1 La biodisponibilité absolue F est évaluée par comparaison des SSC0-∞ des concentrations plasmatiques ou par comparaison des quantités éliminées dans les urines sous forme inchangée Qe∞ après administration per os et après administration dans le flux sanguin (voie iv) du p.a., chez un même individu et en général à une même dose. 29 G. Ubeaud-Séquier Cinétique plasmatique – D iv SSC = AUC = aire sous la courbe des Cp en fonction du temps C (mg/L) Temps (h) AUC = Aire délimitée par l’axe des abscisses (concentrations) et l’axe des Ordonnées (temps) 30 Cmax SSC iv F = (SSCpo/SSCiv ) x Dose iv/Dosepo SSC po Tmax SSC0-∞ = SSC0-t + SSCt- = SSC0-t + Ct/ke = C0/ke SSC0-t = [(C1+ C2)/2] x (t2-t1)+…+[ (Ct-1+Ct) /2 ]x [(t-1) – t)] 31 G. Ubeaud-Séquier DETERMINATION de F Taux sanguins : F = SSC po/SSC IV pour une même dose administrée Si identité des doses par les 2 voies est impossible F= SSC po / SSC iv x Dose iv / Dose po Résultats urinaires : F= Qe∞ po/Qe∞ iv x Dose iv / Dose po Si on utilise la quantité de pa excrétés dans les urines sous forme de pourcentage de dose administrée F = Qe∞ % orale / Qe∞ % iv quelle que soit la dose 32 G. Ubeaud-Séquier Voie Orale – Dose unique La cp augmente, atteint un maximum puis décroit rapidement puis lentement C Cmax Qtté pa sort de circulation sang > qtté qui rentre Diminution de Cp ici en 2 temps : rapide (D+M) et lente (E) t La quantité p.a entrant dans circulation sang > quantité qui sort 33 Autres estimations de F * A partir du coefficient d’extraction de l’organe E impliqué dans l’effet de 1er passage F = 1- E Si résorption totale cad f =1 Î F = F’ * A partir de la fraction de dose éliminée par voie rénale = fe Après administration iv : fe = Qe∞ iv / Dose iv Après administration po F = Qe∞ po / Qe ∞ iv x Dose iv / Dose po Î F = Qe∞ po / fe x Dose po 34 G. Ubeaud-Séquier 3) Intérêt de F • F détermine directement C, Cmax et Tmax • Corrélation entre activité pharmacologique et Cplasm . C. plasm Zone toxique C max Zone thérapeutique ’ Durée de l’effet Intensité de l’effet C min Temps de latence Zone d’inefficacité Temps intérêt d’une voie d’administration par rapport à la voie iv ⇒ rendement absolu d’absorption ⇒ 35 G. Ubeaud-Séquier 4) Limites d’utilisation de F * Notion de voie de référence * Notion de perte par métabolisme Effet de 1er passage contribue à diminuer les quantités de substances atteignant la circulation => Seule la molécule initiale active Î Corrélation BD et activité thérapeutique => Molécule initiale + métabolites actifs Î BD a une valeur limitée ex: Propranolol => Prodrogue Î aucun intérêt de la BD * Notion de linéarité Si Pharmacocinétique linéaire en iv ou po, les concentrations et les SSC sont proportionnelles avec les doses * Notion de cycle entéro-hépatique Molécule => dérivés conjugués (foie) et élimination biliaire au niveau du duodénum => hydrolyse => molécule initiale à nouveau réabsorbée => circulation générale ⇒ Modification des concentrations plasmatiques et des SSC et F peut être >1 * Notion de médicament en solution * Notion de volontaire sain * Alimentation 36 G. Ubeaud-Séquier I-3-2- BIODISPONIBILITE RELATIVE Définition La quantité de médicament qui, après administration, atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle se réalise le processus lorsque le MÊME MEDICAMENT EST ADMINISTRE AU MÊME SUJET SOUS 2 OU PLUSIEURS FORMES PHARMACEUTIQUES DIFFERENTES DANS UN ESSAI COMPARATIF Î Caractéristique de la qualité d’un médicament 37 G. Ubeaud-Séquier Mode de détermination de Fr Comparaison des taux sanguins et/ou urinaires après administration de la forme pharmaceutique testée et d’une forme de référence en utilisant la même voie (le plus souvent voie orale). Fr= SSC po (A)/ SSC (B) x Dose po (B) /Dose po (A) B= forme de référence Fr = Qe∞po (A) / Qe∞po (B) x Dose po (B) / Dose po (A) Toute modification de la nature des excipients, du contenant galénique, du mode de fabrication, du mode de conservation doivent conduire à une étude de BD relative afin de vérifier le phénomène de Bioéquivalence 38 G. Ubeaud-Séquier BIOEQUIVALENCE 2 médicaments contenant une même dose d’un même PA sont équivalents si critères de BD sont égaux lorsqu’ils sont administrés à posologie égale chez un même individu. Une nouvelle forme galénique d’un médicament doit montrer une BD relative équivalente mais aussi des Cmax et Tmax équivalents après comparaison à une forme ayant prouvé son efficacité clinique. 39 G. Ubeaud-Séquier C plasm Biodisponibilité et bioéquivalence Cmax A Toxicité Cmax F = (AUC0-∞ B/AUC0-∞ A) x (Dpo A/Dpo B) Tmax, Cmax B Efficacité C Tmax Tmax Inefficacit é Temps Bioéquivalence : Equivalence dans les critères de biodisponibilité AUC et Tmax et Cmax Même individu, dose unique et doses répétées 40 G. Ubeaud-Séquier FACTEURS DE VARIATION DE LA BIODISPONIBILITE Biodisponibilité absolue Interactions exogènes Interactions médicamenteuses Alimentation Substances endogènes Etats physiologiques et pathologiques Age Exercice physique, émotion, douleur Etats pathologiques : maladies intestinales, hépatiques, hémodynamiques, pulmonaires, IR, migraine 41 G. Ubeaud-Séquier FACTEURS DE VARIATION DE LA BIODISPONIBILITE Biodisponibilité relative Facteurs relatifs au principe actif Polymorphisme Surface de contact Solubilité Facteurs relatifs à la forme galénique Excipients Forme pharmaceutique Conditions de fabrication Conditions de conservation 42 G. Ubeaud-Séquier II- DISTRIBUTION ADME Mme Ubeaud-Séquier Geneviève Professeur de Pharmacocinétique 2007 II- Distribution dans le sang (ADME) SANG = ROLE DE VEHICULE Grâce aux GR et aux Protéines circulantes (fixation protéique). En amenant les médicaments dans tous les organes = Répartition tissulaire LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES Inactivation temporaire du médicament Seule fraction libre pharmacologiquement active Seule fraction libre peut être distribuée au niveau tissulaire Seule fraction libre est éliminée par rein et foie 44 G. Ubeaud-Séquier FIXATION AU NIVEAU ELEMENTS FIGURES DU SANG = CAPTATION ERYTHROCYTAIRE = FIXATION GR Interaction entre GR et médicament au niveau de la membrane cellulaire et au niveau des constituants intracellulaires (hémoglobine) Î Rapport érythroplasmatique = D D = Quantité méd dans GR/ Quantité méd dans plasma pour 1 ml de sang D = CGR/ Cpl Si D = O => Pas de diffusion dans GR Si D = 1 => Répartition homogène GR et plasma ex. Sulfamides Si D > 1 => Accumulation dans GR ex. Phenobarbital Phenytoine (sur hémoglobine) 45 G. Ubeaud-Séquier FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES ¾ Caractéristiques de cette liaison protéine - médicament Fraction ou Pourcentage de fixation du médicament f f = [méd fixé] / [méd total] Cette fixation dépend de 3 facteurs : n = Nombre de sites de liaison Ka = Constante d’affinité [P] = Concentration molaire de ces protéines ¾ Nature de protéine vectrice Albumine; α1GPacide; Globulines α, β, γ ; Lipoprotéines Acides faibles (albumine, n faible, ka grand) Bases faibles (α1 GP acide.., n grand, ka faible) 46 G. Ubeaud-Séquier ¾ Fractions liées aux protéines plasmatiques et fraction libre f = 1 - fu avec f = fraction liée= fb et fu = fraction libre => fu = 1/ 1+Ka[P] Classification des médicaments selon leur liaison protéique ¾ Interactions médicamenteuses par déplacement Seuls les acides faibles liés sur un nombre restreint de sites sont susceptibles d’être défixés. Méd + substance déplaçante => ⇑ fraction libre du médicament => ⇑ l’activité ou la toxicité Î Adaptation de posologie 47 G. Ubeaud-Séquier Classification des médicaments selon leur liaison protéique f f Liaison protéique Médicaments f> 0,75 Forte Warfarine Dicoumarol Imipramine Phénytoine Digitoxine Phénylbutazone 0,45 < f < 0,75 Moyenne Phénobarbital Aspirine Théophylline f < 0,4 Faible Tétracyclines f < 0,2 Négligeable Gentamicine Paracétamol Ampicilline f=O Nulle Isoniazide Allopurinol 48 G. Ubeaud-Séquier DISTRIBUTION TISSULAIRE ¾ Définition Processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et des organes Affinité relative entre protéines plasmatiques et tissulaires M-E M-P m ÎElimination M M-T Plasma Tissu 49 G. Ubeaud-Séquier ¾ Coefficient de distribution = CT /CP Compétition pour fixation du médicament entre protéines plasmatiques et tissulaires Ce coefficient dépend de différents facteurs: 1 - Liaison aux protéines plasmatiques 2 - Liaison aux protéines tissulaires Affinité fu / fut => distribution préférentielle dans l’1 ou l’autre des secteurs Î Le fait qu’un médicament soit fortement lié aux protéines plasmatiques ne préjuge en rien de sa liaison aux protéines tissulaires 3 - Propriétés physicochimiques du p.a. - pKa - Hydrosolubilité - Liposolubilité - Etat d’ionisation (fni) 50 G. Ubeaud-Séquier 4 - Irrigation des tissus et des organes = Aspect cinétique de la distribution Organes bien perfusés captent substances plus facilement que ceux faiblement perfusés 5 - Affinité particulière des organes - Tropisme vers le site d’action - Activité métabolique et excrétrice - Réactions chimiques entre médicaments et constituants de l’organisme 51 G. Ubeaud-Séquier VOLUME DE DISTRIBUTION ¾ Définition Volume théorique dans lequel le médicament devrait se répartir pour être à la même concentration que celle du plasma Vd = Qtté / Conc S’exprime en litres ou L / Kg Poids corporel Ce volume de distribution est donc sans rapport avec le volume physiologique puisque sa détermination dépend de la concentration du milieu auquel on se réfère Facteur de proportionnalité 52 G. Ubeaud-Séquier * Volume apparent de distribution = Vd quantité de méd dans l’organisme Vd = ---------------------------------------------- une fois l’équilibre atteint concentration du méd (milieu réf) * Volume initial = Vi Vi = Dose adm / C0 après injection iv + Vd est important + Distribution est intense Vd est + élevé si affinité tissulaire Forte si concentration lipophile marquée 53 G. Ubeaud-Séquier La connaissance du Vd Indication de la répartition + Vd grand => + Distribution du médicament dans l’organisme est élevée sans préjuger de sa répartition dans les différents organes. 54 G. Ubeaud-Séquier Distribution limitée au niveau circulant Polaire Volumes compatibles aux compartiments physiologiques V > V eau totale de l’organisme lipophile lipophile 55 III- METABOLISME ADME Mme Ubeaud-Séquier Geneviève Professeur de Pharmacocinétique 2007 III - METABOLISME (ADME) Elimination du principe actif après biotransformation enzymatique correspondant à des transformations chimiques Foie : Organe privilégié de ce métabolisme car - Forte vascularisation - Richesse équipement enzymatique Foie transforme les molécules liposolubles en molécules plus polaires = Métabolites Médicament Î Métabolites inactifs, actifs, toxiques Autres organes : intestin, rein, peau, sang, placenta, cœur cerveau Médicament Réactions de fonctionnalisation Phase I Oxydation Réduction Hydrolyse Réactions de conjugaison X-OR X-OH Phase II Transférases Elimination Transporteurs Phase III 57 G. Ubeaud-Séquier Réactions d’oxydation Famille d’enzymes = Cytochrome P-450 (hémoprotéine) Nomenclature : CYP Famille : 1, 2 ou 3 Sous famille : A, B, C, D, E Gène : 1-5 Différentes isoformes : CYP 1A1, CYP1A2 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 CYP3A4, CYP3A5 Médicaments Substrats, inducteurs ou inhibiteurs Î Interactions médicamenteuses Différences selon l’organe : foie/ intestin/ poumon / peau… l’espèce : animaux / homme (AA) le type : polymorphisme génétique (CYP2D6 et CYP2C9 / CYP2C19) Î Métaboliseurs lents, rapides et ultrarapides 58 G. Ubeaud-Séquier IV- ELIMINATION ADME Mme Ubeaud-Séquier Geneviève Professeur de Pharmacocinétique 2007 IV - EXCRETION ET ELIMINATION (ADME) Clairance d’un organe = Cl org La clairance = paramètre reflétant la capacité d’un organe à épurer une substance après avoir atteint la circulation générale Clorg = Volume plasmatique, au niveau de l’organe, totalement débarrassé de la substance par unité de temps Clairance a les dimensions d’un débit Î exprimé en L/h ou en mL/min Clairance = facteur de proportionnalité entre la vitesse d’élimination d’une substance à un instant donné et sa concentration plasmatique au même temps Cl = vitesse d’élimination / concentration plasmatique 60 G. Ubeaud-Séquier ----------> Q Cv Q Ca -------> Vitesse d’épuration du composé = Q (Ca - Cv) Cl org = vitesse d’élimination / conc. Plasmatique Cl org = Q (Ca-Cv) / Ca Or Ca-Cv) / Ca = E Î Clorg = Q x E Cl = (dQ/dt) / C = -keQ / C = - ke x Vd x C / C = |ke x Vd| Î Cl = Ke x Vd 61 G. Ubeaud-Séquier Clairance totale ou corporelle ou systémique ou plasmatique = somme des clairances partielles Clt = ClR + ClER ClER = Cl H + Cl M (autres org) Cl H = Cl biliaire + Cl métabolique hépatique Facteurs limitant la clairance Cl = Q x E Î Débit sanguin Q et Coefficient d’extraction de l’organe E - Si substances fortement extraites E ≥ 0,7 => E→1 => Cl ≅ Q Î Cl de ces médicaments sensibles aux variations de Q Substances débit dépendant - Si substances faiblement extraites E ≤ 0,3 (Cv est proche de ca) E → 0 => Cl varie en fonction de la fu qui seule diffuse au niveau des cellules de l’organes Î Cl de ces médicaments n’est pas sensible au Q mais aux caractéristiques de E (fu et Clint) Substances à débit indépendant 62 G. Ubeaud-Séquier I-2 - EVALUATION DES CLAIRANCES A partir des courbes C = f(t) Voie iv Î Cl = Dose / SSC0-∝ Voie po Î Cl = F x Dose / SSC0-∝ 63 G. Ubeaud-Séquier CLAIRANCE RENALE Volume de plasma épuré par le rein par unité de temps (mL/min ou L/h ou mL/min / kg poids corporel) ClR = vitesse d’élimination urinaire / conc dans le plasma = (dQ/dt) / C Avec Q = quantité éliminée dans les urines C = conc méd dans le plasma ClR = fe x Clt Avec fe = fraction du méd éliminée cumulée inchangée dans les urines Î Si fe =1 => ClR = Clt 64 G. Ubeaud-Séquier Interprétation = mécanisme d’élimination rénale a) Filtration glomérulaire Diffusion passive ClFG = vitesse FG / C = DFG x Cur / C DFG = Débit de filtration glomérulaire Cur = conc méd dans les urines C = conc méd dans le plasma Or seule la fraction libre est filtrée => Cur = fu C Î ClFG = fu DFG b) Sécrétion tubulaire Transport actif; niveau tube contourné proximal Fractions ionisées hydrosolubles du méd => sécrétions acides faibles et transport des bases faibles Facilite élimination fraction liée Mécanismes enzymatiques saturables c) Réabsorption tubulaire Fractions non ionisées et liposolubles de méd Diffusion passive au niveau des tubules distal et proximal RT influencée par pH urine (RT⇑ quand pH⇓ ) et débit urinaire. 65 G. Ubeaud-Séquier CLAIRANCE HEPATIQUE DEFINITION Volume de sang hépatique totalement débarrassé d’un médicament par unité de temps (mL / min ou L/h ou mL / min / kg Poids corporel) - activité métabolique - sécrétion biliaire Î ClH = ClM + Cl Bi Clairance hépatique par biotransformation dépend de plusieurs facteurs - Débit sanguin hépatique QH cad quantité de méd qui arrive au foie - La fixation aux protéines plasmatiques: seule fu est captée par l’hépatocyte - activité enzymatique mesurée par la Clint Î ClH = (QH x fu x Clint) / (QH + fu x Clint) = Q x EH Avec EH = [(fu x Clint) / (QH + fu x Clint)] Si EH > 0,7 Î Clint >>>QH et ClH≈ QH et po F (=1- EH) sera faible Si EH < 0,3 Î Clint <<<QH et fu x Clint négligeable devant QH et ClH = fu x Clint La Cl varie en fonction de fu et Clint et la F sera plus élevée 66 G. Ubeaud-Séquier MECANISMES Activité métabolique Sécrétion biliaire - Caractéristiques du composé - Mécanismes de sécrétion Recyclage entéro-hépatique FACTEURS INFLUENCANT ClH Fixation protéique plasmatique seule fu atteint l’hépatocyte Débit sanguin hépatique QH Activité enzymatique des hépatocytes Clint Caractéristiques physicochimiques du composé (dét probabilité d’excrétion biliaire) 67 G. Ubeaud-Séquier DEMI-VIE D’ELIMINATION D’UN MEDICAMENT t1/2 C’est le temps au bout duquel la moitié de la dose a été éliminée (en heures) Ce paramètre PK dépend à la fois de ces caractéristiques de distribution (Vd) et d’élimination (Ke et Clt) Î définit le profil PK d’un médicament. t1/2 = ln2 / Ke avec Ke = constante de vitesse d’élimination Or Cl = ke x Vd Cl = ln2 / t1/2 x Vd t1/2 = (ln2 x Vd )/ Clt 68 G. Ubeaud-Séquier Conclusion ⇒Critères de biodisponibilité: F, AUC, Cmax et Tmax (vitesse de libération, vitesse de dissolution) ⇒Critères d’élimination : t1/2, Cl et Vd - améliore durée d’action pour produits à t1/2 bref (oligopeptides et protéines) - formes à libération prolongée,contrôlée ou continue (implants, liposomes, nanoparticules et microparticules) 69
