Resorption - Absorption - Effets de 1er passage
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Résorption / Absorption – Efféts dé prémiér passagé – Biodisponibilité I. Résorption / Absorption Site d’application → circulation générale (par un temps de latence) 1) Passage des membranes 1) Caractéristiques Définitions - Processus par lequel le principe actif ou une prodrogue passe de son site d’application dans le flux sanguin - Processus complexe : o Pénétration dans les structures membranaires o Pénétration au travers de structures dans le milieu externe et les tissus interstitiels o Résorption dans le milieu sanguin Absorption = phase de résorption + effets de 1er passage Résorption différente selon la voie d’administration - Tractus Gastro-Intestinale → administration orale - Tissus sous-cutané → administration sous-cutanée (résorption variable selon dilatation des vaisseaux sanguins) - Muscle → administration Intra-Musculaire (résorption rapide car richesse des vaisseaux sanguins) - Muqueuses : o Rectale o Pulmonaire (muqueuse alvéolaire) o Nasale o Bucco-linguale La diffusion dépendra de la vascularisation, de la structure des membranes - Rappel physiologique du tube digestif : o pH de l’estomac = 2 o pH de l’intestin grêle = 6 – 7 o pH du gros intestin = 8 o pH du sang se situe entre 7.32 et 7.42 Caractéristiques de la membrane Gastro-Intestinale - Double-couche lipidique recouverte d’une monocouche de protéines - Protéines extrinsèques en surface - Protéines intrinsèques = rôle dans les échanges de substances hydrosolubles - 2) Mécanismes d’absorption Diffusion passive : transport paracellulaire, transporteur cellulaire - Diffusion facilité : passage des molécules dans le sens d’un gradient de concentration, avec une vitesse supérieure à celle d’un phénomène de diffusion passive. Transport actif : ATP dépendant Transport actif et diffusion facilitée - Transporteur d’influx : solute carriers SLC o OATP (organic anion transporter peptides) pH dépendant o OCT : organic cation transporter o OAT : organic anion transporter o PepT1 : co-transport H+ Transporteurs ABC (ATP Binding Cassette) : MRP 1, MRP3, MRP5 - Transporteur d’efflux ATP dépendants o Transporteurs ABC : MDR (multi-drug resistanceà ou Pgp (P-glycoprotéine) MRP (multi-resistance protein) : MRP2, MRP4, MRP6 BCRP (Breast Cancer resistance protein) ou MXR 3) Conditions de franchissement 1) Caractéristiques liées au médicament = propriétés physico-chimiques a) Hydrosolubilité Médicament est absorbé seulement sous forme dissoute dans le tube digestif b) Nature chimique, pKa et état d’ionisation Dans le tractus GI, le médicament existe sous forme ionisée et non ionisée Etat d’ionisation est un facteur déterminant de l’absorption car seule la forme non ionisée du médicament est absorbée La répartition des formes non ionisées et ionisées dépend du pH du milieu et du pKa du composé Permet de connaître le niveau d’absorption d’un médicament au niveau stomacal ou duodénal Médicaments = acides ou bases faibles qui se dissocient Le pKa (50% de dissociation) caractérise chaque substance L’équation de Henderson-Hasselbach permet de déterminer la fraction non ionisée du composé en fonction du pH du milieu et du pKa du médicament. - - Acide : pH = pKa + Log ( Ci / Cni ) Base : pH = pKa + Log ( Cni / Ci ) A un pKa bas correspond un acide fort ou une base faible Quand 2 formes sont en équilibre : pH = pKa → 50% forme ionisée (Log 1 = 0) A pH + 1 = pKa → Ci / Cni = 10 → 91% forme ionisée (Log 10 = 1) A pH intestinal (5 < pH <7) : partie moyenne de l’intestin (surface de contact importante et forte vascularisation) o Les acides (pKa > 7,5) et bases faibles (pKa < 5) : absorption indépendante du pH o Les acides (3 < pKa < 7,5) et bases (5 < pKa < 11) : absorption dépendante du pH - - - Acides et bases fortes fortement dissociés, peu absorbables Au niveau de l’estomac et début intestin ( 1-2 < pH < 5) : acides absorbables car peu dissociés (ionisation faible) Au niveau de l’extrémité de l’intestin grêle et du côlon (pH = 8) : bases fortes absorbables c) Liposolubilité – coefficient de partage Kp (Log P ou Log D) Kp = Rapport des concentrations de la substance à l’équilibre dans 2 solvants non mmmiiiscibles Kp = Concentration dans le solvant 1 non polaire / concentration dans le solvant 2 aqueux (octanol / eau) Kp est le reflet de la liposolubilité de la forme non ionisée du médicament → log P (pH neutre) ou Log D (fonction des pH) 0 < Log P < 4 : meilleure absorption (+ Log P augmente, + l’hydrophilie diminue) Seule la forme liposoluble peut être absorbée par simple diffusion Vitesse de transfert sera fonction : o Du Kp entre couche lipidique de la membrane et le milieu o Du gradient de concentration de la forme liposoluble Le caractère lipidique de la membrane facilite le passage des substances liposolubles, dont le coefficient de partage est élevé Log P ou Log D Plus Cp est grand, plus l’affinité pour les lipides est grande et plus l’affinité pour les membranes et tissus à dominance lipidique (graisse ou cerveau) est grande → effet de stockage Ex : Thiopental et phénobarbital Caractéristiques structurelles et physico-chimiques semblables mais Cp du Thiopental est 70 fois plus élevé que le phénobarbital → action rapide du Thiopental mais action plus brève → inducteur d’anesthésie d) Masse moléculaire et encombrement moléculaire Diffusion des molécules par diffusion passive est liée à l’agitation moléculaire Diffusion des molécules plus importante que la masse moléculaire est faible 2) Caractéristiques liées au sujet = caractéristiques du milieu Résorption influencée : - Par niveau de vascularisation Par pH des divers organes constituant le tractus digestif Par sécrétion digestives (Bile alcalinise le milieu et formation de complexes) Par transporteurs d’efflux et d’influx : affinité de la molécule pour ces transporteurs - Résorption gastro-intestinale : o Possible par diffusion passive Si dissolution principe actif (hydrosolubilité) pour substance liposoluble et non ionisée o Possible par l’intermédiaire de transporteurs - 4) Facteurs limitants essentiels de la résorption pH et état d’ionisation Dissolution (étape de libération) - - - - 3 règles : o Résorption en solution est facilitée par rapport à une forme solide o Résorption sous forme de sel (sel de Na ou K) > acide libre o Résorption améliorée par réduction de la taille des particules solides Vidange gastrique : modification de la vitesse de résorption et du temps de latence Augmentation de la vidange gastrique → augmentation de l’absorption (estomac atteint plus vite) et diminution du temps de séjour dans l’estomac (destruction par acidité) Débit sanguin intestinal : pour substances très liposolubles Temps de transit intestinal : Augmentation ou diminution de la motilité intestinale → augmentation ou diminution du temps de transit → absorption Transporteurs (transporteurs d’efflux : MDR our MRP) Aliments : diminution de l’absorption car diminue les contacts avec les membranes et / ou interactions chimiques par adsorption (tétracyclines et produits laitiers ↘50%) ou composants Médicaments Formulations pharmaceutiques 5) Paramètres pharmacocinétiques de la résorption Coefficient de résorption = f C’est la fraction ou le pourcentage de dose administrée qui se trouve résorbée au niveau de la muqueuse GI sans distinction entre la forme initiale et ses métabolites. Valeurs de f entre 0 et 1. Vitesse à laquelle a lieu cette résorption Cette vitesse conditionne le moment d’obtention du pic de concentration maximale : Cmax et Tmax 2) Effets de premier passage 1) Définitions Perte de médicaments par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, dès son premier contact avec l’organe responsable de sa biotransformation - - - Effets de premier passage et voies d’administration : o Voie intra-artérielle : voie de référence o Voie intraveineuse : 1er passage pulmonaire ; en théorie, voie de référence o Voie orale : 1er passage intestinal, hépatique, pulmonaire o Voie rectale : Si résorption au niveau inférieur : pas de 1er passage hépatique Si résorption au niveau supérieur : 1er passage hépatique o Voies IM, SC : comparables à la voie IV (intraveineuse) 2) Considérations générales Effet pas toujours défavorable : o Perte de médicaments : diminution de l’effet thérapeutique o Mais apparition de métabolites actifs : augmentation de l’effet thérapeutique Effet pas toujours prévisible Phénomène saturable et atténuation dû au fait d’une élévation de dose administrée pour saturer les réactions enzymatiques impliquées 3) Paramètres pharmacocinétiques Coefficient d’extraction de l’organe = E - C’est la fraction du médicament résorbé, extrait lors du 1er passage au niveau de l’organe atteint et soustraite à la circulation générale - Valeur entre 0 et 1 Fraction de médicament qui a échappé aux effets de 1er passage = F’ - F’ = 1 – E - Soit f = le coefficient de résorption F x F’i x F’h x F’p = fraction de dose arrivant dans la circulation générale (i : intestin h : foie p : poumon) 3) Biodisponibilité 1) Biodisponibilité absolue Définition - Se définit comme le pourcentage ou la fraction de substance en solution qui, après administration, atteint la circulation générale - Se définit par : o La quantité de principe actif disponible au site d’action o La vitesse avec laquelle la quantité est disponible à ce site Le premier paramètre reflète l’intensité de l’absorption, conditionnée par 2 facteurs - La quantité résorbée La quantité éliminée par les différents effets de 1er passage F = f x F’ avec f : coefficient de résorption échappé aux effets de 1er passage F’ : fraction de médicament qui a Le second paramètre reflète l’aspect cinétique donc la vitesse de résorption - Détermination de Tmax et Cmax Durée de résorption = TA = Tmax – temps de latence (Lag T) 2) Mode de détermination de F En théorie, par voie IV, l’absorption est totale et immédiate → F = 1 - La biodisponibilité absolue F est évaluée : o Par comparaison des SSC (surfaces sous la courbe) des concentrations plasmatiques o Par comparaison des quantités éliminées dans les urines sous forme inchangée Qe Après administration per os et après administration dans le flux sanguin (voie IV) du principe actif Chez un même individu et en général à une même dose Cinétique plasmatique – D IV SSC = AUC = aire sous la courbe Détermination de F - - Taux sanguins : o F = SSC po / SSC IV pour une même dose administrée o Si identité des doses par les 2 vois est impossible : F = (SSC po / SSC IV) x (Dose IV / Dose po) Résultats urinaires : o F = (Qe po / Qe IV) x (Dose IV / Dose po) Si on utilise la quantité de principe actif excrétée dans les urines sous forme de pourcentage de dose administrée F = (Qe % orale) / (Qe % IV) - - - - - Autres estimations de F : o A partir du coefficient d’extraction de l’organe E impliqué dans l’effet de 1er passage F = 1 – E Si résorption totale, càd f = 1 → F = F’ o A partir de la fraction de dose éliminée par voie rénale = fe Après administration IV : fe = Qe IV / Dose IV 3) Intérêt de F F détermine directement C, Cmax et Tmax Corrélation entre activité pharmacologique et Cplasm Intérêt d’une voie d’administration par rapport à la voie IV Rendement absolu d’absorption 4) Limites d’utilisation de F Notion de voie de référence Notion de perte par métabolisme : l’effet de 1er passage contribue à diminuer les quantités de substances atteignant la circulation o Seule la molécule initiale inactive → corrélation BD (biodisponibilité) et activité thérapeutique o Molécule initiale + métabolites actifs → BD a une valeur limitée ( ex : Propranolol) o Prodrug → aucun intérêt de la BD Notion de linéarité : si pharmacocinétique linéaire en IV ou po, les concentrations et les SSC sont proportionnelles avec les doses Notion de cycle entéro-hépatique : o Molécule → dérivés conjugués (foie) et élimination biliaire au niveau du duodénum → hydrolyse → molécule initiale à nouveau réabsorbée → circulation générale Modification des concentrations plasmatiques et des SSC et F peut être supérieur à 1 Notion de médicament en solution Notion de volontaire sain Alimentation 5) Biodisponibilité relative Définition La quantité de médicament qui, après administration, atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle se réalise le processus lorsque le même médicament est administré au même sujet sous 2 ou plusieurs formes pharmaceutiques différentes dans un essai comparatif. Caractéristique de la qualité d’un médicament Mode de détermination de Fr : - Comparaison des taux sanguins et / ou urinaires après administration de la forme pharmaceutique testée et d’une forme de référence en utilisant la même voie (le plus souvent voie orale) Fr = (SSC po (A) / SSC (B)) x (Dose po (B) / Dose po (A)) (B : forme de référence) Fr = (Qe po (A) / Qe po (B)) x (Dose po (B) / Dose po (A)) Toute modification de la nature des excipients, du contenant galénique, du mode de fabrication, du mode de conservation, doivent conduire à une étude de biodisponibilité relative afin de vérifier le phénomène de bioéquivalence. Bioéquivalence Deux médicaments contenant une même dose d’un même principe actif sont équivalents si tous les critères de biodisponibilité sont statistiquement équivalents lorsqu’ils sont administrée à posologie égale chez un même individu. Une nouvelle forme galénique d’un médicament doit montrer une biodisponibilité relative équivalente mais aussi Cmax et Tmax équivalents après comparaison à une forme ayant prouvé son efficacité clinique. Facteurs influençant la biodisponibilité absolue - Interactions exogènes : o Interactions médicamenteurses : modification du pH, modification vidange gastrique, complexation, adsorption, effet de 1er passage intestinal o Alimentation : augmentation du débit sanguin, diminution de la vidange gastrique, stimulation sécrétion biliaire, nature des composants o Substances endogènes : dégradation, transformation en métabolites, complexation - Etats physiologiques et pathologiques : o Age (diminution E et F augmente), grossesse, exercice physique, émotion, douleur (diminution vidange gastrique et résorption), états physiologiques (maladies intestinales, hépatiques, hémodynamiques, pulmonaires, IR, migraine) Facteurs influençant la biodisponibilité relative - Facteurs relatifs au principe actif : o Polymorphisme, taille des particules et morphologie des cristaux o Surface de contact o Solubilité et vitesse de dissolution à différents pH o Stabilité (forme gastro-résistante), modification structure comme penicilline) o Propriétés physicochimiques du principe actif (état d’ionisation, lipophilie…) - Facteurs relatifs à la forme galénique : o Excipients o Forme pharmaceutique o Conditions de fabrication o Conditions de conservation
